專利名稱：喹啉化合物的晶形及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學名為二[(3R，5S，6E)-7-(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基)-3，5-二羥基-6-庚烯酸]單鈣的匹伐他汀(pitavastatin)鈣的晶形，它可作為HMG-CoA還原酶抑制劑用于治療高脂血癥，還涉及該化合物的生產(chǎn)方法，以及包含該化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
具體而言，本發(fā)明涉及某一晶形的匹伐他汀鈣，其特點是含有5-15重量％(W/W)的水，從穩(wěn)定性角度等，可用作醫(yī)藥品的藥物，還涉及該化合物的生產(chǎn)方法及含該化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
匹伐他汀鈣(參見專利文獻1、2和3)可以以抗高脂血癥治療劑購得，并已經(jīng)報道了其制備方法，以及使用光活性α-甲基芐胺的光學離析法(參見專利文獻4和非專利文獻1)。
已知的制備作為原料的式(3)化合物的方法有使用旋光異構(gòu)體分離柱進行柱層析分離(參見專利文獻5)，不對稱合成(參見專利文獻6和7)，將采用手性合成子制備的式(4)化合物進行化學合成還原的方法(參見專利文獻8)，式(4)化合物進行生物合成還原的方法(參見專利文獻9)，使用酶的光學離析(參見專利文獻10)。
式中，R是C1-4的烷基。
式中，R是C1-4的烷基。
專利文獻1JP-A-1-279866專利文獻2EP304063A專利文獻3美國專利No.5,011,930專利文獻4JP-A-5-148237專利文獻5WO95/23125專利文獻6WO03/042180專利文獻7JP-A-8-092217專利文獻8JP-A-8-127585專利文獻9JP-A-2002-300897專利文獻10JP-A-13-352996非專利文獻1Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，9(1999)，第2977頁。

發(fā)明內(nèi)容
從儲存角度要求用于醫(yī)藥品的藥物具有高質(zhì)量和穩(wěn)定的晶形，還要求能持久進行大規(guī)模生產(chǎn)。然而，生產(chǎn)匹伐他汀鈣的常規(guī)方法中，一直沒有涉及水含量和晶形的內(nèi)容。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果匹伐他汀鈣(晶形A)按照常規(guī)方式進行干燥，如圖2所示，當水含量最高為4％時，結(jié)晶度會降低到接近無定形態(tài)的狀態(tài)，即使是在干燥前顯示

圖1所示的X-射線粉末衍射譜。此外，發(fā)現(xiàn)已成為無定形的匹伐他汀鈣儲存期間的穩(wěn)定性很差，如表I所示。
表1藥物的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(水含量的影響)

本發(fā)明的一個目的是提供一種匹伐他汀鈣的結(jié)晶藥物，這種結(jié)晶藥物即使不在特定儲存條件下儲存也穩(wěn)定，并能進行工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)。
本發(fā)明人對濕度與藥物穩(wěn)定性之間的關(guān)系進行廣泛研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過將藥物中的水含量控制在特定范圍之內(nèi)可以明顯提高匹伐他汀鈣的穩(wěn)定性。此外，已發(fā)現(xiàn)，有三種具有相同的水含量的晶形，其中，最優(yōu)選的是用CuKα射線測定的X-射線粉末衍射譜具有特征的結(jié)晶(crystal)(晶形A)作為用于醫(yī)藥品的藥物?；谶@些發(fā)現(xiàn)，得以完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供1.下面式(1)化合物的結(jié)晶(晶形A)

該結(jié)晶含有5-15％水，在采用CuKα射線測定的X-射線粉末衍射譜中，在衍射角(2θ)為30.16°處的峰的相對強度大于25％。
2.一種生產(chǎn)第一項定義的結(jié)晶(晶形A)的方法，該方法包括將一種鈣化合物加入下面式(2)的一種化合物中

式中，M+表示堿金屬離子，它溶解在水或含至少60％水的C1-4的醇中。
3.一種生產(chǎn)第一項定義的結(jié)晶(晶形A)的藥物的方法，該方法包括將水含量調(diào)節(jié)到5-15％水平。
4.一種藥物組合物，其包含第一項定義的結(jié)晶(晶形A)。
除晶形A外的另兩種晶形標示為晶形B和C，但是，它們在為晶形A的特征的衍射角10.40°，13.20°和30.16°都沒有峰，因此表明它們是多晶型物。很明顯，它們的過濾性差，需要嚴格的干燥條件(在干燥期間很可能發(fā)生晶形變化)，很可能包含無機物如NaCl，而且在控制晶形時未必能保持再現(xiàn)性。因此，從工業(yè)生產(chǎn)方法的角度，它們存在許多缺陷，而晶形A作為醫(yī)藥品的藥物是最佳的。
附圖簡要說明圖1是晶形A的粉末X-射線衍射圖，該結(jié)晶的水含量為8.78％。
圖2是一粉末X-射線衍射圖，系將圖1中所用結(jié)晶干燥至水含量為3.76％時所得。
實施本發(fā)明的最佳方式下面，詳細說明本發(fā)明。
具有晶形A的匹伐他汀鈣的特征由其粉末X-射線衍射圖來表征。


設(shè)備粉末X-射線衍射測定裝置MXLabo(MacScience制造)射線源Cu，波長1.54056A，測角儀垂直測角儀單色儀使用，輔助裝置無，X-射線管電壓50.0Kv，管電流30.0mA測定方法測定之前，用硅(標準物)測試X-射線管定位。
將約100mg的樣品放在一樣品玻璃片上，并壓平，隨后在下述條件下測定。
數(shù)據(jù)范圍3.0400°-40.0000°數(shù)據(jù)點數(shù)925掃描軸2θ/θ，θ軸角沒有設(shè)定進樣間隔0.0400°掃描速度4.800°/分鐘本發(fā)明還提供一種生產(chǎn)方法，可控制匹伐他汀鈣具有晶形A。

原料是式(2)表示的匹伐他汀的堿金屬鹽，堿金屬例如可以是鋰、鈉或鉀，優(yōu)選鈉。
作為鈣化合物，優(yōu)選氯化鈣或乙酸鈣，對每摩爾式(2)化合物，其量在0.3-3摩爾范圍，優(yōu)選0.5-2摩爾。
式(2)的匹伐他汀堿金屬鹽不必分離。例如，Ca鹽可從如式(3)化合物的水解反應(yīng)連續(xù)制得。
優(yōu)選水或含至少60％水的C1-4醇作為所用的溶劑。C1-4醇例如是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇或叔丁醇。
溶劑用量一般為式(2)化合物質(zhì)量的3-100倍，較好在5-30倍范圍。
對結(jié)晶溫度沒有特別限制，但一般在-10℃至70℃范圍，優(yōu)選-5℃至40℃，更好在0-20℃范圍。
對結(jié)晶時間沒有特別的限制，但一般約為30分鐘至15小時已足夠。
作為結(jié)晶方法，例如有靜置進行結(jié)晶的方法或攪拌下進行結(jié)晶的方法。但優(yōu)選在攪拌下進行結(jié)晶。
此外，需要時，可以使用晶形A的晶種。
然后，過濾出沉淀的結(jié)晶后干燥。本發(fā)明中，最重要的是調(diào)節(jié)水含量。對干燥溫度沒有特別的限制，但優(yōu)選在15-40℃范圍。
調(diào)節(jié)水含量，使最終水含量在5-15重量％范圍，較好在7-15重量％范圍，更好在7-13重量％范圍，最好是9-13重量％。
將制得的匹伐他汀鈣粉碎，用作醫(yī)藥品的藥物。
本發(fā)明的化合物給藥途徑可以是例如，以可注射藥物(皮下注射、靜脈注射、肌肉注射或腹腔內(nèi)注射)、軟膏、栓劑、氣溶膠等形式腸胃外給藥，或以片劑、膠囊、顆粒劑、丸劑、糖漿類藥物、液體藥物、乳劑藥物或懸浮劑藥物經(jīng)口腔給藥。
含本發(fā)明化合物的藥物或獸醫(yī)藥組合物含有基于組合物總重量的約0.001-30％，較好0.01-10％的本發(fā)明化合物。
除了本發(fā)明化合物或含這種化合物的組合物外，可以加入其它藥學上或獸醫(yī)藥上的活性化合物。
本發(fā)明化合物的臨床劑量可以隨例如年齡、體重、患者的敏感性或病癥的程度變化。但是，有效劑量一般為成人每天0.003-100mg，較好為0.01-10mg。但是，如果需要可以采用超出該范圍的劑量。
本發(fā)明的化合物可按照制備藥物的常規(guī)方法進行配制以供給藥。即，可以使用以下各組分配制口服給藥的片劑、膠囊、顆粒劑或丸劑，這些組分例如是，賦形劑，如蔗糖、乳糖、葡萄糖、淀粉或甘露醇；粘結(jié)劑，如羥丙基纖維素、糖漿、阿拉伯樹膠、明膠、山梨醇、黃芪膠、甲基纖維素或聚乙烯基吡咯烷酮；崩解劑，如淀粉、羧甲基纖維素或其鈣鹽、微晶纖維素或聚乙二醇；潤滑劑，如滑石、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，或二氧化硅；脫模劑，如月桂酸鈉或甘油。
可以使用下面組分制備可注射藥品、液體藥品、乳液藥品、懸浮液藥品、糖漿藥品和氣溶膠藥品，這些組分例如是，用于活性組分的溶劑，如水、乙醇、異丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇或聚乙二醇；表面活性劑，如脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、氫化蓖麻油的聚氧乙烯醚或卵磷脂；懸浮劑，如羧甲基鈉鹽，或纖維素衍生物如甲基纖維素，黃蓍膠，天然橡膠如阿拉伯樹膠；防腐劑，如對羥基苯甲酸酯、苯扎氯銨或山梨酸鹽。
對皮膚吸收型配方的油膏，可以使用例如，白礦脂、液體石蠟、高級醇、聚乙二醇軟膏(macrogol ointment)、親水軟膏或水性凝膠基質(zhì)。
栓劑可使用如可可脂、聚乙二醇、羊毛脂、甘油三脂肪酸酯、椰子油或聚山梨酸酯。
下面，參照實施例更詳細說明本發(fā)明。但是，應(yīng)理解，本發(fā)明不受該具體實施例的任何限制。
此實施例使用的化合物(5)可按照在WO95/23125中揭示的方法制備實施例1 攪拌下，將2.71kg(6.03mol)化合物(5)溶解在50kg乙醇中，確定該溶液為均勻溶液后，加入58.5kg水。冷卻到-3℃至3℃后，在其中滴加3.37升2mol/l氫氧化鈉水溶液，隨后在同樣溫度下攪拌3小時，完成水解反應(yīng)。為將全部氫氧化鈉水溶液引入該反應(yīng)體系，使用4.70kg水。
減壓下蒸餾反應(yīng)混合物，除去溶劑，在除去52.2kg乙醇/水后，內(nèi)部溫度調(diào)節(jié)至10-20℃。在2小時內(nèi)，在制得的濃溶液中滴加分開制備的氯化鈣水溶液(95％CaCl2775g/水39.3kg，6.63mol)。為在該反應(yīng)體系中引入全部氯化鈣水溶液，使用4.70kg水。滴加完成后，在同樣溫度下攪拌12小時，過濾收集沉淀的結(jié)晶。該結(jié)晶用72.3kg水洗滌，然后在干燥器中，40℃減壓干燥，同時注意產(chǎn)物的溫度，直到水含量為10％，獲得2.80kg(產(chǎn)率95％)為白色結(jié)晶的匹伐他汀鈣。
粉末X-射線衍射測定證實該結(jié)晶為晶形A。
工業(yè)應(yīng)用根據(jù)本發(fā)明，建立了制備穩(wěn)定性優(yōu)良的匹伐他汀鈣的結(jié)晶藥物的工業(yè)方法。
權(quán)利要求
1.一種下述式(1)化合物的結(jié)晶(晶形A) 該結(jié)晶含有5-15％的水；在其使用CuKα射線進行測定的X-射線粉末衍射譜中，在衍射角(2θ)為30.16°有一個相對強度大于25％的峰。
2.一種生產(chǎn)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶(晶形A)的方法，該方法包括在下述式(2)的化合物中加入一種鈣化合物 式中，M+表示堿金屬離子，其溶解于水或含至少60％水的C1-4醇中。
3.一種生產(chǎn)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶(晶形A)的藥物的方法，該方法包括將水含量調(diào)節(jié)到5-15％。
4.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1所述的結(jié)晶(晶形A)。
全文摘要
提供一種生產(chǎn)穩(wěn)定性優(yōu)良的結(jié)晶匹伐他汀鈣的藥物的方法。在制備式(1)表示的化合物(匹伐他汀鈣)的方法中，調(diào)節(jié)水含量至5－15％，控制晶形為晶形A，從而獲得穩(wěn)定性優(yōu)良的藥物。
文檔編號A61K31/47GK1898211SQ20048003895
公開日2007年1月17日 申請日期2004年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月26日
發(fā)明者小原義夫, 高田泰孝, 松本浩郎, 吉田明広 申請人:日產(chǎn)化學工業(yè)株式會社