專利名稱：降低煙草使用頻率的方法和裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及減少或消除個(gè)體使用煙草習(xí)慣尤其吸煙，和減少或消除與使用煙草導(dǎo)致的有關(guān)煙堿依賴性的方法和裝置。
背景技術(shù)：
近年來，隨著對(duì)吸煙有害作用的認(rèn)識(shí)，有很多由政府結(jié)構(gòu)、各類健康集團(tuán)和其它利益組織發(fā)起的運(yùn)動(dòng)和計(jì)劃宣傳有關(guān)吸煙產(chǎn)生有害健康作用的信息。此外，由于對(duì)有害作用的認(rèn)識(shí)，有許多計(jì)劃涉及降低吸煙頻率的嘗試。
但是，用目前已知的技術(shù)達(dá)到降低吸煙頻率的成功率低。本發(fā)明領(lǐng)域的目前狀態(tài)涉及行為方法和藥物方法。約80％或更多吸煙者使用逐步降低吸煙頻率的某些行為或藥物方法后開始戒煙，通常在約1年的時(shí)間內(nèi)以其先前的吸煙速度恢復(fù)原狀和吸煙習(xí)慣。
通常用于降低吸煙頻率的一種方法依賴含煙堿的口香糖，設(shè)計(jì)用它減少吸煙戒斷癥狀。雖然報(bào)道的成功率仍相對(duì)較低，但成功率是其它方法的約兩倍，因此該方法已在應(yīng)用。有很多與使用煙堿膠有關(guān)的缺點(diǎn)和劣勢(shì)，包括不良味覺和對(duì)牙具的破壞。另一個(gè)劣勢(shì)是煙堿膠導(dǎo)致胃腸不適，它通常降低依從性。
此外，發(fā)現(xiàn)含煙堿的膠不能滿足大多數(shù)吸煙者在咽喉和胸經(jīng)歷的由煙霧中煙堿引起的獨(dú)特感覺的癮癖。在多年吸煙的過程中，這些特殊的感覺已成為與吸煙者習(xí)慣有關(guān)的重要部分，導(dǎo)致大多數(shù)吸煙者對(duì)煙草的依賴性。
還用被動(dòng)透皮釋放基于煙堿的藥物降低吸煙頻率。這種釋放通常通過施用到皮膚上釋放的透皮貼劑完成，說明性實(shí)例是GlaxoSmithKline上市系統(tǒng)使用的透皮貼劑，商品名為NICODERMCQ。
如本領(lǐng)域所熟知的那樣，透皮藥物釋放系統(tǒng)通常依靠被動(dòng)擴(kuò)散給予藥物，例如煙堿，而主動(dòng)透皮藥物釋放系統(tǒng)依靠包括電的外部能源(例如離子電滲療法)和超聲(例如超聲導(dǎo)入法)釋藥。被動(dòng)透皮藥物釋放系統(tǒng)更普遍。
被動(dòng)透皮系統(tǒng)通常包括含高濃度藥物的藥物儲(chǔ)庫。該儲(chǔ)庫適宜接觸皮膚，它使得藥物通過個(gè)體，例如煙草使用者的皮膚擴(kuò)散到身體組織內(nèi)或血流中。
如本領(lǐng)域所熟知的那樣，透皮藥物通量取決于皮膚的條件、藥物分子的大小和物理/化學(xué)性質(zhì)和穿過皮膚的濃度梯度。由于許多藥物對(duì)皮膚滲透性低，透皮釋藥的應(yīng)用受到限制。該低滲透性主要?dú)w因于角質(zhì)層即最外皮膚層，它由脂雙層包圍的平坦的充滿角蛋白纖維(即角質(zhì)細(xì)胞)的死細(xì)胞組成。脂雙層的高度條理結(jié)構(gòu)給角質(zhì)層提供相對(duì)不滲透的特性。
促進(jìn)被動(dòng)透皮擴(kuò)散藥物通量的一個(gè)常見方法涉及用皮膚滲透促進(jìn)劑預(yù)處理皮膚或與該試劑共釋放。當(dāng)施用至藥物經(jīng)其釋放的體表面時(shí)，滲透促進(jìn)劑促進(jìn)通過藥物的通量。但是，這些方法促進(jìn)許多藥物的透皮通量的效果有限。
另一種促進(jìn)透皮藥物通量的方法是通過使用主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。按所述，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)使用外部能源幫助和在大多數(shù)情形中促進(jìn)通過角質(zhì)層的藥物通量。這種促進(jìn)透皮釋藥方法的一種稱為“電轉(zhuǎn)運(yùn)”。該機(jī)理是利用電勢(shì)，導(dǎo)致用電流幫助通過體表面例如皮膚轉(zhuǎn)運(yùn)藥物。
還開發(fā)出許多技術(shù)和系統(tǒng)，它們機(jī)械滲透或破壞最外面皮膚層，從而開辟出進(jìn)入皮膚的通路，以便促進(jìn)透皮釋放的藥物量。早期稱為劃痕器的疫苗接種裝置，通常包括許多用于皮膚以擦傷皮膚或在應(yīng)用部位制備小切口的許多齒或針。例如美國(guó)專利號(hào)5,487,726中公開的疫苗在皮膚上局部使用，或如美國(guó)專利號(hào)4,453,926、4,109,655和3,136,314公開的以潤(rùn)濕液體應(yīng)用于劃痕器的齒上。
但是，有很多與使用劃痕器有關(guān)的缺點(diǎn)和劣勢(shì)。使用劃痕器釋藥的嚴(yán)重劣勢(shì)是難以測(cè)定透皮藥物的通量和獲得的釋放劑量。另外由于偏轉(zhuǎn)和抵抗刺入的皮膚彈性、變形和回彈特性，在滲透皮膚時(shí)，微小刺入元件通常不能均勻地滲透皮膚和/或擦除藥物的液體涂層。
另外，由于皮膚的自我愈合過程，從角質(zhì)層除去刺入元件后，在皮膚中制備的孔或縫隙趨向閉合。因此，當(dāng)這些元件滲透到皮膚中時(shí)，皮膚的彈性起除去應(yīng)用到微小刺入元件上活性藥物液體涂層的作用。另外，移除裝置后，刺入元件形成的微小縫隙很快愈合，因而限制液體藥物溶液通過刺入元件開辟的通路，從而限制這類裝置的透皮通量。
使用微小皮膚刺入元件促進(jìn)透皮藥物釋放的其它系統(tǒng)和裝置在美國(guó)專利號(hào)5,879,326、3,814,097、5,279,54、5250,023、3964,482、再頒布號(hào)25,637和PCT公布號(hào)WO 96/37155、WO 96/37256、WO96/17648、WO 97/03718、WO 98/11937、WO 98/00193、WO 97/48440、WO 97/48441、WO 97/48442、WO 98/00193、WO 99/64580、WO98/28037、WO 98/29298和WO 98/29365中公開；全部文獻(xiàn)通過引用整體結(jié)合到本文中。
公開的系統(tǒng)和裝置使用各種形狀、大小和排列的刺入元件刺穿皮膚的最外層(即角質(zhì)層)。在這些參考文獻(xiàn)中公開的刺入元件通常由薄、平元件，例如墊或片垂直沿皮膚展開。在某些此類裝置中的刺入元件極其微小，有些具有的微噴射體長(zhǎng)度僅為約25-400μm，微噴射體厚度僅約5-50μm。這些微小刺入/切割元件在角質(zhì)層制備相應(yīng)的小的微裂隙/微切口，用于促進(jìn)透皮藥物釋放穿過。
公開的系統(tǒng)還典型地包括儲(chǔ)存藥物的儲(chǔ)庫和也包括例如通過裝置本身的中空齒從儲(chǔ)庫通過角質(zhì)層轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的釋藥系統(tǒng)。這種裝置的一個(gè)實(shí)例在WO 93/17754中公開，它具有液體藥物儲(chǔ)庫。但是，必須給儲(chǔ)庫加壓，迫使液體藥物通過微管狀元件和進(jìn)入皮膚。此類裝置的劣勢(shì)包括加入加壓液體儲(chǔ)庫增加復(fù)雜性和費(fèi)用增加，以及由于存在壓力驅(qū)動(dòng)釋藥系統(tǒng)的復(fù)雜性。
如美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?0/045,842所公開的那樣，該文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中，也可以將待釋放的藥物涂覆在微噴射體上而非裝入物理儲(chǔ)庫。這就省略分離物理儲(chǔ)庫和開發(fā)儲(chǔ)庫專用藥物制劑或組合物的必要性。
但迄今為止，涂覆微噴射體尚未用于透皮釋放基于煙堿的藥物給煙草或煙堿使用者，以減少對(duì)其的依賴性。
因此，本發(fā)明的目的是提供透皮釋藥的裝置和方法，基本上減少或消除與前述基于煙堿的藥物釋放系統(tǒng)的現(xiàn)有技術(shù)有關(guān)的缺點(diǎn)和劣勢(shì)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供釋放基于煙堿的藥物的透皮裝置和方法，基本上減少或消除使用煙草和/或煙堿的發(fā)生。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供具有涂覆微噴射陣列的透皮釋藥裝置，以一次性大劑量(bolus)釋放有效劑量的基于煙堿的藥物。
發(fā)明概述根據(jù)以上目的和以下將會(huì)提及和顯而易見的那些目的，根據(jù)本發(fā)明，透皮釋放給煙草或煙堿使用者基于煙堿的藥物的裝置包含具有許多微噴射體的微噴射元件，這些微噴射體適宜刺入煙堿使用者的角質(zhì)層進(jìn)入表皮下層和真皮層，微噴射元件具有生物相容涂層，生物相容涂層具有至少一種沉積其上的基于煙堿的藥物。優(yōu)選，基于煙堿的藥物選自煙堿堿、煙堿鹽和煙堿的簡(jiǎn)單衍生物。
如本文詳細(xì)論述的那樣，刺穿角質(zhì)層后，通過體液(細(xì)胞內(nèi)流體和細(xì)胞外流體，例如組織液)將含藥物的涂層溶解，釋放到表皮層用于全身療法(即一次性大劑量釋放)。因此，本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)包括(i)有效透皮一次性大劑量釋放基于煙堿的藥物，(ii)煙堿快速給藥或起效，和(iii)在嘗試戒煙期間，當(dāng)需要時(shí)，通過給予少量煙堿進(jìn)行戒除癮癖的有效治療。本發(fā)明還提供便利和容易應(yīng)用的補(bǔ)充煙堿替代療法的方法。
優(yōu)選各個(gè)微噴射體的長(zhǎng)度小于1000μm，更優(yōu)選小于500μm。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)微噴射體的長(zhǎng)度小于250μm。
用于形成生物相容涂層的涂層制劑優(yōu)選包含至少一種濕潤(rùn)劑和任選親水性聚合物。
優(yōu)選涂層制劑包含至少一種表面活性劑，包括但不限于月桂酰兩性基乙酸鈉(sodium lauroamphoacetate)、十二烷基硫酸鈉(SDS)、十六烷基氯化吡啶(CPC)、氯化十二烷基三甲銨(TMAC)、苯扎氯銨、吐溫例如吐溫20和吐溫80、其它山梨坦衍生物例如司盤-20和烷氧基化醇例如聚乙二醇單十二醚4。最優(yōu)選的表面活性劑包括吐溫20、吐溫80和SDS。
涂層制劑還優(yōu)選包含至少一種具有兩親性高分子材料，包括但不限于纖維素衍生物，例如羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)和乙基羥乙基纖維素(EHEC)和泊洛沙姆。
涂層制劑還可包含親水性聚合物。優(yōu)選該親水性聚合物選自以下類別聚合物聚(乙烯醇)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(2-羥乙基甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物和類似聚合物。
在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案中，涂層制劑和因此，生物相容涂層包括血管收縮藥。優(yōu)選血管收縮藥選自阿米福林、咖啡氨醇、環(huán)噴他明、去氧腎上腺素、腎上腺素、苯賴加壓素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、異腎上腺素、奧托君、鳥氨加壓素、羥甲唑啉、去氧腎上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、偽麻黃堿、四氫唑啉、曲馬唑啉、異庚胺、泰馬唑啉、加壓素和賽洛唑啉。
在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案中，涂層制劑和因此生物相容涂層還可包括生物相容載體。生物相容載體的實(shí)例包括人白蛋白、生物工程人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚組氨酸、戊聚糖多硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖和水蘇糖。
優(yōu)選沉積在微噴射體上的生物相容涂層的厚度小于50μm。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，涂層厚度小于25μm。
生物相容涂層提供生物有效量的基于煙堿的藥物，和(如果使用)生物有效量的血管收縮藥。
可用已知涂覆方法，將生物相容涂層涂覆在微噴射體上和干燥。例如，可將微噴射體浸入或部分浸入涂層水溶液。或者，可將涂層溶液噴在微噴射體上。優(yōu)選噴霧的液滴大小為約10-200微微升。更優(yōu)選通過印刷技術(shù)準(zhǔn)確控制液滴大小和定位，以便涂層溶液直接沉積在微噴射體上，而不沉積在具有微噴射體的元件的其它“非刺入”部分。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，透皮釋放給煙堿使用者基于煙堿的藥物的方法包括以下步驟(i)提供具有多個(gè)適宜刺入煙堿使用者角質(zhì)層的微噴射體的微噴射元件，(ii)用含有至少一種基于煙堿的藥物的涂層制劑涂覆微噴射元件，形成生物相容涂層，和(iii)將微噴射元件施用到煙堿使用者的皮膚，由此，微噴射元件刺入煙堿使用者的角質(zhì)層，并釋放生物相容涂層和因此其中沉積的基于煙堿的藥物。
附圖簡(jiǎn)述按


，通過以下和對(duì)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案更具體描述，進(jìn)一步特征和優(yōu)勢(shì)將會(huì)顯而易見，其中如涉及的特征通常是指整個(gè)視圖的一些部分或元件，和其中
圖1是微噴射陣列的一個(gè)實(shí)例的部分透視圖；圖2是涂層沉積在微噴射體上的圖1中所示本發(fā)明微噴射陣列的透視圖；圖2A是沿圖2中2A-2A線取得的單個(gè)本發(fā)明微噴射體的截面圖；圖3是具有粘性襯里的微噴射陣列的側(cè)面圖；圖4是將微噴射元件置放其中的定位器的側(cè)面圖；和圖5是圖4中所示定位器的透視圖。
發(fā)明詳述在詳細(xì)描述本發(fā)明前，應(yīng)理解本發(fā)明不限于具體例舉物質(zhì)、方法或結(jié)構(gòu)，因此它們當(dāng)然可改變。因此，盡管在實(shí)施本發(fā)明中可使用與本文中所述那些相似或等同的多種物質(zhì)和方法，但本文描述的是優(yōu)選的物質(zhì)和方法。
還應(yīng)理解本文中所用的術(shù)語僅用于描述本發(fā)明具體的實(shí)施方案目的，并非用于限定。
除另有定義外，本文中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明有關(guān)領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。
另外，本文中引用的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)，無論上文或下文均通過引用整體結(jié)合到本文中。
最后，除另有明確規(guī)定外，在本說明書和權(quán)利要求書中使用的單數(shù)形式“一”和“該”包括復(fù)數(shù)指示物。因此，例如涉及的“一種基于煙堿的藥物”包括兩種或多種此類藥物；涉及的“一種微噴射體”包括兩種或多種此類微噴射體等。
定義本文中使用的術(shù)語“生物活性藥物”、“活性藥物”和“藥物”是指含物質(zhì)或藥物，例如以下所述基于煙堿的藥物的物質(zhì)或混合物的組合物，當(dāng)給予治療有效量時(shí)，它是藥理有效的。
本文中使用的術(shù)語“基于煙堿的藥物”表示和包括煙堿、與煙堿等同或相似的物質(zhì)，包括產(chǎn)生類似于煙堿生理作用的任何和所有已知化合物和/或組合物，或產(chǎn)生類似于煙堿作用的其混合物。因此，術(shù)語“基于煙堿的藥物”包括但不限于煙堿堿、煙堿鹽和煙堿的簡(jiǎn)單衍生物。
藥學(xué)上可接受的煙堿鹽的實(shí)例包括但不限于乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、乙酰丙酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、羥乙酸鹽葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、3-羥基異丁酸鹽、2-羥基異丁酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丙酮酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、丙醇二酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、水楊酸鹽和復(fù)鹽，例如氯化鋅。
簡(jiǎn)單煙堿衍生物的實(shí)例包括但不限于酰胺、氨基甲酸酯、亞胺、烯胺和N-酰氧基烷氧基羰基衍生物。
涉及的基于煙堿的藥物也可為各種形式，例如游離堿、酸、帶電荷或不帶電荷的分子、分子絡(luò)合物成分或非刺激性藥理上可接受的鹽。
本文中使用的術(shù)語“透皮”表示藥物釋放進(jìn)入和/或透過皮膚，用于全身治療。
本文中使用的術(shù)語“透皮通量”表示透皮釋藥的速率。
本文中使用的術(shù)語“共釋放”表示在釋放藥物前，在藥物透皮流入前和期間、藥物透皮流入期間、藥物透皮流入期間和之后和/或藥物透皮流入之后，透皮給予一種或多種補(bǔ)充劑。此外，可將兩種或多種基于煙堿的藥物涂覆在微噴射體上，導(dǎo)致基于煙堿的藥物共釋放。
應(yīng)理解可將大于一種的基于煙堿的藥物加入涂層制劑中，因此，本發(fā)明的生物相容涂層和術(shù)語“活性藥物”和/或“基于煙堿的藥物”的使用絕不排除使用兩種或多種此類藥物。
當(dāng)基于煙堿的藥物是藥物活性藥物時(shí)，將使用術(shù)語“生物有效量”或“生物有效率”，它們是指達(dá)到需要的治療結(jié)果(通常是有益的)所需的藥理活性藥物的量或速率。用于本發(fā)明涂層的活性藥物的量應(yīng)是釋放治療有效量的活性藥物以達(dá)到需要治療結(jié)果所需的量。事實(shí)上，該量變化范圍很大，取決于釋放的具體藥理活性藥物、釋藥部位、所治療病癥的嚴(yán)重性、需要的療效和將藥物從涂層釋放到皮膚組織的溶出度和釋放動(dòng)力學(xué)。
術(shù)語“一次性大劑量釋放”是指“在一定時(shí)間內(nèi)，將基于煙堿的藥物釋放到皮膚中”。
術(shù)語“在一定時(shí)間內(nèi)，將基于煙堿的藥物釋放到皮膚中”表示釋放到皮膚中總劑量的大部分(例如50％以上)實(shí)際在該時(shí)間內(nèi)釋放。該術(shù)語不表示總花費(fèi)時(shí)間(它可能更長(zhǎng))或涂覆在微噴射體上的總量。
當(dāng)基于煙堿的藥物是免疫活性藥物時(shí)，術(shù)語“生物有效量”或“生物有效率”也將使用，并指刺激或引發(fā)需要的免疫結(jié)果(通常是有益的)所需的免疫活性藥物的量或速率。用于本發(fā)明涂層的免疫活性藥物的量應(yīng)是達(dá)到需要的免疫結(jié)果所需活性藥物釋放量所需的量。事實(shí)上，該量變化范圍很大，取決于釋放的具體免疫活性藥物、釋藥部位和將活性藥物釋放到皮膚組織的溶出度和釋放動(dòng)力學(xué)。
本文中使用的術(shù)語“微噴射體”和“微凸起”是指適宜刺入或切穿活動(dòng)物，尤其哺乳動(dòng)物和更尤其人皮膚的角質(zhì)層進(jìn)入表皮下層或表皮和真皮層的刺入元件。
按照本文中所述，在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，微噴射體的噴射體長(zhǎng)度小于1000μm。在再一個(gè)實(shí)施方案中，微噴射體的噴射體長(zhǎng)度小于500μm，更優(yōu)選小于250μm。優(yōu)選微噴射體的寬度和厚度為約5-50μm。微噴射體可制成不同形狀例如針、刀片、釘、鉆孔器及其組合。
術(shù)語“微噴射陣列”是指排成陣列的用于刺入角質(zhì)層的許多微噴射體?？赏ㄟ^在許多微噴射體薄片上蝕刻或打孔，并折疊或彎曲微噴射體使其離開片平面，形成例如圖1所示的結(jié)構(gòu)，從而形成微噴射陣列。還可用其它已知方法，例如按美國(guó)專利號(hào)6,050,988(通過引用整體結(jié)合到本文中)中公開，通過沿每條邊緣形成具有微噴射體的一個(gè)或多個(gè)條而形成微噴射陣列。
至于片或元件的面積和每面積片或元件的某些性質(zhì)是指被片的外周或邊界限定的面積。
術(shù)語“溶液”應(yīng)不僅包括完全溶解組分的組合物，而且包括基于煙堿的藥物的混懸液。
按本文中所述，本發(fā)明提供有效減少或消除個(gè)體使用煙草或煙堿，尤其吸煙的習(xí)慣以及與該習(xí)慣有關(guān)的煙堿依賴性的方法和裝置。減少或消除煙草使用的完成干預(yù)或不干預(yù)行為。這種策略由突然終止煙草使用到逐步減少擴(kuò)大了煙堿替代療法的用途。逐步減少吸煙或使用其它煙堿產(chǎn)品的數(shù)目，同時(shí)用替代源，例如本發(fā)明的涂覆微噴射元件代替，幫助減少煙堿癮性和戒斷癥狀，因而促使減少或停止使用煙草。
如上所述，本發(fā)明包含透皮釋放給煙草或煙堿使用者基于煙堿的藥物的裝置和系統(tǒng)。該系統(tǒng)通常包括具有微噴射陣列的微噴射元件，該微噴射陣列包含適宜刺穿角質(zhì)層進(jìn)入表皮下層或表皮和真皮層的許多微噴射體。
優(yōu)選微噴射體上具有含至少一種生物活性藥物、更優(yōu)選基于煙堿的藥物的涂層。刺穿皮膚的角質(zhì)層后，體液(細(xì)胞內(nèi)流體和細(xì)胞外流體，例如組織液)將含藥物的涂層溶解，釋放到表皮層，用于全身治療(即一次性大劑量釋放)。
相反，用常規(guī)被動(dòng)貼劑，含藥物的涂層必須擴(kuò)散進(jìn)入和通過角質(zhì)層實(shí)現(xiàn)全身釋藥。因此，此類系統(tǒng)不會(huì)出現(xiàn)一次性大劑量釋放。
優(yōu)選，在應(yīng)用微噴射陣列后1小時(shí)內(nèi)，基于煙堿的藥物發(fā)生釋放到皮膚的表皮層。更優(yōu)選，在應(yīng)用微噴射陣列后15min內(nèi)，基于煙堿的藥物發(fā)生釋放到表皮層。還更優(yōu)選，在應(yīng)用微噴射陣列后5min內(nèi)，基于煙堿的藥物發(fā)生釋放到表皮層。
根據(jù)本發(fā)明，涂層溶出和釋放的動(dòng)力學(xué)取決于許多因素，包括生物活性藥物的性質(zhì)、涂覆方法，涂層厚度和涂層組合物(例如存在涂層制劑添加劑)。根據(jù)釋放動(dòng)力學(xué)曲線，可能需要維持涂覆微噴射體與皮膚長(zhǎng)時(shí)間的刺入關(guān)系。這可通過用粘合劑或通過使用例如PCT公布WO 97/48440中所述的粘固微噴射體使微噴射元件粘固在皮膚，該文獻(xiàn)通過引用整體結(jié)合到本文中。
現(xiàn)在參考圖1，圖中顯示本發(fā)明使用的微噴射元件5的一個(gè)實(shí)施方案。按圖1說明，微噴射元件5包含具有許多微噴射體10的微噴射陣列7。優(yōu)選微噴射體10以基本上90°角自片12延伸，它包括孔14。
根據(jù)本發(fā)明，可將片12加入到釋藥貼劑中，包括片12的襯里15，和可另外包括將貼劑粘合至皮膚的粘合層16(見圖3)。在該實(shí)施方案中，可通過在薄金屬片12的許多微噴射體10上進(jìn)行蝕刻或打孔來形成微噴射體10，并將微噴射體10折離片12平面。
可由各種金屬，例如不銹鋼、鈦、鎳鈦合金或類似生物相容物質(zhì)，例如高分子材料制備微噴射元件5。優(yōu)選用鈦制備微噴射元件5。
可用于本發(fā)明的微噴射元件包括但不限于在美國(guó)專利號(hào)6,083,196、6,050,988和6,091,975中公開的元件，該文獻(xiàn)通過引用整體結(jié)合到本文中。
可用于本發(fā)明的其它微噴射元件包括通過用硅片蝕刻技術(shù)蝕刻硅或用蝕刻微模模塑塑料形成的元件，例如在美國(guó)專利號(hào)5,879,326中公開的元件，該文獻(xiàn)通過引用整體結(jié)合到本文中。
現(xiàn)在參考圖2，其中顯示具有微噴射體10的微噴射元件5，微噴射體10包括生物相容涂層16。根據(jù)本發(fā)明，涂層16可部分或完全覆蓋每個(gè)微噴射體10。例如，涂層16可以干燥形式涂覆在微噴射體10上。涂層16還可在微噴射體10形成前或后涂覆。
根據(jù)本發(fā)明，可通過各種已知方法將涂層16涂覆在微噴射體10上。優(yōu)選，該涂層只涂覆在微噴射元件5或微噴射體10刺入皮膚的那些部分(例如尖端18)。
一種這樣的涂覆方法包括浸涂。浸涂可描述為通過將微噴射體10部分或完全浸入涂層溶液來涂覆微噴射體的方法。通過利用部分浸入技術(shù)，可將涂層16僅限于微噴射體10的尖端18。
再一種涂覆方法包括輥涂，它利用輥涂機(jī)理，類似地將涂層16限于微噴射體10的尖端18。輥涂方法在美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?0/099,604(公布號(hào)2002/0132054)中公開，該文獻(xiàn)通過引用整體結(jié)合到本文中。
如在涉及的申請(qǐng)中詳細(xì)論述的那樣，公開的輥涂方法提供平滑涂層，該涂層在刺入皮膚期間不易從微噴射體10上脫落。微噴射體尖端涂層的平滑截面在圖2A中進(jìn)一步說明。
根據(jù)本發(fā)明，微噴射體10還可包括適宜接受和/或增加涂層16體積的手段，例如孔(未顯示)、槽(未顯示)、表面不規(guī)則性(未顯示)或類似的改進(jìn)，其中這些手段提供的表面積加大，在之上可沉積更大量的涂層。
可在本發(fā)明范圍內(nèi)使用的再一種涂覆方法包括噴涂。根據(jù)本發(fā)明，噴涂可包括涂層組合物的霧狀懸浮液的形成。在一個(gè)實(shí)施方案中，將具有約10-200微微升液滴大小的霧狀懸浮液噴在微噴射體10上，然后干燥。
也可使用圖案(Pattern)涂覆法涂覆微噴射體10?？刹捎脠D案涂覆法，使用分配系統(tǒng)將沉積的液體定位在微噴射體表面上。優(yōu)選沉積液體的量為0.1-20毫微升/微噴射體。適宜準(zhǔn)確定量的液體分配器的實(shí)例在美國(guó)專利號(hào)5,916,524；5,743,960；5,741,554；和5,738,728中公開；這些文獻(xiàn)均通過引用結(jié)合到本文中。
也可用使用已知螺線管閥分配器的噴墨技術(shù)施用微噴射體涂層溶液，任選通過通常使用電場(chǎng)控制流體流動(dòng)的方法和定位方式。其它印刷工業(yè)的液體分配技術(shù)或本領(lǐng)域中已知類似液體分配技術(shù)可用于施用本發(fā)明的圖案涂層。
根據(jù)本發(fā)明，施用于微噴射元件形成固體涂層的涂層制劑可包括具有至少一種基于煙堿的藥物的水和非水制劑。根據(jù)本發(fā)明，可將活性藥物溶于生物相容的載體或懸浮于該載體中。
優(yōu)選，基于煙堿的藥物包括煙堿堿、煙堿鹽和煙堿的簡(jiǎn)單衍生物。更優(yōu)選，基于煙堿的藥物是煙堿的鹽。
有幾個(gè)與使用鹽代替堿有關(guān)的優(yōu)勢(shì)。第一，與煙堿堿相比，預(yù)計(jì)使用煙堿鹽導(dǎo)致減少或消除皮膚儲(chǔ)存。另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是與煙堿堿相比，預(yù)計(jì)在儲(chǔ)存期間，煙堿的鹽形式提高煙堿的化學(xué)穩(wěn)定性和提高涂層的化學(xué)組成的穩(wěn)定性。再一個(gè)優(yōu)勢(shì)是預(yù)計(jì)煙堿的鹽形式減少或消除煙堿堿的不良?xì)馕短匦浴?br> 藥學(xué)上可接受的煙堿鹽的實(shí)例包括但不限于乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、乙酰丙酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、羥乙酸鹽葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、3-羥基異丁酸鹽、2-羥基異丁酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丙酮酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、丙醇二酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、水楊酸鹽和復(fù)鹽，例如氯化鋅。
簡(jiǎn)單煙堿衍生物的實(shí)例包括但不限于酰胺、氨基甲酸酯、亞胺、烯胺和N-酰氧基烷氧基羰基衍生物。一旦引入體內(nèi)，優(yōu)選這些衍生物可逆和可降解或代謝為煙堿。
還更優(yōu)選，基于煙堿的藥物是提供低揮發(fā)性的煙堿的鹽。期望使用這種鹽導(dǎo)致涂層的化學(xué)成分在儲(chǔ)存期間穩(wěn)定性最佳。按美國(guó)專利申請(qǐng)2002/0128599中所述，通過干燥在微噴射體上的制劑得到固體涂層。多種因素影響化合物的揮發(fā)性。這些因素包括溫度、氣壓和化合物的蒸氣壓。揮發(fā)過程是時(shí)間依賴性。
此外，與其非離子化形式相比，離子化化合物的揮發(fā)性低的多。例如，乙酸的沸點(diǎn)為118℃，而乙酸鈉基本上不揮發(fā)。在干燥期間，所有揮發(fā)物包括水大部分被除去。如果處于其離子化和非離子化形式之間平衡狀態(tài)的揮發(fā)性化合物以溶液存在時(shí)，在進(jìn)行干燥時(shí)，只有非離子化形式從制劑消失，而離子化形式保留在溶液中。
在微噴射陣列上的固體涂層中，存在的活性藥物量通常小于約2mg/單位劑量。加入賦形劑和反荷離子時(shí)，固體涂層的總質(zhì)量小于4mg/單位劑量。
通常將微噴射陣列放置在粘性襯里上，該襯里與一次性聚合物定位圈連接。該組件通常單獨(dú)包裝在袋或聚合物框架中。除該組件外，該包裝含有代表至少3mL體積的氣氛(通常惰性)。該大體積(與涂層的體積相比)的作用是用作任何揮發(fā)性組分的場(chǎng)所(sink)。例如，在20℃，由于其蒸氣壓的原故，存在于3mL氣氛中乙酸的量為約0.15mg。如果用乙酸作反荷離子，該量通常是存在于固體涂層的量。此外，組件的組分，例如粘合劑很可能充當(dāng)揮發(fā)性組分的另外場(chǎng)所。因此，在長(zhǎng)期儲(chǔ)存期間，存在于涂層中的任何揮發(fā)性組分的濃度可能變化很大。在其中通常具有大量添加劑的藥物復(fù)合物的包裝中，這些條件是不標(biāo)準(zhǔn)的。煙堿堿也存在一定揮發(fā)性，如果存在于制劑中，可能類似的受這些過程的影響。
根據(jù)煙堿的pKa以及酸性反荷離子的pKa和熔點(diǎn)，選擇低揮發(fā)性的煙堿鹽。如本領(lǐng)域中熟知的那樣，煙堿本身在室溫是液體，具有一定揮發(fā)性。煙堿堿的氣味的確非常濃烈，但通過成鹽該氣味(部分由于揮發(fā)性降解物)大大減少。的確大多數(shù)(如不是全部)煙堿鹽具有比煙堿本身更高的熔點(diǎn)。此外，如果用具有大于約4的pKa的酸性化合物完成煙堿成鹽作用，酸和/或煙堿的部分會(huì)游離，而反荷離子會(huì)緩慢蒸發(fā)和/或在系統(tǒng)組分中遷移，它會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)的穩(wěn)定性差。揮發(fā)性反荷離子的實(shí)例包括但不限于乙酸、丙酸和丁酸。
一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案涉及低揮發(fā)性的煙堿鹽，其中反荷離子是強(qiáng)酸。強(qiáng)酸定義為具有至少一個(gè)約2以下pKa的酸性化合物。此類酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、磺酸、硫酸、馬來酸、磷酸、苯磺酸和甲磺酸。
在另一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，酸性反荷離子是低揮發(fā)性的弱酸。這種化合物定義為具有至少一個(gè)約2以上的pKa、且熔點(diǎn)高于約50℃的酸性化合物。此類酸的實(shí)例包括檸檬酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、乳酸、蘋果酸、丙酮酸、酒石酸、丙醇二酸、富馬酸和水楊酸。
根據(jù)本發(fā)明，煙堿和反荷離子可按各種化學(xué)計(jì)量組合?？蓪⑦^量反荷離子(游離酸或鹽)加入煙堿中，以便控制pH。還可使用不同反荷離子的混合物。
優(yōu)選含基于煙堿的藥物的涂層制劑基于水。干燥后，按美國(guó)專利申請(qǐng)2002/0128599(國(guó)際公布WO 02/094368)中所述，該制劑基本上不含水，盡管殘留水可最高達(dá)10％重量。
任選可將基于煙堿的藥物配制成非水制劑。可使用溶劑的實(shí)例包括乙醇、IPA、氯仿、乙醚、石油醚、煤油和其它揮發(fā)性溶劑。還可將制劑添加劑(濕潤(rùn)劑、增粘劑)加入制劑中。干燥后，該制劑基本上不含揮發(fā)性溶劑，盡管殘留溶劑可最高達(dá)10％重量。
優(yōu)選涂層制劑中的基于煙堿的藥物濃度為約5-80％重量，更優(yōu)選為約10-70％重量。還更優(yōu)選以涂層制劑計(jì)，涂層制劑中基于煙堿的藥物濃度范圍為約20-60％重量。
優(yōu)選固體涂層中基于煙堿的藥物濃度最高達(dá)約99％重量。更優(yōu)選，固體涂層中基于煙堿的藥物濃度范圍為約30-70％重量。
根據(jù)本發(fā)明，用于本發(fā)明的基于煙堿的藥物，需要涂覆在微噴射陣列的微噴射體上的藥物總量足以有效釋放給煙堿使用者的藥物范圍為約0.02-2.0mg。根據(jù)本發(fā)明，可將該范圍內(nèi)的量涂覆在圖1所示類型的微噴射陣列上，該微噴射陣列的面積最高達(dá)10cm2，微噴射體密度最高達(dá)每cm22000個(gè)微噴射體。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選涂層制劑包含至少一種濕潤(rùn)劑。如本領(lǐng)域中熟知的那樣，濕潤(rùn)劑通?？擅枋鰹閮捎H分子。當(dāng)含濕潤(rùn)劑的溶液施用于疏水性基體時(shí)，分子的疏水基團(tuán)結(jié)合至疏水性基體，而分子的疏水部分不與水接觸。結(jié)果，基體的疏水表面沒有被濕潤(rùn)劑的疏水基團(tuán)覆蓋，使它易被溶劑潤(rùn)濕。濕潤(rùn)劑包括表面活性劑和具有兩親性質(zhì)的聚合物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，涂層制劑包括至少一種表面活性劑。根據(jù)本發(fā)明，一種或多種表面活性劑可以是兩性離子型、兩性型、陽離子型、陰離子型或非離子型。表面活性劑的實(shí)例包括月桂酰兩性基乙酸鈉(sodium lauroamphoacetate)、十二烷基硫酸鈉(SDS)、十六烷基氯化吡啶(CPC)、氯化十二烷基三甲銨(TMAC)、苯扎氯銨、吐溫例如吐溫20和吐溫80、其它山梨坦衍生物例如司盤-20和烷氧基化醇，例如聚乙二醇單十二醚4。最優(yōu)選的表面活性劑包括吐溫20、吐溫80和SDS。
申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)在臨界膠束濃度(CMC)和大于臨界膠束濃度時(shí)，在需要的范圍內(nèi)使用涉及的表面活性劑可提供最大潤(rùn)濕效果。潤(rùn)濕在低于CMC一個(gè)數(shù)量級(jí)的濃度下也是明顯的。
優(yōu)選以涂層溶液制劑計(jì)，表面活性劑的濃度范圍為約0.001-2％重量。
在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案中，涂層制劑包含至少一種高分子材料或具有兩親性質(zhì)的聚合物。涉及的聚合物實(shí)例包括但不限于纖維素衍生物，例如羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)或乙基羥基乙基纖維素(EHEC)和泊洛沙姆。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，以涂層制劑計(jì)，優(yōu)選具有兩親性質(zhì)的聚合物的濃度為約0.01-20％重量，更優(yōu)選濃度范圍為約0.03-10％重量。還更優(yōu)選以涂層制劑計(jì)，濕潤(rùn)劑的濃度范圍為約0.1-5％重量。
如同本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)的那樣，涉及的濕潤(rùn)劑可單獨(dú)使用或聯(lián)合使用。
根據(jù)本發(fā)明，涂層制劑還可包含親水性聚合物。優(yōu)選親水性聚合物選自以下類別聚合物聚(乙烯醇)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(2-羥乙基甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物和類似聚合物。如本領(lǐng)域中熟知的那樣，涉及的聚合物增加粘度。
以涂層制劑計(jì)，優(yōu)選涂層制劑中親水性聚合物的濃度范圍為約0.01-20％重量，更優(yōu)選濃度范圍為約0.03-10％重量。以涂層制劑計(jì)，還更優(yōu)選濕潤(rùn)劑的濃度范圍為約0.1-5％重量。
根據(jù)本發(fā)明，涂層制劑還可包含生物相容載體，例如在共同待審美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?0/127,108中公開的那些載體，該文獻(xiàn)通過引用整體結(jié)合到本文中。生物相容載體的實(shí)例包括人白蛋白、生物工程人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚組氨酸、戊聚糖多硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖和水蘇糖。
以涂層制劑計(jì)，優(yōu)選涂層制劑中生物相容載體的濃度范圍為約2-70％重量，更優(yōu)選濃度范圍為約5-50％重量。以涂層制劑計(jì)，還更優(yōu)選濕潤(rùn)劑的濃度范圍為約10-40％重量。
本發(fā)明的涂層還可包括血管收縮藥，例如在共同待審的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?0/674,626和60/514,433中公開的那些，這些文獻(xiàn)通過引用整體結(jié)合到本文中。如同涉及的共同待審的申請(qǐng)中描述的那樣，涂覆在微噴射元件上期間和之后，用血管收縮藥控制出血。優(yōu)選的血管收縮藥包括但不限于阿米福林、咖啡氨醇、環(huán)噴他明、去氧腎上腺素、腎上腺素、苯賴加壓素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、異腎上腺素、奧托君、鳥氨加壓素、羥甲唑啉、去氧腎上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、偽麻黃堿、四氫唑啉、曲馬唑啉、異庚胺、泰馬唑啉、加壓素、賽洛唑啉及其混合物。最優(yōu)選的血管收縮藥包括腎上腺素、萘甲唑啉、四氫唑啉茚唑啉、美替唑啉、曲馬唑啉、泰馬唑啉、羥甲唑啉和賽洛唑啉。
如使用，優(yōu)選血管收縮藥的濃度以涂層重量計(jì)為約0.1％-10％重量。
在本發(fā)明的還另一個(gè)實(shí)施方案中，涂層制劑包括至少一種″通路開放調(diào)節(jié)劑”，如在共同待審的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?9/950,436中公開的那些，該文獻(xiàn)通過引用整體結(jié)合到本文中。如同涉及的共同待審的申請(qǐng)中描述的那樣，通路開放調(diào)節(jié)劑阻止或減少皮膚自然愈合過程，從而阻止通路關(guān)閉或微噴射元件陣列在角質(zhì)層中形成微縫隙。通路開放調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括但不限于滲透劑(例如氯化鈉)和兩性離子化合物(例如氨基酸)。
按照共同待審的申請(qǐng)定義，術(shù)語″通路開放調(diào)節(jié)劑”還包括抗炎藥，例如倍他米松21-磷酸二鈉鹽、曲安奈德21-磷酸二鈉、鹽酸氫可他酯、氫化可的松21-磷酸二鈉鹽、甲潑尼龍21-磷酸二鈉鹽、甲潑尼龍21-琥珀酸鈉鹽、帕拉米松磷酸二鈉和潑尼松龍21-琥珀酸鈉鹽和抗凝血藥，例如檸檬酸、檸檬酸鹽(例如檸檬酸鈉)、右旋糖酐硫酸鈉、阿司匹林和EDTA。
按照本發(fā)明，涂層制劑還可包括非水溶劑，例如乙醇、氯仿、乙醚、丙二醇、聚乙二醇等、染料、顏料、惰性填充劑、滲透促進(jìn)劑、賦形劑和本領(lǐng)域中已知的藥品的其它常規(guī)組分或透皮裝置。
只要它們不對(duì)涂層制劑需要的溶解度和粘度特性以及干涂層的物理完整性造成不利影響，還可將其它已知制劑助劑加入涂層制劑中。
優(yōu)選涂層制劑的粘度小于約500厘泊并大于3厘泊，以便有效地涂覆每個(gè)微噴射體10。更優(yōu)選涂層制劑的粘度范圍為約3-200厘泊。
按照本發(fā)明，需要的涂層厚度取決于每單位面積片的微噴射體密度和涂層組合物的粘度和濃度以及選擇的涂覆方法。優(yōu)選涂層厚度小于50μm。
在一個(gè)實(shí)施方案中，從微噴射體表面測(cè)量，涂層厚度小于25μm，更優(yōu)選小于10μm。還更優(yōu)選涂層厚度范圍為約1-10μm。
在所有的情形中，施用涂層后，通過各種方法將在微噴射體10上的涂層制劑干燥。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，將涂覆的元件5在室內(nèi)環(huán)境條件下干燥。但可使用各種溫度和濕度水平干燥微噴射體上的涂層制劑。另外，可將涂覆的元件5加熱、冷凍干燥、凍干或使用類似技術(shù)除去涂層中的水。
現(xiàn)在參考圖4和圖5，為儲(chǔ)存和施用，按共同待審美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?9/976,762(公布號(hào)2002/0091357)詳細(xì)描述，優(yōu)選通過粘性拉片(tabs)6將微噴射元件5懸掛在定位圈40上，該文獻(xiàn)通過引用整體結(jié)合到本文中。
將微噴射元件5置于定位圈40后，將微噴射元件5施用在患者皮膚上。優(yōu)選按例如共同待審美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?9/976,798中公開的用沖擊涂藥器將微噴射元件5施用于皮膚，該文獻(xiàn)通過引用整體結(jié)合到本文中。
如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)的那樣，本發(fā)明還可與共同待審的申請(qǐng)?zhí)?0/514,433中公開的透皮釋藥系統(tǒng)和裝置一起使用。
實(shí)施例為使本領(lǐng)域技術(shù)人員更充分理解和實(shí)施本發(fā)明，給出以下實(shí)施例。它們不應(yīng)視為是對(duì)本發(fā)明范圍的限定，而只是作為其中的代表進(jìn)行舉例說明。
實(shí)施例1
制備含40％重量煙堿酒石酸氫鹽的水溶液。將足量的熒光素加入該溶液中，得到0.001M濃度。用該藥物評(píng)價(jià)干燥后的涂層質(zhì)量。
通過用丙酮洗滌表面和干燥制備鈦箔條。將5μl涂層溶液(或制劑)施用其上，在室溫中干燥4小時(shí)。在熒光顯微鏡下觀察，涂層質(zhì)量極差，證明煙堿溶液的潤(rùn)濕性不好。當(dāng)將0.1％重量羥乙基纖維素(NATROSOL250HHXPHARM，HERCULES Int.Lim.，Netherlands，測(cè)得分子量Mw 1890000，Mn 1050000)加入相同涂層溶液，涂層質(zhì)量明顯改善。
實(shí)施例2制備30％重量煙堿鹽酸鹽水溶液。向該溶液中加入0.1％重量羥乙基纖維素和0.2％重量表面活性劑吐溫20。然后用美國(guó)專利公布號(hào)2002/0132054中所述涂覆方法，將該涂層溶液涂覆在微噴射體上。評(píng)價(jià)涂層質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)在噴射體上分布均勻。發(fā)現(xiàn)2cm2裝置的涂覆和干燥噴射體含約300μg煙堿鹽酸鹽。用美國(guó)專利公布2002/0123675中所述涂藥器將該裝置施用到人，包含在噴射體上的煙堿實(shí)現(xiàn)超過70％的釋放。
實(shí)施例3制備由5％重量煙堿堿、5％重量羥丙基甲基纖維素(HPMC，Methocel E5premium LV EP JP，Dow Chemical Company，Midland MI)和0.2％重量吐溫20組成的水溶液。然后用美國(guó)專利公布號(hào)2002/0132054中所述涂覆方法將該涂層溶液涂覆在微噴射體上。評(píng)價(jià)涂層質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)在噴射體上分布均勻。發(fā)現(xiàn)2cm2裝置的涂覆和干燥噴射體含約400μg煙堿堿。將該裝置施用到皮膚，導(dǎo)致300μg煙堿堿基本上立即釋放給使用者。
根據(jù)以上所述，其中本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地確定，本發(fā)明提供給煙草使用者有效和高效率的透皮釋放基于煙堿的藥物的方法，基本上減少或消除煙草使用習(xí)慣。
如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)的那樣，本發(fā)明提供多種優(yōu)勢(shì)。其中優(yōu)勢(shì)有ν有效透皮一次性大劑量釋放基于煙堿的藥物；ν煙堿快速給藥或起效；ν需要時(shí)給予少量煙堿，即可進(jìn)行嘗試戒煙期間戒除癮癖的有效治療；和ν使用貼劑系統(tǒng)的補(bǔ)充煙堿替代療法的便利方法。
在不背離本發(fā)明的宗旨和范圍前提下，普通技術(shù)人員可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種改變和修改，使其適用于各種用途和條件。因此，這些改變和修改是適當(dāng)和合理的，并將落入權(quán)利要求書的等同權(quán)利要求全部范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種將基于煙堿的藥物透皮釋放到煙堿使用者的裝置，所述裝置包括具有許多適宜刺入所述煙堿使用者角質(zhì)層的微噴射體的微噴射元件，所述微噴射元件包括具有至少一種基于煙堿的藥物的生物相容涂層。
2.權(quán)利要求1的裝置，其中所述基于煙堿的藥物選自煙堿堿、煙堿鹽和煙堿的簡(jiǎn)單衍生物。
3.權(quán)利要求1的裝置，其中每個(gè)所述微噴射體的長(zhǎng)度小于約1000μm。
4.權(quán)利要求3的裝置，其中每個(gè)所述微噴射體的長(zhǎng)度小于約500μm。
5.權(quán)利要求4的裝置，其中每個(gè)所述微噴射體的長(zhǎng)度小于約250μm。
6.權(quán)利要求1的裝置，其中所述生物相容涂層還包括至少一種濕潤(rùn)劑。
7.權(quán)利要求1的裝置，其中所述生物相容涂層還包括親水性聚合物。
8.權(quán)利要求1的裝置，其中所述生物相容涂層還包括表面活性劑。
9.權(quán)利要求1的裝置，其中所述生物相容涂層還包括兩親型聚合物。
10.權(quán)利要求1的裝置，其中所述生物相容涂層還包括血管收縮藥。
11.權(quán)利要求1的裝置，其中所述生物相容涂層還包括生物相容載體。
12.權(quán)利要求1的裝置，其中所述生物相容涂層的厚度小于約50μm。
13.權(quán)利要求1的裝置，其中所述生物相容涂層的厚度小于約25μm。
14.權(quán)利要求1的裝置，所述裝置還包括具有接觸表面的涂藥器，其中所述微噴射元件通過定位器可釋放地安裝在所述涂藥器上，且其中所述涂藥器一旦啟動(dòng)，可以使所述微噴射元件在10毫秒或更短時(shí)間內(nèi)，以每cm2微噴射元件至少0.05焦耳能量沖擊煙堿使用者角質(zhì)層的方式，使所述接觸表面與所述微噴射元件接觸。
15.一種將基于煙堿的藥物透皮釋放至煙堿使用者的方法，所述方法包括步驟提供具有許多適宜刺入所述煙堿使用者角質(zhì)層的微噴射體的微噴射元件，所述微噴射元件包括具有至少一種基于煙堿的藥物的生物相容涂層；和將所述微噴射元件施用到所述煙堿使用者的皮膚上，由此，所述微噴射元件刺入所述角質(zhì)層并釋放所述基于煙堿的藥物。
16.權(quán)利要求15的方法，其中通過將所述微噴射體浸入涂層制劑中使所述生物相容涂層涂覆在所述微噴射元件上。
17.權(quán)利要求15的方法，其中通過將涂層制劑噴在所述微噴射體上使所述生物相容涂層涂覆在所述微噴射元件上。
18.權(quán)利要求15的方法，所述方法還包括步驟提供具有接觸表面的涂藥器，其中通過定位器將所述微噴射元件可釋放地安裝在所述涂藥器上；和啟動(dòng)所述涂藥器，以所述微噴射元件沖擊的方式，使所述接觸表面與所述微噴射元件接觸。
全文摘要
用于將基于煙堿的藥物透皮釋放給煙草或煙堿使用者的裝置，該裝置包括具有適宜刺入煙草使用者角質(zhì)層的許多微噴射體(10)的微噴射元件(5)，該微噴射元件具有沉積于其上的生物相容涂層(16)，該涂層包括基于煙堿的藥物。
文檔編號(hào)A61B17/20GK1897882SQ200480039066
公開日2007年1月17日 申請(qǐng)日期2004年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月28日
發(fā)明者M·J·N·科爾米爾, R·M·蓋爾, A·G·斯科特 申請(qǐng)人:阿爾扎公司