專利名稱：用于治療肌纖維痛的方法和含有沙利度胺的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療、預(yù)防、改善和/或控制肌纖維痛及相關(guān)綜合癥的方法，該方法包括單獨(dú)給予或與已知的治療聯(lián)合給予沙利度胺。本發(fā)明還涉及藥物組合物和劑量方案。具體地，本發(fā)明包括與物理療法或心理療法和/或其它肌纖維痛和相關(guān)綜合癥的標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合使用沙利度胺。
2、背景技術(shù)沙利度胺是以商標(biāo)名Thalomid銷售的外消旋化合物，其化學(xué)名為α-(N-苯二酰亞氨)戊二酰亞胺或2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。該化合物具有結(jié)構(gòu)I 沙利度胺最初在20世紀(jì)50年代開發(fā)用于治療孕吐，但由于其致畸作用而不再使用。在美國(guó)沙利度胺已被批準(zhǔn)用于麻風(fēng)病麻風(fēng)性結(jié)節(jié)性紅斑的皮膚癥狀的急性治療，Physicians’Desk Reference，1153-1157(第57版，2003)。由于將其給予懷孕婦女會(huì)導(dǎo)致出生缺陷，因此沙利度胺的銷售受到嚴(yán)格控制(出處同上)。已經(jīng)研究了沙利度胺在其它疾病的治療中的作用，例如慢性移植物抗宿主病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肉狀瘤病、一些皮膚炎癥疾病和腸炎疾病。一般地參見Koch，H.P.，Prog.Med.Chem.22165-242(1985)。還可參見Moller，D.R.等，J.Immunol.1595157-5161(1997)；Vasiliauskas，E.A.等，Gastroenterology 1171278-1287(1999)；Ehrenpreis，E.D.等，Gastroenterology 1171271-1277(1999)。進(jìn)一步地，認(rèn)為沙利度胺可以與其它藥物組合以治療與冠狀阻塞和腦阻塞有關(guān)的缺血/反射(repercussion)。參見美國(guó)專利號(hào)5,643,915，該專利在此引為參考。
最近，發(fā)現(xiàn)沙利度胺在多種疾病狀態(tài)、AIDS精神委頓和AIDS機(jī)會(huì)感染中具有免疫調(diào)節(jié)性和抗炎性作用。在鑒定沙利度胺的生理學(xué)靶點(diǎn)的研究中，發(fā)現(xiàn)該藥物除了鎮(zhèn)靜作用之外，還具有廣泛的生物學(xué)活性，包括神經(jīng)毒性、致畸性、抑制單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α并抑制伴隨的與高水平TNF-α有關(guān)的炎性毒性，以及抑制血管新生和新血管生成。
此外，在各種皮膚病、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏癥(Crohn’s disease)、Bechets’s綜合癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、口腔潰瘍、癌癥和狼瘡中發(fā)現(xiàn)有益作用。沙利度胺在體內(nèi)模型中的抗血管新生的性質(zhì)已有報(bào)道。D’Amato等，Thalidomide Is An Inhibitor Of Angiogenesis，1994，PNAS，USA 914082-4085。
然而，沙利度胺的活性范圍并沒有得到充分表征。體外研究和初步的臨床實(shí)驗(yàn)獲取的數(shù)據(jù)表明，該化合物的免疫作用在不同條件下具有顯著的不同。它們可能與腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的生成抑制和參與白細(xì)胞遷移的選定細(xì)胞表面粘附分子的下調(diào)有關(guān)。
2.1肌纖維痛的病理學(xué)肌纖維痛是廣泛疼痛、疲勞、睡眠差和肌肉骨骼系統(tǒng)中的多區(qū)域慢性疼痛的臨床綜合癥，其特征為在特定位點(diǎn)反復(fù)的、增加的壓痛。Bradley等，Rheum Dis Clin North Am 1999，25(1)56；和Pellegrino等，Arch Phys MedRehabil，1999，7061。肌纖維痛也稱作FM、肌纖維痛綜合癥(FMS)、纖維組織炎、肌筋膜綜合癥和廣泛慢性疼痛綜合癥。Pellegrino等，Arch PhysMed Rehabil，1999，7061。肌纖維痛可以是繼發(fā)于創(chuàng)傷、風(fēng)濕性疾病例如風(fēng)溫性關(guān)節(jié)炎和骨性關(guān)節(jié)炎、結(jié)締組織疾病、甲狀腺功能低下、惡性疾病和其它疾病(出處同上)。當(dāng)與這些疾病中的任一種不相關(guān)時(shí)，該肌纖維痛則是原發(fā)性的(出處同上)。
在患有肌纖維痛的患者中，疼痛從中軸骨骼擴(kuò)散性地輻射而覆蓋大面積的機(jī)體，主要涉及肌肉，且描述為乏力、灼燒、痛苦或無法忍受。1990美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會(huì)(ACR)分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于肌纖維痛的診斷是廣泛疼痛的存在長(zhǎng)于3個(gè)月，以及疼痛，而非僅僅是壓痛，可以通過在11個(gè)或更多個(gè)限定壓痛點(diǎn)以大約4kg/cm2的人工壓力激發(fā)。Bradley等，Rheum Dis Clin NorthAm 1999，25(1)56。
患有肌纖維痛的患者的疼痛部分地是因?yàn)樘弁锤惺荛撝蛋l(fā)生降低，這反映為能夠區(qū)分傷害性感受與非傷害性感受(例如觸摸、溫暖、寒冷)；和疼痛耐受閾值發(fā)生降低，這反映為不愿接受較強(qiáng)的刺激。Bradley等，Rheum Dis Clin North Am 1999，25(1)59。
心理痛苦在肌纖維痛患者的疼痛體驗(yàn)和發(fā)病中占有重要地位。Bradley等，Rheum Dis Clin North Am 1999，25(1)59-60。心理痛苦增加是肌纖維痛的普遍特征。在肌纖維痛患者和一般人群中，心理痛苦與壓痛點(diǎn)的數(shù)目密切相關(guān)。高水平的焦慮和痛苦、疼痛解決的低確定性以及創(chuàng)傷史是患者是否會(huì)從急性疼痛發(fā)展成慢性疼痛的預(yù)測(cè)子(出處同上)。
盡管男性和女性都受到影響，但是上述綜合癥在女性中的發(fā)生率高于男性。Pellegrino等，Arch Phys Med Rehabil，1999，7062。該綜合癥可以發(fā)生于任何年齡組，包括兒童人群。Gedalia等，Clinical and ExperimentalRheumatology，2000，18415-419。肌纖維痛的原因似乎是多因素的。各種致病因包括但不限于生物學(xué)變量例如遺傳、異常睡眠、創(chuàng)傷、組織受傷、惡性病、壓抑、神經(jīng)內(nèi)分泌和自律失調(diào)、神經(jīng)遞質(zhì)異常、神經(jīng)元活化導(dǎo)致中樞敏感化、低鈣水平、低血清素水平、物質(zhì)P的水平升高、腦脊液(CSF)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的水平升高、CSF強(qiáng)啡肽A的水平升高、CSF降血鈣素基因相關(guān)肽和各種其它抗傷害感受分子的水平升高、功能性腦活動(dòng)異常(丘腦和尾核中的區(qū)域性血流減少)、神經(jīng)介導(dǎo)性低血壓，認(rèn)知行為性變量例如童年時(shí)的不良經(jīng)歷、孩童時(shí)與有功能障礙或慢性病的父母一起生活中的學(xué)習(xí)行為、目標(biāo)導(dǎo)向行為中的失敗導(dǎo)致更低的自我效能感、無力實(shí)現(xiàn)目標(biāo)、對(duì)失敗恐懼、壓抑、抑郁和焦慮，以及環(huán)境和社會(huì)文化變量包括幼年期間的心理社會(huì)經(jīng)驗(yàn)和缺乏配偶或家庭支持。Bradley等，Rheum Dis Clin NorthAm 1999，25(1)61-70和Pellegrino等，Arch Phys Med Rehabil 1999，7062。
2.2肌纖維痛的治療至今為止，幾乎不存在肌纖維痛和相關(guān)綜合癥的有效療法。在某些病例中，使用物理療法。對(duì)肌纖維痛的物理療法包括按摩和分級(jí)有氧練習(xí)，例如低強(qiáng)度有氧操、步行、水中有氧操、游泳和固定自行車。Gedalia等，Clinical and Experimental Rheumatology，2000，18418。但是，過度依賴他人給予物理治療和物理療法可能會(huì)使患者厭倦為達(dá)到控制疼痛的自我效能而做努力。
目前用于治療肌纖維痛的藥物包括抗焦慮藥、安眠藥、肌肉松弛劑、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥、抗抑郁藥、抗驚厥藥和抗高血壓藥。Gedalia等，Clinical and Experimental Rheumatology，2000，18418。但是，這些藥幾乎都不能完全地緩解疼痛。因此，仍然需要治療和控制肌纖維痛的安全而有效的方法。
3.發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明包括治療或預(yù)防肌纖維痛的方法，該方法包括給予有此需要的患者用治療或預(yù)防有效量的沙利度胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。本發(fā)明還包括改善或控制肌纖維痛的方法，該方法包括給予需要這種控制的患者治療或預(yù)防有效量的沙利度胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案包括將沙利度胺與目前用于治療或預(yù)防肌纖維痛的其它治療藥聯(lián)合使用，其它治療藥包括但不限于抗抑郁藥、抗高血壓藥、抗焦慮藥、安眠藥、抗驚厥藥、鈣通道阻斷劑、肌肉松弛劑、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥、α-腎上腺素受體激動(dòng)劑或拮抗劑、抗炎性試劑、cox-2抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、高壓氧、JNK抑制劑或皮質(zhì)類固醇。
本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案包括將沙利度胺與用于治療、預(yù)防、改善或控制肌纖維痛的常規(guī)療法聯(lián)合使用，該常規(guī)療法包括但不限于手術(shù)、介入性治療過程(例如神經(jīng)封閉)、物理療法和心理療法。
本發(fā)明進(jìn)一步包含適用于治療、預(yù)防、改善和控制肌纖維痛的藥物組合物、單一單位劑型和試劑盒，其包括沙利度胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
4、發(fā)明詳述本發(fā)明部分基于以下觀點(diǎn)本發(fā)明的化合物能夠單獨(dú)作用或與其它藥物聯(lián)合作用而有效地治療、預(yù)防、改善和/或控制不同類型和嚴(yán)重性的肌纖維痛。不受到理論的限制，本發(fā)明的化合物可作為鎮(zhèn)痛藥來發(fā)揮作用，但這不是必需的。尤其地，由于某些化合物可驚人地影響細(xì)胞因子(例如TNF-α)的產(chǎn)生，因此認(rèn)為它們可通過使服用它們的受損動(dòng)物或人的基線或正常疼痛域恢復(fù)而具有“抗痛覺過敏”和/或“神經(jīng)調(diào)質(zhì)”的功能。因此，本發(fā)明的化合物可發(fā)揮與鎮(zhèn)痛藥不同的作用，鎮(zhèn)痛藥通常只是減少刺激誘導(dǎo)的應(yīng)答，而本發(fā)明的化合物可通過抑制與疼痛有關(guān)的痛苦，或直接降低傷害性感受器的反應(yīng)性而改變患者忍受這種應(yīng)答的能力。此外，由于相信本發(fā)明的某些化合物以獨(dú)特的機(jī)理發(fā)揮作用，因此認(rèn)為它們可解除或減輕疼痛，而且即便全身使用也不會(huì)發(fā)生某些鎮(zhèn)痛藥(例如阿片樣物質(zhì))的典型不良影響(例如麻醉效應(yīng))。
本發(fā)明的第一個(gè)具體實(shí)施方案包括治療、預(yù)防、改善或控制肌纖維痛的方法，該方法包括給予有此需要的患者預(yù)防或治療有效量的沙利度胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
當(dāng)在此使用時(shí)，術(shù)語“肌纖維痛”、“肌纖維痛綜合癥”和“肌筋膜綜合癥”以及“肌纖維痛及相關(guān)綜合癥”是指具有以下的一個(gè)或多個(gè)特征的慢性疼痛疾病疼痛，包括異常性疼痛(對(duì)通常不痛的刺激產(chǎn)生疼痛應(yīng)答)和痛覺過敏(對(duì)通常僅造成輕微疼痛的刺激產(chǎn)生夸大的應(yīng)答)；一系列的區(qū)域性疼痛，例如非心性胸痛、消化不良、頭痛、腹痙攣(腸易激綜合癥)、顳下頜痛和慢性骨盆痛；僵直；肌肉骨骼系統(tǒng)中的多區(qū)域慢性疼痛；乏力；睡眠差；壓痛點(diǎn)；注意力和記憶力的認(rèn)知困難；體重波動(dòng)；過敏癥狀(例如鼻塞)；對(duì)環(huán)境刺激(例如氣味、亮光、大音量噪音)和藥物過度敏感；昏厥；呼吸短促；和尿頻及尿急。
本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案包括修飾或調(diào)節(jié)疼痛的閾值、發(fā)展和持續(xù)時(shí)間的方法，該方法包括給予需要這些修飾或調(diào)節(jié)的患者預(yù)防或治療有效量的沙利度胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案包括適用于治療、預(yù)防、改善或控制肌纖維痛的藥物組合物，該組合物包含沙利度胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，和任選的載體。
本發(fā)明還包括適用于治療、預(yù)防、改善或控制肌纖維痛的單一單位劑型，該劑型包含沙利度胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，和任選的載體。
本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案包括適用于治療、預(yù)防、改善或控制肌纖維痛的試劑盒，該試劑盒包含含有沙利度胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥的藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步包括包含單一單位劑型的試劑盒。
不受到理論的限制，人們相信用于治療肌纖維痛的癥狀的沙利度胺和其它藥物在肌纖維痛的治療、預(yù)防、改善或控制中可以以補(bǔ)充或協(xié)同的方式發(fā)揮作用。因此，本發(fā)明的一具體實(shí)施方案包括治療、預(yù)防、改善和/或控制肌纖維痛的方法，該方法包含給予有此需要的患者治療或預(yù)防有效量的沙利度胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥以及治療或預(yù)防有效量的第二活性試劑。
第二活性試劑的實(shí)例包括但不限于抗抑郁藥、抗高血壓藥、抗焦慮藥、安眠藥、抗驚厥藥、鈣通道阻斷劑、肌肉松弛劑、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥、α-腎上腺素受體激動(dòng)劑或拮抗劑、抗炎性試劑、cox-2抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、高壓氧、JNK抑制劑、皮質(zhì)類固醇和其它例如在Physician’s Desk Reference(2003)中發(fā)現(xiàn)的藥物。
本發(fā)明還包括藥物組合物、單一單位劑型和試劑盒，它們含有沙利度胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，以及第二活性試劑。例如，試劑盒可包含沙利度胺和抗抑郁藥、抗高血壓藥、抗焦慮藥、安眠藥、抗驚厥藥、鈣通道阻斷劑、肌肉松弛劑、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥、α-腎上腺素受體激動(dòng)劑或拮抗劑、抗炎性試劑、cox-2抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、高壓氧、JNK抑制劑、皮質(zhì)類固醇或其它能夠減輕或緩解肌纖維痛的癥狀的藥物。
進(jìn)一步地，人們相信沙利度胺能夠減少或消除與用于治療肌纖維痛的治療試劑有關(guān)的不良作用，因此可給予患者較大量的藥劑和/或提高患者的依從性。因此，本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案包括在患有肌纖維痛的患者中逆轉(zhuǎn)、減輕或避免與給予第二活性劑有關(guān)的不良作用的方法，該方法包括給予有此需要的患者預(yù)防或治療有效量的沙利度胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。這些不良作用的實(shí)例包括但不限于嘔吐、失眠和腹瀉。
如本說明書其它地方所述，肌纖維痛的癥狀可以用物理療法和心理療法治療。不受到理論的限制，人們相信這些常規(guī)療法和沙利度胺聯(lián)合使用可以提供肌纖維痛的獨(dú)特有效治療。因此，本發(fā)明包括治療、預(yù)防、改善和/或控制肌纖維痛的方法，該方法包含在物理療法、心理療法或其它非藥物常規(guī)肌纖維痛療法之前、之中或之后給予患者(例如人)沙利度胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
用于本發(fā)明的化合物包括外消旋沙利度胺、立體異構(gòu)富集的或立體異構(gòu)純的沙利度胺，以及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物或前藥。
除非另有說明，在本發(fā)明中所使用的術(shù)語“立體異構(gòu)純的”指含有化合物的一種立體異構(gòu)體并且基本上不含有該化合物的其它立體異構(gòu)體的組合物。典型的立體異構(gòu)體純的化合物包括大于約80％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約20％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體；更優(yōu)選包括大于約90％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約10％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體；更優(yōu)選包括大于約95％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約5％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體；最優(yōu)選包括大于約97％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約3％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體。
除非另有說明，在本發(fā)明中所使用的術(shù)語“立體異構(gòu)富集的”表示一種組合物含有大于約60重量％的化合物的一種立體異構(gòu)體，優(yōu)選大于約70重量％、更優(yōu)選大于約80重量％的化合物的一種立體異構(gòu)體。
除非另有說明，在本發(fā)明中所使用的術(shù)語“對(duì)映體純的”表示具有一個(gè)手性中心的化合物的立體化學(xué)純的組合物。類似地，術(shù)語″對(duì)映異構(gòu)體富含的″表示具有一個(gè)手性中心的化合物立體異構(gòu)體富集的組合物。
沙利度胺可以通過商業(yè)購(gòu)買獲得(來自Celgene公司，New Jersey)或根據(jù)已知方法制備。參見例如The Merck Index，9182頁(第11版；1989)和其中公開的參考文獻(xiàn)?？梢允褂靡阎牟鸱衷噭┗蚴中灾约捌渌鼧?biāo)準(zhǔn)的合成有機(jī)化學(xué)技術(shù)得到對(duì)映體純的沙利度胺。參見例如Blaschke，Arzneimittelforschung 291640-1642(1979)；Shealy等，Chem.Indus.1030(1965)；和Casini等，F(xiàn)aramco Ed.Sci.19563(1964)。
除非另外具體說明，在此使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括但不限于沙利度胺的酸性或堿性部分的鹽。堿性部分能夠與各種無機(jī)和有機(jī)酸形成各種鹽?？捎糜谥苽溥@些堿性化合物的藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸是形成無毒酸加成鹽的那些酸，即形成含有藥物學(xué)上可接受的陰離子的鹽的酸。合適的有機(jī)酸包含但不限于馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、乙酸、甲酸、草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、油酸、丹寧酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、甘醇酸、谷氨酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、糖質(zhì)酸、異煙酸、甲基磺酸、乙基磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸或雙羥萘酸(即1，1’-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸))。合適的無機(jī)酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸或硝酸。除了上述酸，包含氨基部分的化合物可以與各種氨基酸形成藥學(xué)上可接受的鹽。
天然呈酸性的化合物能夠和各種的藥物學(xué)上可接受的堿形成鹽?？捎糜谥苽渌幬飳W(xué)上可接受的這種酸性化合物的堿加成鹽的堿是形成無毒堿加成鹽的那些堿，也就是形成含有藥物學(xué)上可接受的陽離子的鹽的堿，這些鹽例如但不限于堿金屬或堿土金屬鹽，尤其是鈣、鎂、鈉、鉀鹽。適宜的有機(jī)堿包括但不限于N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、賴氨酸和普魯卡因。
除非另有說明，在本發(fā)明中所使用的術(shù)語“前藥”指的是化合物的衍生物，其可以在生物學(xué)條件(體外或體內(nèi))下水解、氧化或發(fā)生其它反應(yīng)而提供該化合物。前藥的實(shí)例包括但不限于含有可生物水解部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯類似物的沙利度胺衍生物。前藥的其它實(shí)例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的沙利度胺衍生物。前藥一般可以用公知的方法來進(jìn)行制備，例如在Burger’sMedicinal Chemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff編，第5版.1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaafd編，Elselvier，New York 1985)中描述的方法。
除非另有說明，本發(fā)明所使用的術(shù)語″可生物水解的酰胺″、″可生物水解的酯″、″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的酰脲″、″可生物水解的磷酸酯″分別表示具有以下性質(zhì)的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯1)不干擾該化合物的生物活性，但是在體內(nèi)可賦予該化合物有利屬性，例如吸收、作用持續(xù)時(shí)間或作用起始；或2)沒有生物活性，但是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成生物活性化合物?？缮锼獾孽サ膶?shí)例包括但不限于低級(jí)烷基酯、低級(jí)酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯)，內(nèi)酯基酯(例如酞基和硫代酞基酯)、低級(jí)烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基乙基和異丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、膽堿酯和?；被榛?例如乙酰氨基甲基酯)?？缮锼獾孽０返膶?shí)例包括但不限于低級(jí)烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基?；０泛屯榘被榛驶０贰？缮锼獾陌被姿狨サ膶?shí)例包括但不限于低級(jí)烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羥烷基胺、雜環(huán)和雜芳族胺以及聚醚胺。
4.1.第二活性試劑第二活性成分或試劑可與沙利度胺一起用于本發(fā)明的方法和組合物。在優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，所述第二活性劑能夠緩解疼痛、抑制炎性反應(yīng)、提供鎮(zhèn)靜作用或止神經(jīng)痛的作用或確保患者感覺舒適。
第二活性試劑的實(shí)例包括但不限于阿片類鎮(zhèn)痛藥、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、抗炎性試劑、cox-2抑制劑、α-腎上腺素受體激動(dòng)劑或拮抗劑、氯胺酮、麻醉劑、NMDA拮抗劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、抗抑郁藥、安眠藥、抗驚厥藥、抗高血壓藥、抗焦慮藥、鈣通道阻斷劑、肌肉松弛劑、皮質(zhì)類固醇、高壓氧、JNK抑制劑、已知可緩解疼痛的其它藥物，以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、前藥和藥理活性代謝物。
阿片樣物質(zhì)可用來治療嚴(yán)重疼痛。阿片樣鎮(zhèn)痛藥的例子包括但不限于羥考酮(OxyContin)、硫酸嗎啡(MS Continu、Duramorph、Astramorph)、哌替啶(Demerol)、芬太尼透皮貼(Duragesic)以及其它已知的常規(guī)藥物；參見，例如，Physicians’Desk Reference，2834，2851和2991(第57版，2003)。羥考酮(OxyContin)是阿片樣物質(zhì)的一種長(zhǎng)效形式，經(jīng)常用于肌纖維痛患者。硫酸嗎啡由于其作用可靠且可預(yù)測(cè)、安全以及易于用納洛酮取消其作用而被用于治療痛覺缺失參見，例如，Physicians’Desk Reference，2834(第57版，2003)。
在阿片類藥逐漸停藥期間，抗高血壓藥可用于控制停藥癥狀。氯壓定(Catapres)刺激腦干中的α-2腎上腺素受體，激活抑制性神經(jīng)元，該神經(jīng)元接著導(dǎo)致交感輸出降低。參見例如Physicians’Desk Reference，1033(第57編，2003)。
在懷孕和哺乳期間優(yōu)選用非麻醉性鎮(zhèn)痛藥和抗炎性試劑來治療疼痛?？寡仔栽噭┤绶晴摅w抗炎性試劑(NSAID)和cox-2抑制劑通過降低負(fù)責(zé)前列腺素合成的環(huán)加氧酶的活性通?？梢种蒲仔苑磻?yīng)和疼痛。NSAID可在疼痛癥狀早期緩解疼痛。這種抗炎性試劑的例子包括但不限于乙酰水楊酸(Aspirin)、對(duì)乙酰氨基酚(Tylenol、Feverall、Tempra、不含阿司匹林的Anacin)、布洛芬(Motrin、Advil)、酮洛酚(Oruvail)、羅非考昔(Vioxx)、萘普生鈉(Anaprox、Naprelan、Naprosyn)、酮咯酸(Acular)和其它已知的常規(guī)藥物。具體的cox-2抑制劑是塞來昔布(Celebrex)。參見例如Physicians’Desk Reference，1065、1903、1910和2891(第57版，2003)；Physicians’Desk Reference for Nonprescription Drugsand Dietary Supplements，511、667和773(第23版，2002)。
抗抑郁藥通過抑制突觸前神經(jīng)元膜對(duì)五羥色胺和/或去甲腎上腺素的攝入而提高它們?cè)贑NS中的突觸濃度?？挂钟羲幍膶?shí)施例包括但不限于氯胺酮、去甲替林(Pamelor)、阿米替林(Elavil)、丙米嗪(Tofranil)、多塞平(Sinequan)、氯米帕明(Anafranil)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft)、萘法唑酮(Serzone)、文拉法辛(Effexor)、曲唑酮(Desyrel)、安非他酮(Welbutrin)和其它已知的常規(guī)藥物。參見例如Physicians’DeskReference，329，1417，1831和3270(第57版，2003)。
抗驚厥藥也可用于本發(fā)明的實(shí)施方案中以治療肌纖維痛和相關(guān)綜合癥的慢性疼痛。它們也可以緩解與疼痛有關(guān)的抑郁和焦慮。抗驚厥藥的實(shí)例包括但不限于卡馬西平(Tegretol)、奧卡西平(Trileptal)、加巴噴丁(Neurontin)、苯妥英、丙戊酸鈉、氯硝西泮、托吡酯、拉莫三嗪、唑尼沙胺和噻加賓。參見例如Physicians’Desk Reference，2323(第57版，2003)。
抗焦慮藥和安眠藥可用于減輕焦慮和疼痛，且用作助睡眠劑，因?yàn)樗卟钤诩±w維痛中幾乎很普遍。它們?cè)诼蕴弁椿颊咧羞€具有抗傷害感受作用?？菇箲]藥有時(shí)與抗抑郁藥和抗癲癇藥聯(lián)合使用。阿普唑侖(Xanax)、勞拉西泮(Ativan)、氯硝西泮(Klonopin)、丁螺環(huán)酮(BuSpar)、曲唑酮(Desyrel)、唑吡坦(Ambien)和替馬西泮(Restoril)可與沙利度胺聯(lián)合使用。參見例如Physicians’Desk Reference，1280、2517和2794(第57版，2003)。
骨骼肌松弛劑(例如環(huán)苯扎林(Flexenl)或卡立普多(Soma))可用作與肌肉拉傷有關(guān)的傷害感受性疼痛的輔助治療。參見例如Physicians’Desk Reference，1897和3254(第57版，2003)。
皮質(zhì)類固醇(例如潑尼松、地塞米松或氫化可的松)、口服活性Ib類抗心律失常藥(例如美西律)、鈣通道阻斷劑(例如硝苯地平)、β-阻斷劑(例如心得安)、α-阻斷劑(例如苯氧芐胺)和α2-腎上腺素能激動(dòng)劑(例如，氯壓定)可與沙利度胺聯(lián)合使用。參見例如Physicians’Desk Reference，1034、1979、2190和3404(第57版，2003)。
用于本發(fā)明的具體的第二活性試劑包括但不限于乙酰水楊酸(Aspirin)、對(duì)乙酰氨基酚(Tylenol)、塞來昔布(Celebrex)、Enbrel、氯胺酮、加巴噴丁(Neurontin)、苯妥英(Dilantin)、卡馬西平(Tegretol)、奧卡西平(Trileptal)、丙戊酸(Depakene)、硫酸嗎啡、氫嗎啡酮、潑尼松、灰黃霉素、penthonium、阿侖磷酸、dyphenhydramide、胍乙啶、酮咯酸(Acular)、甲狀腺降鈣素、二甲亞砜(DMSO)、氯壓定(Catapress)、溴芐胺、酮色林、利舍平、氟哌利多、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡因、對(duì)乙酰氨基酚、去甲替林(Pamelor)、阿米替林(Elavil)、丙米嗪(Tofranil)、多塞平(Sinequan)、氯米帕明(Anafranil)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft)、萘法唑酮(Serzone)、文拉法辛(Effexor)、曲唑酮(Desyrel)、安非他酮(Wellbutrin)、美西律、硝苯地平、普萘洛爾、曲馬多、拉莫三嗪、齊考諾肽、氯胺酮、右美沙芬、苯二氮平類、巴氯芬、替扎尼定、酚芐明、阿普唑侖(Xanax)、勞拉西泮(Ativan)、氯硝西泮(Klonopin)、丁螺環(huán)酮(BuSpar)、曲唑酮(Desyrel)、唑吡坦(Ambien)、替馬西泮(Restoril)、環(huán)苯扎林(Flexeril)和卡立普多(Sorma)。
4.2治療和控制方法本發(fā)明的方法包括預(yù)防、治療、改善和/或控制各種類型的肌纖維痛和相關(guān)綜合癥的方法。除非另外具體說明，本發(fā)明所使用的術(shù)語“預(yù)防肌纖維痛”包括但不限于抑制或減輕與肌纖維痛有關(guān)的一種或多種癥狀的嚴(yán)重性。與肌纖維痛有關(guān)的癥狀包括但不限于疼痛，包括異常性疼痛(對(duì)通常不痛的刺激產(chǎn)生疼痛應(yīng)答)和痛覺過敏(對(duì)通常僅造成輕微疼痛的刺激產(chǎn)生夸大的應(yīng)答)；一系列的區(qū)域性疼痛，例如非心性胸痛、消化不良、頭痛、腹痙攣(腸易激綜合癥)、顳下頜痛和慢性骨盆痛；乏力；睡眠差；壓痛點(diǎn)；注意力和記憶力的認(rèn)知困難；體重波動(dòng)；過敏癥狀(例如鼻塞)；對(duì)環(huán)境刺激(例如氣味、亮光、大音量噪音)和療法過度敏感；昏厥；呼吸短促；和尿頻及尿急；自律失調(diào)；抑郁；和焦慮。
除非另外具體說明，本發(fā)明所使用的術(shù)語“治療肌纖維痛”指在肌纖維痛的癥狀發(fā)作后給予沙利度胺或其它額外的活性試劑，而“預(yù)防”是指在癥狀發(fā)作前給藥，特別是向具有肌纖維痛風(fēng)險(xiǎn)的患者給藥。具有肌纖維痛風(fēng)險(xiǎn)的患者的實(shí)例包括但不限于經(jīng)歷過創(chuàng)傷、神經(jīng)紊亂、心肌梗塞、肌骨骼疾病、風(fēng)濕性疾病、結(jié)締組織疾病、甲狀腺功能低下和惡性疾病的患者。具有肌纖維痛和相關(guān)綜合癥家族史的患者也是預(yù)防性方案的優(yōu)選候選者。
除非另有說明，在本發(fā)明中所使用的術(shù)語“改善肌纖維痛”包括調(diào)節(jié)疼痛的所述域、發(fā)展和持續(xù)時(shí)間，或者是改變患者響應(yīng)疼痛的途徑。不受到理論的約束，人們相信本發(fā)明的化合物可作為抗痛覺過敏藥和/或神經(jīng)調(diào)質(zhì)發(fā)揮作用。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，“改善肌纖維痛”包括消除患者夸大的疼痛應(yīng)答(即患者經(jīng)受的疼痛水平大于響應(yīng)特定刺激的正常疼痛)并使人或動(dòng)物的系統(tǒng)回到正常的疼痛域。在另一具體實(shí)施方案中，“改善肌纖維痛”包括降低患者對(duì)特定強(qiáng)度刺激的疼痛應(yīng)答。在另一具體實(shí)施方案中，“改善肌纖維痛”包括相對(duì)于在這樣的改善之前的患者疼痛閾值，提高患者的疼痛閾值。
除非另有說明，在本發(fā)明中所使用的術(shù)語“控制肌纖維痛”包括在患過肌纖維痛的患者中預(yù)防肌纖維痛的復(fù)發(fā)，和/或在患過肌纖維痛的患者中延長(zhǎng)處于緩解狀態(tài)的時(shí)間。
本發(fā)明包括在疾病的各種階段和特定類型的患者中治療、預(yù)防、改善和控制肌纖維痛和相關(guān)綜合癥的方法，所述疾病包括但不限于FM、肌纖維痛綜合癥(FMS)、纖維組織炎、肌筋膜綜合癥和廣泛慢性疼痛綜合癥、慢性疲勞綜合癥、神經(jīng)根病和其它疼痛性神經(jīng)性疾病，例如糖尿病神經(jīng)病。本發(fā)明進(jìn)一步包括了對(duì)此前已接受過肌纖維痛治療但對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法沒有響應(yīng)的患者，以及此前沒有接受過肌纖維痛治療的患者進(jìn)行治療方法。因?yàn)榧±w維痛的患者具有不同的臨床表現(xiàn)和不同的臨床結(jié)果，所以給予患者的治療可以是不一樣的，這取決于他/她的預(yù)后。熟練的臨床醫(yī)師無需過多實(shí)驗(yàn)即可容易確定具體的輔助試劑，以及可有效用于治療個(gè)體患者的物理療法的類型。
本發(fā)明包括的方法包括向患有或可能患有肌纖維痛的患者(例如人)給予沙利度胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
在本發(fā)明的一具體實(shí)施方案中，沙利度胺可以單劑量或分份日劑量口服給予，其日劑量約為大約50毫克/天至大約1,500毫克/天，優(yōu)選地為大約50毫克/天至大約1,000毫克/天，且更優(yōu)選地為大約100毫克/天至大約400毫克/天(例如大約300毫克/天)。在一具體實(shí)施方案中，對(duì)肌纖維痛的患者以大約100毫克/天至大約400毫克/天的單劑量或分次日劑量進(jìn)行沙利度胺口服給藥。在另一具體實(shí)施方案中，每隔一天、每周幾次或以其它的間隔方案進(jìn)行沙利度胺的給藥。
在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療、預(yù)防、管理和/或改善與計(jì)劃的手術(shù)(即計(jì)劃的創(chuàng)傷)有關(guān)的肌纖維痛的方法，該方法包括給予有此需要的患者有效量的沙利度胺。在該具體實(shí)施方案中，可以在計(jì)劃的手術(shù)之前、之中和/或之后給予沙利度胺。在具體實(shí)施方案中，在計(jì)劃的手術(shù)的大約1-21天之前和/或1-21天之后給予患者大約1毫克/天至大約200毫克/天、大約1毫克/天至大約100毫克/天、大約1毫克/天至大約75毫克/天、大約1毫克/天至大約50毫克/天、大約5毫克/天至大約40毫克/天、大約5毫克/天至大約25毫克/天、或大約5毫克/天至大約10毫克/天的沙利度胺。在另一具體實(shí)施方案中，在計(jì)劃的手術(shù)的大約1-21天之前和/或1-21天之后給予患者大約10毫克/天的沙利度胺。
4.2.1與第二活性試劑的聯(lián)合治療本發(fā)明的具體方法包括與第二活性劑或活性成分聯(lián)合給予沙利度胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。第二活性劑的例子在本發(fā)明中也有公開(見例如4.1節(jié))。
向患者給予沙利度胺和第二活性劑可以以相同或不同的給藥途徑同時(shí)或相繼進(jìn)行。特定活性劑的具體給藥途徑的適用性將取決于活性劑本身(例如，是否可口服給藥而在進(jìn)入血流之前不會(huì)分解)和被治療的疾病。沙利度胺的優(yōu)選給藥途徑是口服。本發(fā)明的第二活性試劑或成分的優(yōu)選給藥途徑是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。參見例如Physicians’Desk Reference，594-597(第57版，2003)。
在一具體實(shí)施方案中，所述第二活性試劑以大約1mg至大約3,500mg、大約5mg至大約2,500mg、大約10mg至大約500mg、或大約25mg至大約250mg的量每日一或兩次經(jīng)口服、靜脈、肌肉內(nèi)、皮下、粘膜或經(jīng)皮給藥。
上述第二活性試劑的具體劑量將取決于所用的具體試劑、被治療或控制的肌纖維痛的類型、肌纖維痛的嚴(yán)重性和階段以及沙利度胺和任何同時(shí)給予患者的任選其它活性試劑的量。在具體實(shí)施方案中，該第二活性試劑是IMiDsTM、SelCIDsTM、乙酰水楊酸(Aspirin)、對(duì)乙酰氨基酚(Tylenol)、塞來昔布(Celebrex)、Enbrel、氯胺酮、加巴噴丁(Neurontin)、苯妥英(Dilantin)、卡馬西平(Tegretol)、奧卡西平(Trileptal)、丙戊酸(Depakene)、硫酸嗎啡、氫嗎啡酮、潑尼松、灰黃霉素、penthonium、阿侖磷酸、dyphenhydramide、胍乙啶、酮咯酸(Acular)、甲狀腺降鈣素、二甲基亞砜(DMSO)、氯壓定(Catapress)、溴芐胺、酮色林、利舍平、氟哌利多、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡因、對(duì)乙酰氨基酚、去甲替林(Pamelor)、阿米替林(Elavil)、丙米嗪(Tofranil)、多塞平(Sinequan)、氯米帕明(Anafranil)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft)、萘法唑酮(Serzone)、文拉法辛(Effexor)、曲唑酮(Desyrel)、安非他酮(Wellbutrin)、美西律、硝苯地平、普萘洛爾、曲馬多、拉莫三嗪、齊考諾肽、氯胺酮、右美沙芬、苯二氮平類、巴氯芬、替扎尼定、酚芐明、阿普唑侖(Xanax)、勞拉西泮(Ativan)、氯硝西泮(Klonopin)、丁螺環(huán)酮(BuSpar)、曲唑酮(Desyrel)、唑吡坦(Ambien)、替馬西泮(Restoril)、環(huán)苯扎林(Flexeril)、卡立普多(Soma)或其組合，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、前藥或藥理活性代謝物。
氫嗎啡酮(Dilaudid)優(yōu)選地以大約2mg的初次劑量口服或大約1mg的初次劑量靜脈內(nèi)給藥來控制中度至重度疼痛。參見例如Physicians’DeskReference，441-446(第57版，2003)。硫酸嗎啡(Duramorph、Astramorph、MS Contin)優(yōu)選以約2mg的初次劑量IV/SC/IM給藥，這取決于患者是否已經(jīng)服用麻醉性鎮(zhèn)痛藥。參見例如Physicians’Desk Reference，594-595(第57版，2003)。硫酸嗎啡也可以是立即釋放或定時(shí)釋放的口服制劑。長(zhǎng)效口服形式可以一天服用兩次。在疼痛爆發(fā)時(shí)可能需要立即釋放形式，且其劑量取決于之前的用量。羥考酮(OxyContin)是阿片樣物質(zhì)的一種長(zhǎng)效形式，可用于疼痛綜合征的早期和晚期。羥考酮(OxyContin)優(yōu)選以約10-160mg的量每天給藥兩次。參見例如，Physicians’Desk Reference，2851(第57版，2003)。哌替啶(Demerol)優(yōu)選以約50-150mg的量每3-4小時(shí)PO/IV/IM/SC給藥一次。用于小兒的典型劑量是每3-4小時(shí)1-1.8mg/kg(0.5-0.8mg/lb)。參見例如，Physicians’Desk Reference，2991(第57版，2003)。
非麻醉性鎮(zhèn)痛藥和諸如NSAID和cox-2抑制劑的抗炎性試劑可用來治療輕度至中度疼痛患者。布洛芬(Motrin、Advil)以400-800mg的量每天口服給藥3次。參見，例如，Physicians′Desk Reference，1900(第57版，2003)；Physicians’Desk Reference for Nonprescription Drugs and DietarySupplements，511、667、773(第23版，2002)。萘普生鈉(Anaprox、Naprelan、Naprosyn)也優(yōu)選用于緩解輕度至中度疼痛，其用量約為275mg每天3次，或約550mg每天兩次。參見例如Physicians’Desk Reference，2891(第57版，2003)。對(duì)乙酰氨基酚(Tylenol、Feverall、Tempra、不含阿司匹林Anacin)可以優(yōu)選地用于對(duì)阿司匹林或NSAID過敏的患者的疼痛，其量為每4-6小時(shí)大約325-650mg，或每天3至4次，每次大約1000mg。參見例如Physicians’Desk Reference，1910-1914(第57版，2003)。
抗抑郁藥，例如，去甲替林(Pamelor)也可用于本發(fā)明的實(shí)施方案以治療慢性和/或神經(jīng)性疼痛患者。成人的口服劑量通常約為25-100mg，且劑量宜不超過200毫克/天。小兒的典型初次劑量約為0.1mg/kg PO，如果耐受則可增加至約0.5-2毫克/天。阿米替林(Etrafon)宜用于治療神經(jīng)性疼痛，成人的劑量約為10-100mg PO。參見例如Physicians’Desk Reference，329、1417、1831和3270(第57版，2003)。
抗驚厥藥如加巴噴丁(Neurontin)也可用于治療慢性和神經(jīng)性疼痛患者。加巴噴丁優(yōu)選以約100-1,200mg的量每天口服給藥3次。參見，例如，Physicians’Desk Reference，2563(第57版，2003)?？R西平(Tegretol)被用于治療與真三叉神經(jīng)痛有關(guān)的疼痛。成人的初次口服劑量通常約為100mg，每天兩次，如果耐受則可增加至約2,400毫克/天。參見，例如，Physicians′Desk Reference，2323-25(第57版，2003)。
抗焦慮藥和安眠藥例如阿普唑侖(Xanax)、勞拉西泮(Ativan)、氯硝西泮(Klonopin)、丁螺環(huán)酮(BuSpar)、曲唑酮(Desyrel)、唑吡坦(Ambien)和替馬西泮(Restoril)可以以每天大約0.25-300mg的分劑量用于減輕肌纖維痛患者的疼痛、焦慮和痛苦，病用作助睡眠劑。參見，例如，Physicians′Desk Reference，1280、2571和2794(第57版，2003)。
骨骼肌肉松弛劑可用作與肌肉拉傷有關(guān)的疼痛的輔助治療。環(huán)苯扎林(Flexeril)可以以每天大約20-40mg的分劑量口服給藥?？⑵斩?Soma)可以以每天大約350mg的分劑量口服給藥。參見例如Physicians’Desk Reference，1897和3254(第57版，2003)。
4.2.2與物理療法或心理療法聯(lián)合使用在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療、預(yù)防、改善和/或控制肌纖維痛的方法，該方法包含與物理療法或心理療法聯(lián)合給予沙利度胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
鍛煉對(duì)肌纖維痛患者的益處包括改善疼痛的主觀和客觀感受以及改善康復(fù)的整體感覺。因?yàn)楹芏嗦蕴弁吹幕颊邠?dān)心活動(dòng)將使得他們的疼痛和乏力更加嚴(yán)重，所以他們的健康狀況惡化。因此物理療法(例如低強(qiáng)度有氧操、步行、水中有氧操、游泳和固定自行車)在功能恢復(fù)方面可以發(fā)揮重要作用。
人們相信沙利度胺和物理療法聯(lián)合使用可以提供在某些患者中具有意外效果的獨(dú)特治療方案。
人們相信沙利度胺和心理療法聯(lián)合使用可以提供在某些患者中具有意外效果的獨(dú)特治療方案。不受到理論的約束，人們相信沙利度胺與心理療法同時(shí)給予時(shí)可提供附加或協(xié)同效應(yīng)，心理療法包括但不限于生物反饋、放松訓(xùn)練、活動(dòng)性起搏(activity pacing)、視覺意象、分心策略(distractionstrategies)、認(rèn)知行為治療和個(gè)體或家庭心理治療。
沙利度胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥是在物理療法或心理療法之前、之中或之后給予的。在具體方法中，也可以給予患者第二活性試劑。
4.3藥物組合物和單一單位劑型藥物組合物可以以獨(dú)立的單一單位劑型制劑使用。本發(fā)明的藥物組合物和劑型包含沙利度胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。本發(fā)明的藥物組合物和劑型還可以包含一種或多種賦形劑。
本發(fā)明的藥物組合物和劑型也可包含一種或多種額外的活性成分。因此，本發(fā)明的藥物組合物和劑型包含在此所述的活性成分(例如沙利度胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，和第二活性試劑)。任選的額外的活性成分的例子在本說明書中有公開(參見例如4.1節(jié))。
本發(fā)明的單一單位劑型適合通過口服、粘膜(例如鼻、舌下、陰道、口腔或直腸)、腸胃外(例如皮下、靜脈內(nèi)、彈丸注射、肌肉內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi))、透皮或經(jīng)皮給予患者。劑型的例子包括但不限于片劑；囊片；膠囊，如彈性軟明膠膠囊；扁囊劑；含片；錠劑；分散劑；栓劑；粉末劑；氣霧劑(例如鼻噴霧或吸入劑)；凝膠劑；適合口服或粘膜給予患者的液體劑型，包括懸浮劑(例如水性或非水性液體懸浮劑、水包油乳劑或油包水乳劑)、溶液和酏劑；適合腸胃外給予患者的液體劑型；和可以重新配制以提供適于腸胃外給藥給患者的液體劑型的無菌固體(例如結(jié)晶形或無定形固體)。
本發(fā)明的組分、形狀和劑型類型將根據(jù)其用途而改變。例如，用于疾病急性治療的劑型所含一種或多種活性成分的量可大于用于相同疾病慢性治療的劑型所含的量。類似地，腸胃外劑型所含一種或多種活性成分的量將小于用于治療相同疾病的口服劑型所含的量。這些本發(fā)明所含特定劑型的方式以及其它方式互不相同，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的。參見例如《雷明頓藥物科學(xué)》(Pemington′s Pharmaceutical Sciences)，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的藥物組合物和劑型含有一種或多種賦形劑。合適的賦形劑是藥學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的，合適的賦形劑的非限制性例子在本說明書中有提供。具體賦形劑是否適于摻入藥物組合物或劑型，這取決于本領(lǐng)域眾所周知的多種因素，包括但不限于將該劑型給予患者的途徑。例如，口服劑型(如片劑)可含有不適合用于腸胃外劑型的賦形劑。具體賦形劑的適用性可取決于劑型中的特定活性成分。例如，一些賦形劑(如乳糖)，或當(dāng)暴露于水時(shí)可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分對(duì)這種加速分解特別敏感。因此，本發(fā)明包括含有極少(若有的話)乳糖其它單糖或二糖的藥物組合物和劑型。在本發(fā)明中，所使用的術(shù)語″無乳糖″表示乳糖的含量(若有的話)不足以在實(shí)質(zhì)上加快活性成分的降解速度。
本發(fā)明的無乳糖組合物可含有本領(lǐng)域熟知的賦形劑，這些賦形劑列在，例如，《美國(guó)藥典》(USP)25-NF20(2002)中。通常，無乳糖組合物含有藥學(xué)上可相容的且藥學(xué)上可接受量的活性成分、粘合劑/填料和潤(rùn)滑劑。優(yōu)選無乳糖劑型含有活性成分、微晶纖維素、預(yù)膠凝淀粉和硬脂酸鎂。
本發(fā)明還包括含有活性成分的無水藥物組合物和劑型，因?yàn)樗畷?huì)促進(jìn)某些化合物的降解。例如，為了測(cè)定制劑隨時(shí)間變化的性質(zhì)，如保存期或穩(wěn)定性，加入水(例如5％)作為一種模擬長(zhǎng)期儲(chǔ)存的方式在制藥領(lǐng)域是被廣泛接受的。參見例如，Jens T.Carstensen，《藥物穩(wěn)定性原則和實(shí)踐》(DrugStabilityPrinciples & Practice)，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80頁。實(shí)際上，水和熱將加速一些化合物的分解。因此，水對(duì)于制劑的作用非常顯著，因?yàn)樗趾?或濕氣在制劑的制造、處理、包裝、儲(chǔ)存、裝運(yùn)和使用過程中經(jīng)常遇到。
本發(fā)明的無水的藥物組合物和劑型可用無水或水分含量低的成分并在低濕度條件下制造。如果預(yù)計(jì)在生產(chǎn)、包裝和/或儲(chǔ)存期間會(huì)與水分和/或濕氣發(fā)生實(shí)質(zhì)性接觸，那么包含乳糖和至少一種含有伯胺或仲胺的活性試劑的藥物組合物和劑型優(yōu)選是無水的。
無水藥物組合物應(yīng)以保持其無水特性的方式制備和儲(chǔ)存。因此，無水組合物優(yōu)選用已知可防止暴露于水的材料來包裝，因此可將它們裝在合適的試劑盒中。合適的包裝的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、單位劑量容器(如藥瓶)、水泡包裝和窄條包裝。
本發(fā)明還包括含有一種或多種可降低活性成分分解速度的化合物的藥物組合物和劑型。這種化合物在本文稱為“穩(wěn)定劑”，其包括但不限于抗氧化劑(如抗壞血酸)、pH緩沖劑或鹽緩沖劑。
如同賦形劑的量和類型一樣，劑型中特定活性成分的類型和量可根據(jù)各種因素而改變，這些因素包括但不限于給藥途徑。然而，本發(fā)明的典型劑型含有含量約為50mg至約1,500mg的沙利度胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。典型的劑型含有含量約為50mg、100mg、200mg、300mg或400mg的沙利度胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。典型的劑型含有含量約為1mg至約3,500mg、約5mg至約2,500mg、約10mg至約500mg、約25mg至約250mg的第二活性成分。當(dāng)然，第二活性劑的具體量將取決于所用具體藥劑、被治療或控制的肌纖維痛的類型以及沙利度胺和任何任選的同時(shí)給予患者的額外的活性試劑的量。
4.3.1口服劑型適合口服給藥的本發(fā)明的藥物組合物可制成分散劑型，例如但不限于片劑(例如咀嚼片)、囊片、膠囊和液體(例如風(fēng)味糖漿)。這種劑型含有預(yù)定量的活性成分，并可用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的制藥方法來制備。通常可參見《雷明頓藥物科學(xué)》，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
本發(fā)明的典型的口服劑型是按照常規(guī)藥物化合技術(shù)通過將活性試劑與至少一種賦形劑充分混合而制得的。根據(jù)給藥所需的制劑形式，賦形劑可呈多種不同的形式。例如，適合用于口服液體或氣溶膠劑型的賦形劑包括但不限于水、乙二醇、油、乙醇、風(fēng)味劑、防腐劑和染色劑。適合用于固體口服劑型(例如，粉末、片劑、膠囊和囊片)的賦形劑的例子包括但不限于淀粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑和崩解劑。
由于其易于給藥，使用固體賦形劑的片劑和膠囊代表最有利的口服單位劑型。如果需要的話，可用標(biāo)準(zhǔn)的水性或非水性技術(shù)將片劑包衣。這種劑型可通過任何制藥方法制得。藥物組合物和劑型一般這樣制得將活性試劑與液體載體、良好分散的固體載體或二者均勻充分混合，然后如果需要的話將產(chǎn)物制成所需的形狀。
例如，可通過壓縮或模壓來制造片劑。壓縮片可通過在合適的機(jī)器中壓縮任選與賦形劑混合物的自由流動(dòng)形式(如粉末或顆粒)的活性成分來制造。模壓片可通過在合適的機(jī)器中模壓用惰性液體稀釋劑濕潤(rùn)的粉末化合物的混合物來制造。
可用于本發(fā)明口服劑型的賦形劑的例子包括但不限于粘合劑、填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。適合用于藥物組合物和劑型的粘合劑包括但不限于玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或其它淀粉、明膠、天然和合成樹膠(如阿拉伯膠)、藻酸鈉、海藻酸、其它藻酸鹽、粉末黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如，乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預(yù)膠凝淀粉、羥丙基甲基纖維素(例如No.2208、2906、2910)、微晶纖維素，以及它們的混合物。
微晶纖維素的合適形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105出售的物質(zhì)(獲自FMCCorporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)，以及它們的混合物。一特定粘合劑是以AVICEL RC-581出售的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物。合適的無水或低水分含量的賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
適用于本發(fā)明所公開的所述藥物組合物和劑型的填料的例子包括但不限于滑石、碳酸鈣(例如顆?；蚍勰?、微晶纖維素、粉末纖維素、葡聚糖結(jié)合劑、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、預(yù)膠凝淀粉，以及它們的混合物。本發(fā)明藥物組合物中粘合劑或填充劑以占藥物組合物或劑型重量的約50％到約99％的量存在。
在本發(fā)明的組合物中使用崩解劑以提供在暴露于水環(huán)境時(shí)發(fā)生崩解的片劑。含有過多崩解劑的片劑可能會(huì)在儲(chǔ)存時(shí)崩解，而含有過少崩解劑的片劑可能不會(huì)以所需速度崩解或在所需條件下崩解。因此，應(yīng)當(dāng)使用既不太多也不太少的決定性地改變活性試劑的釋放的足量崩解劑以形成本發(fā)明的固體口服劑型。所用崩解劑的量隨著制劑的類型而改變，并且易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員來決定。典型的藥物組合物包含約0.5％到約15％重量的崩解劑，優(yōu)選約1％到約5％重量的崩解劑可用于本發(fā)明的藥物組合物和劑型的崩解劑包括但不限于瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、聚克立林鉀、羧甲基淀粉鈉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、其它淀粉、預(yù)膠凝淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻素、其它纖維素、樹膠以及它們的混合物。
可用于本發(fā)明的藥物組合物和劑型的潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它的醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯，瓊脂及其混合物。其它潤(rùn)滑劑包括，例如，syloid硅膠(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生產(chǎn))、合成二氧化硅的凝固氣溶膠(由Degussa Co.of Plano，TX銷售)、CAB-O-SIL(Cabot Co.of Boston，MA銷售的燒結(jié)二氧化硅產(chǎn)品)，以及它們的混合物。如果使用的話，潤(rùn)滑劑通常以小于其所摻入的藥物組合物或劑型重量的約1％的量使用。
本發(fā)明的固體口服劑型優(yōu)選含有沙利度胺、無水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、膠體無水二氧化硅和明膠。參見例如2003年6月30日遞交的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?0/608,077，該專利完整地在此引為參考。
4.3.2延遲釋放劑型本發(fā)明的活性成分可通過控制釋放裝置或通過本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員所熟知的遞送裝置給藥。實(shí)例包括但不限于在以下專利中描述的那些美國(guó)專利號(hào)3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，它們分別納入本文作為參考。通過使用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠、可滲透性膜、等滲系統(tǒng)、多層包衣、微顆粒、脂質(zhì)體、微球或其組合來產(chǎn)生不同比例的理想釋放效果，這種劑型可用來緩慢釋放或控制釋放一種或多種活性試劑。合適的控制釋放制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，包括本發(fā)明所公開的那些，易于選擇以與本發(fā)明的活性試劑一起使用。因此，本發(fā)明包括適于控制釋放并適于口服給藥的單一單位劑型，包括但不限于片劑、膠囊、凝膠膠囊和囊片。
所有控制釋放藥物產(chǎn)品都具有以下共同目標(biāo)提高藥物療效以超過其非受控釋放產(chǎn)品所達(dá)到的療效。理想地，在醫(yī)療中使用最優(yōu)設(shè)計(jì)的控釋制劑的特征在于采用最少藥物，在最短的時(shí)間內(nèi)治愈或控制病癥?？蒯屩苿┑膬?yōu)點(diǎn)包括延長(zhǎng)的藥物活性、降低得給藥頻率和增強(qiáng)的患者依從性。此外，控制釋放制劑可用于影響起效時(shí)間或其它特征，例如藥物的血液水平，以及由此影響副作用(例如不利副作用)的發(fā)生率。
大多數(shù)受控釋放制劑設(shè)計(jì)成最初釋放能迅速產(chǎn)生所需治療效果的藥物(活性成分)量，并逐步并連續(xù)釋放其它藥物量以在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持這種治療或預(yù)防效果的水平。為在體內(nèi)維持這種恒定的藥物水平，該藥物必須以一定的速率從劑型中釋放，該速率將彌補(bǔ)代謝掉的和從體內(nèi)排泄出的藥物量?；钚栽噭┑氖芸蒯尫趴赏ㄟ^各種條件來刺激，包括但不限于pH、溫度、酶、水或其它生理?xiàng)l件或化合物。
4.3.3腸胃外劑型腸胃外劑型可通過各種途徑給予患者，其中包括但不限于皮下、靜脈內(nèi)(包括彈丸注射)、肌肉內(nèi)和動(dòng)脈內(nèi)。由于其施用通常繞過了患者對(duì)污染物的天然防御，因此腸胃外劑型優(yōu)選為無菌的，或者能夠在用于患者之前被滅菌。腸胃外劑型的例子包括但不限于注射用溶液、溶解或懸浮在藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體中以用于注射的干燥產(chǎn)品、注射用懸液以及乳劑。
可用于本發(fā)明的腸胃外劑型的合適的運(yùn)載體是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的。其例子包括但不限于USP注射用水；水性載體，例如但不限于氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液以及乳酸林格注射液；可與水混溶的載體，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性載體，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
還可以將能夠提高本發(fā)明所所公開的一種或多種活性試劑的溶解度的化合物摻入到本發(fā)明的腸胃外劑型中。例如，可用環(huán)糊精及其衍生物來提高沙利度胺的溶解度。參見例如美國(guó)專利號(hào)5,134,127，該專利被納入本文作為參考。
4.3.4局部和粘膜劑型本發(fā)明的局部和粘膜劑型包括但不限于噴霧劑、氣溶膠、溶液、乳劑、懸浮劑、或其它本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的形式。參見例如《雷明頓藥物科學(xué)》，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980和1990)；以及《藥物劑型介紹》(Introduction to Pharmaceutical Dose Forms)，第4版，Lea& Febiger，Philadelphia(1985)。適用于治療口腔粘膜組織的劑型可制成漱口劑或口腔用凝膠劑。
可用于本發(fā)明的局部和粘膜劑型的合適賦形劑(例如載體和稀釋劑)以及其它材料是制藥學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的，并取決于給定藥物組合物或劑型所施用到的具體組織。事實(shí)上，典型的賦形劑包括但不限于水、丙醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油，以及它們的混合物，用來形成無毒且藥學(xué)上可接受的溶液、乳劑或凝膠。如果需要的話也可在藥物組合物和劑型中添加潤(rùn)濕劑或保濕劑。這種添加成分的例子是本領(lǐng)域熟知的。參見例如《雷明頓藥物科學(xué)》，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980和1990)。
還可以調(diào)節(jié)藥物組合物或劑型的pH來促進(jìn)一種或多種活性試劑的遞送。類似地，可調(diào)節(jié)溶劑載體的極性、其離子強(qiáng)度或張力來促進(jìn)輸送。還可在藥物組合物或劑型中添加硬脂酸鹽之類的化合物以有利地改變一種或多種活性成分的親水性或親脂性來促進(jìn)遞送。在這方面，硬脂酸酯可以用作制劑的脂質(zhì)載體、乳化劑或表面活性試劑以及遞送促進(jìn)劑或滲透促進(jìn)劑。還可以使用活性試劑的不同鹽、水合物或溶劑化物來調(diào)節(jié)所得組合物的性質(zhì)。
4.3.5試劑盒本發(fā)明的活性試劑一般優(yōu)選不在同一時(shí)間或不通過相同的給藥途徑給藥。因此，本發(fā)明包括試劑盒，在由醫(yī)務(wù)人員使用時(shí)，該試劑盒可簡(jiǎn)化向患者給予適量的活性試劑的給藥過程。
本發(fā)明的典型試劑盒包含沙利度胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、前藥或包合物的劑型。本發(fā)明的試劑盒中還可含有其它活性成分或它們的組合。其它活性成分的例子包括但不限于抗抑郁藥、抗驚厥藥、抗高血壓藥、抗焦慮藥、鈣通道阻斷劑、肌肉松弛劑、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥、抗炎性試劑、cox-2抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇或在此所述的其它治療(參見例如4.1節(jié))。
本發(fā)明的試劑盒還可包含用來施用所述活性成分的裝置。這種裝置的例子包括但不限于針筒、滴袋、貼片和吸入器。
本發(fā)明的試劑盒還可包含藥學(xué)上可接受的用來施用一種或多種活性成分的運(yùn)載體。例如，如果活性成分是固體形式，且必須配制成以進(jìn)行腸胃外給藥，那么該藥盒可以包含含有適當(dāng)運(yùn)載體的密封容器，該活性試劑可溶解在該運(yùn)載體中而形成適于腸胃外給藥的不含顆粒的無菌溶液。藥學(xué)上可接受的載體的例子包括但不限于USP注射用水；水性載體，例如但不限于氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液以及乳酸林格注射液；可與水混溶的載體，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性載體，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
5.實(shí)施例以下研究意在進(jìn)一步說明本發(fā)明而不限制其范圍。
5.1藥理學(xué)研究沙利度胺的生物學(xué)作用之一是減少TNF-α的合成。沙利度胺提高TNF-α的mRNA的降解。TNF-α在神經(jīng)病變痛中可能發(fā)揮病理學(xué)作用。已經(jīng)表明在人疼痛性神經(jīng)性疾病中，它在施旺細(xì)胞(Schwann cells)中的表達(dá)增加。相比未出現(xiàn)異常性疼痛的神經(jīng)病患者，異常性疼痛患者的血清中可溶性TNF-α受體增加。該細(xì)胞因子可誘導(dǎo)主傳入傷害性感受器的異常活性，因此是神經(jīng)性疼痛中痛覺過敏的潛在原因。一種可能的機(jī)制是，TNF-α可在細(xì)胞中形成主動(dòng)性鈉離子通道。流入傷害性感受器的鈉離子增加使它們異常放電。如果細(xì)胞因子在神經(jīng)損傷或功能障礙位點(diǎn)活化則可能發(fā)揮病理作用。
在體外研究了沙利度胺對(duì)人PBMC在LPS刺激后產(chǎn)生TNF-α的抑制作用。沙利度胺對(duì)PBMC在LPS刺激后產(chǎn)生TNF-α的抑制作用的IC50為～194μM(50.1μg/mL)。
5.2肌纖維痛患者中的臨床研究在肌纖維痛患者的多個(gè)解剖學(xué)位點(diǎn)人工施加大約4kg/cm2的壓力來評(píng)價(jià)疼痛和壓痛?？捎糜诙刻弁疵舾行缘脑O(shè)備是壓痛計(jì)或測(cè)痛計(jì)。使用該裝置或多種其它實(shí)驗(yàn)室方法，例如使用熱電極，已經(jīng)毫無疑問地證實(shí)了肌纖維痛和相關(guān)綜合癥患者的疼痛感受閾值和疼痛忍耐閾值得到普遍降低。這反應(yīng)出中樞傷害性過程發(fā)生改變，并在患者中表現(xiàn)為異常性疼痛和痛覺過敏。
臨床研究是在對(duì)常規(guī)物理療法沒有反應(yīng)且患病至少1年的肌纖維痛患者中進(jìn)行的。在一實(shí)施方案中，以每天100-400mg的量給予肌纖維痛患者沙利度胺，持續(xù)三個(gè)月至一年。進(jìn)行基線評(píng)價(jià)來評(píng)價(jià)藥物處理對(duì)疼痛強(qiáng)度的效果、疼痛對(duì)日常生活活動(dòng)的影響以及其它疼痛藥物的消耗。用300mg的連續(xù)口服日劑量治療是良好耐受的。在用沙利度胺治療的肌纖維痛患者中的研究表明，該藥對(duì)這種疾病中具有止痛作用。
在此說明的本發(fā)明的實(shí)施方案僅是舉例說明本發(fā)明的范圍。參考所附權(quán)利要求書將能更好地理解本發(fā)明的全部范圍。所有在此引用的參考文獻(xiàn)在此完整地引用。在此引用的任何參考文獻(xiàn)都不認(rèn)為構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)。
權(quán)利要求
1.治療、預(yù)防、改善或控制肌纖維痛的方法，該方法包括給予需要這種治療、預(yù)防、改善或控制的患者治療或預(yù)防有效量的沙利度胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
2.治療、預(yù)防、改善或控制肌纖維痛的方法，該方法包括給予需要這種治療、預(yù)防、改善或控制的患者治療或預(yù)防有效量的沙利度胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，以及治療或預(yù)防有效量的第二活性試劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述第二活性試劑能夠減輕疼痛、抑郁或焦慮。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述第二活性試劑是抗抑郁藥、抗焦慮藥、安眠藥、抗高血壓藥、抗驚厥藥、鈣通道阻斷劑、肌肉松弛劑、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥、α-腎上腺素受體激動(dòng)劑、α-腎上腺素受體拮抗劑、抗炎性試劑、cox-2抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、高壓氧、JNK抑制劑或皮質(zhì)類固醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述第二活性試劑是乙酰水楊酸、塞來昔布、氯胺酮、加巴噴丁、卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、丙戊酸鈉、潑尼松、硝苯地平、氯壓定、羥考酮、哌替啶、硫酸嗎啡、氫嗎啡酮、吩坦尼、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生鈉、灰黃霉素、阿米替林、丙米嗪、多塞平、阿普唑侖、勞拉西泮、氯硝西泮、丁螺環(huán)酮、曲唑酮、唑吡坦、替馬西泮、環(huán)苯扎林或卡立普多。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述肌纖維痛是纖維組織炎、肌筋膜綜合癥、廣泛慢性疼痛綜合癥、慢性疲勞綜合癥、神經(jīng)根病或疼痛性神經(jīng)性疾病。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述沙利度胺是對(duì)映體純的。
8.治療、預(yù)防、改善或控制肌纖維痛的方法，該方法包括在用來減輕或避免患者肌纖維痛癥狀的物理療法或心理療法之前、之中或之后給予需要這種治療、預(yù)防、改善或控制的患者治療或預(yù)防有效量的沙利度胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
9.減輕或避免肌纖維痛患者中與給予第二活性試劑有關(guān)的不良作用的方法，該方法包含給予需要這種減輕或避免的患者有效量的沙利度胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述第二活性試劑能夠減輕疼痛、抑郁或焦慮。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述第二活性試劑是抗抑郁藥、抗焦慮藥、安眠藥、抗高血壓藥、抗驚厥藥、鈣通道阻斷劑、肌肉松弛劑、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥、α-腎上腺素受體激動(dòng)劑、α-腎上腺素受體拮抗劑、抗炎性試劑、cox-2抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、高壓氧、JNK抑制劑或皮質(zhì)類固醇。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述第二活性試劑是乙酰水楊酸、塞來昔布、氯胺酮、加巴噴丁、卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、丙戊酸鈉、潑尼松、硝苯地平、氯壓定、羥考酮、哌替啶、硫酸嗎啡、氫嗎啡酮、吩坦尼、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生鈉、灰黃霉素、阿米替林、丙米嗪、多塞平、阿普唑侖、勞拉西泮、氯硝西泮、丁螺環(huán)酮、曲唑酮、唑吡坦、替馬西泮、環(huán)苯扎林或卡立普多。
13.包含沙利度胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體以及第二活性試劑的藥物組合物，其中該第二活性試劑是抗抑郁藥、抗焦慮藥、安眠藥、抗高血壓藥、抗驚厥藥、鈣通道阻斷劑、肌肉松弛劑、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥、α-腎上腺素受體激動(dòng)劑、α-腎上腺素受體拮抗劑、抗炎性試劑、cox-2抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、高壓氧、JNK抑制劑或皮質(zhì)類固醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述第二活性成分是乙酰水楊酸、塞來昔布、氯胺酮、加巴噴丁、卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、丙戊酸鈉、潑尼松、硝苯地平、氯壓定、羥考酮、哌替啶、硫酸嗎啡、氫嗎啡酮、吩坦尼、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生鈉、灰黃霉素、阿米替林、丙米嗪、多塞平、阿普唑侖、勞拉西泮、氯硝西泮、丁螺環(huán)酮、曲唑酮、唑吡坦、替馬西泮、環(huán)苯扎林或卡立普多。
全文摘要
公開了治療、預(yù)防、改善和/或控制肌纖維痛及相關(guān)癥狀的方法。具體實(shí)施方案包括單獨(dú)給予沙利度胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥或與第二活性試劑和/或物理或心理療法聯(lián)合給予。還公開了適用于本發(fā)明方法的藥物組合物、單一單位劑型和試劑盒。
文檔編號(hào)A61K31/7048GK1897956SQ200480038170
公開日2007年1月17日 申請(qǐng)日期2004年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月24日
發(fā)明者杰羅米·B·杰奧迪斯, 赫伯特·費(fèi)萊克 申請(qǐng)人:細(xì)胞基因公司