專利名稱：左旋多巴和卡比多巴的給藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含左旋多巴和/或卡比多巴的物質(zhì)、組合物、劑型和方法。
背景帕金森氏病是進行性、錐體束外神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性紊亂，影響骨骼肌系統(tǒng)的可動性和控制性。其特征性表現(xiàn)包括靜止性震顫、強直和過慢的運動。現(xiàn)有治療帕金森氏病的金標準(gold standard)是藥物左旋多巴(也稱為L-多巴)。左旋多巴，一種芳族氨基酸，是白色、結(jié)晶化合物，微溶于水，分子量為197.2。其在化學(xué)上被命名為(-)-L-(α)-氨基-(β)-(3，4-二羥基苯)丙酸。其實驗式是C9H11NO4，其結(jié)構(gòu)式是 最新證據(jù)表明帕金森氏病的癥狀涉及紋狀體中多巴胺的耗盡。因為多巴胺不通過血-腦屏障，所以給予多巴胺顯然不能有效治療帕金森氏病。然而，左旋多巴可經(jīng)由大的中性氨基酸載體轉(zhuǎn)運系統(tǒng)通過血-腦屏障。推測左旋多巴在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為多巴胺。這被認為是左旋多巴緩解帕金森氏病癥狀的機制。通常左旋多巴與卡比多巴聯(lián)合給藥。卡比多巴，一種芳族氨基酸脫羧作用的抑制劑，是白色、結(jié)晶化合物，微溶于水，分子量為244.3。其在化學(xué)上被命名為(-)-L-(α)-肼基-(α)-甲基-(β)-(3，4-二羥基苯)丙酸一水合物。其實驗式是C10H14N2O4·H2O，其結(jié)構(gòu)式是 當左旋多巴口服給藥時，其在腦外組織中迅速脫羧為多巴胺以致于只有一小部分給藥劑量不變地轉(zhuǎn)運至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。卡比多巴抑制外周左旋多巴的脫羧，使更多左旋多巴能轉(zhuǎn)運至腦部。當與左旋多巴同時給藥時，卡比多巴增加左旋多巴的血漿水平并使產(chǎn)生預(yù)期效果需要的左旋多巴的量降低約75％。卡比多巴使左旋多巴的血漿半衰期從50分鐘延長至1.5小時并減少血漿和尿多巴胺及其主要代謝產(chǎn)物，高香草酸。上述化合物已結(jié)合為多種立即釋放口服劑型，例如SinemetTM(卡比多巴和左旋多巴)。也研制了這些口服劑型中的一些常規(guī)控制釋放變型，例如SinemetTMCR。這些常規(guī)口服劑型的問題是與其它治療相比較，它們控制帕金森氏病不是特別好。例如，對左旋多巴/卡比多巴溶液的十二指腸內(nèi)輸注的長期研究發(fā)現(xiàn)帕金森氏病患者的電動起伏現(xiàn)象可明顯減少。這些輸注技術(shù)即使在連續(xù)十二指腸注入4-7年后也呈現(xiàn)正效應(yīng)。D.Nilsson等，“Duodenal levodopa infusion in Parkinson′s disease-long term experience(帕金森氏病中的十二指腸左旋多巴輸注-長期經(jīng)驗)”，Acta Neurol Scan 104343-348(2001)。已顯示這樣的十二指腸內(nèi)輸注優(yōu)于用常規(guī)口服控制釋放劑型的左旋多巴&卡比多巴口服給藥。D.Nyholm等，“OptimizingLevodopa PharmacokineticsIntestinal Infusion Versus Oral Sustained-Release Tablets(優(yōu)化左旋多巴藥代動力學(xué)腸內(nèi)輸注對口服持續(xù)釋放片劑)”，Clin.Neuropharmacology(臨床神經(jīng)藥理學(xué))26(3)156-163，(2003)。口服治療后個體內(nèi)血漿左旋多巴濃度的平均變異系數(shù)是34％而在連續(xù)輸注時顯著降低(14％，p＜0.01)。每小時視頻評估顯示輸注時ON時間顯著增加(依據(jù)是能正?；蚪咏５赝瓿芍付ǖ碾妱尤蝿?wù))和OFF時間(重度帕金森氏綜合征)和運動障礙顯著減少。峰效應(yīng)運動障礙被取消，原因是左旋多巴和中樞多巴胺濃度的峰消失。盡管這樣的長期輸注策略具有優(yōu)越的治療性能，但它們的實施仍然是困難和不便的，因為它們需要患者在他們?nèi)坑X醒時間內(nèi)都受束縛于一個泵。此外，可能發(fā)生泵功能障礙，為帕金森氏病患者帶來嚴重問題。因此，需要物質(zhì)、組合物、劑型和方法解決上文提出的問題。
發(fā)明概述
一方面，本發(fā)明涉及一種物質(zhì)，其包含含左旋多巴和轉(zhuǎn)運部分的絡(luò)合物。一方面，本發(fā)明涉及一種方法，其包括提供烷基硫酸鹽；將烷基硫酸鹽轉(zhuǎn)化為烷基硫酸鹽的酸形式；使左旋多巴與烷基硫酸鹽的酸形式接觸以形成左旋多巴-烷基硫酸鹽絡(luò)合物；和分離該絡(luò)合物。一方面，本發(fā)明涉及一種物質(zhì)，其包含含卡比多巴和轉(zhuǎn)運部分的絡(luò)合物。一方面，本發(fā)明涉及一種方法，其包括提供烷基硫酸鹽；將烷基硫酸鹽轉(zhuǎn)化為烷基硫酸鹽的酸形式；使卡比多巴與烷基硫酸鹽的酸形式接觸以形成左旋多巴-烷基硫酸鹽絡(luò)合物；和分離該絡(luò)合物。一方面，本發(fā)明涉及一種口服劑型，其包含(i)一種口服控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)，其包含可控制地傳遞含左旋多巴的物質(zhì)和含卡比多巴的物質(zhì)的結(jié)構(gòu)；其中控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)包含至少一部分含左旋多巴的物質(zhì)和一部分含卡比多巴的物質(zhì)；且
其中在該劑型單獨給藥于患者后，該控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以有效的速率以有效的速率可控制地傳遞包含在控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含左旋多巴的物質(zhì)部分和含卡比多巴的物質(zhì)部分，以便有效地a.提供從約236至約988ng/mL的左旋多巴Cmax，b.提供從約3676至約15808h·ng/mL的左旋多巴AUC，和c.在至少約10小時持續(xù)時間窗維持左旋多巴血漿藥物濃度至少是約15％Cmax，d.提供從約1至約500ng/ml μmol/L的卡比多巴Cmax，e.提供從約20000至約200000h·ng/mL的卡比多巴AUC，和f在至少約10小時持續(xù)時間窗維持至少約15％Cmax的卡比多巴血漿藥物濃度。一方面，本發(fā)明涉及一種口服控制傳遞劑型，其包含口服控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)包含可控制地傳遞含左旋多巴的物質(zhì)的結(jié)構(gòu)；其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)包含至少一部分含左旋多巴的物質(zhì)；且其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以上升的釋放率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含左旋多巴的物質(zhì)部分，在該劑型單次給藥于患者后，在至少約6小時持續(xù)時間窗有效提供基本上是0級的左旋多巴血漿分布圖。一方面，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含左旋多巴；烷基硫酸鹽；和藥學(xué)上可接受的載體。
附圖簡述
以下附圖并非按尺寸繪制，提出來是為了說明本發(fā)明的不同實施方案。

圖1是胃腸道上皮細胞的簡圖，說明藥物通過胃腸道上皮的兩種轉(zhuǎn)運途徑；
圖2顯示液體滲透劑型的簡圖。圖3顯示液體滲透劑型的簡圖。圖4顯示滲透劑型的簡圖。圖5顯示三層滲透劑型的簡圖。圖6顯示基本滲透泵劑型的簡圖。圖7A-7C顯示控制釋放劑型的簡圖。圖8顯示根據(jù)本發(fā)明的劑型的釋放分布圖9顯示根據(jù)本發(fā)明的左旋多巴和左旋多巴絡(luò)合物的血漿濃度圖10顯示根據(jù)本發(fā)明的左旋多巴和左旋多巴絡(luò)合物的血漿濃度圖。
發(fā)明詳述定義
最好參考以下定義、附圖和本文提供的示例性公開理解本發(fā)明。用“上升的釋放率”是指其中作為時間函數(shù)的藥物釋放量經(jīng)過一段時間增加(優(yōu)選連續(xù)和逐漸地增加)的釋放率。優(yōu)選地，作為時間函數(shù)的藥物釋放率以穩(wěn)定的(而不是步進(step-wise)的)方式增加。更優(yōu)選地，上升的釋放率可具有以下特征。測量作為時間函數(shù)的劑型的藥物釋放率，并以藥物的％釋放率相對于時間(即藥物釋放的毫克/小時相對于時間繪圖)。上升的釋放率的特征是平均率(表示為mg藥物每小時)，其中經(jīng)過約2小時至約12小時、優(yōu)選約2小時至約18小時、更優(yōu)選約4小時至約12小時、仍更優(yōu)選約4小時至約18小時期間，在給定的2小時跨度內(nèi)的釋放率比前2小時時間跨度的釋放高。優(yōu)選地，平均率的增加是逐漸的，以便在任何2小時間隔內(nèi)傳遞的劑量少于約30％，更優(yōu)選地，在任何2小時間隔傳遞的劑量少于約25％。優(yōu)選地，保持上升的釋放率直至劑型中至少約50％，更優(yōu)選直至至少約75％藥物已被釋放。“曲線下面積”或“AUC”是指在血漿藥物(左旋多巴或卡比多巴)濃度曲線下的總面積。所述面積從給藥時間計算至最后可測定血漿藥物濃度的時間點，根據(jù)最后可測定的血漿藥物濃度與血漿藥物濃度分布圖的終點(自然)對數(shù)線性部分的近似斜率，用梯形法加外推至無限的外推法計算。“C”表示患者的血液血漿或血清中藥物的濃度，通常表示為每單位體積質(zhì)量，通常是納克每毫升。為方便起見，本文指的濃度可以是“藥物血漿濃度”、“血漿藥物濃度”或“血漿濃度”，其預(yù)期包括在任何適當體液或組織中測定的藥物濃度。在藥物給藥后任何時間的血漿藥物濃度稱為C時間，例如C9h或C24h等?！敖M合物”是指與另外的活性藥用成分混合、并任選與無活性成分(例如藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、懸浮劑、表面活性劑、崩解劑、粘合劑、稀釋劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、滲透劑、著色劑、增塑劑等)混合的藥物?！敖j(luò)合物”是指含有藥物部分和轉(zhuǎn)運部分通過緊密離子對鍵締合的物質(zhì)?？赏ㄟ^在辛醇/水中分配行為的差異區(qū)分藥物-部分-轉(zhuǎn)運部分絡(luò)合物與藥物部分和轉(zhuǎn)運部分的松散離子對，其特征表現(xiàn)為如下關(guān)系；ΔLogD＝Log D(絡(luò)合物)-Log D(松散離子對)≥0.15 (方程1)其中D，分配系數(shù)(表觀分配系數(shù))，是在設(shè)定pH(通常約pH＝5.0至約pH＝7.0)和在25℃下所有種類藥物部分和轉(zhuǎn)運部分在辛醇中與相同種類在水(去離子水)中的平衡濃度的比率。Log D(絡(luò)合物)是用來確定根據(jù)本文所指制備的藥物部分和轉(zhuǎn)運部分的絡(luò)合物。Log D(松散離子對)是用來確定去離子水中藥物部分和轉(zhuǎn)運部分的物理混合物?？稍趯嶒炛写_定或可用市場上購買的軟件包(例如ChemSilico，Inc.，AdvancedChemistry Development Inc)推測松散離子對的LogD。例如，可確定推定絡(luò)合物(在去離子水中25℃)的辛醇/水表觀分配系數(shù)(D＝C辛醇/C水)并與在25℃去離子水中轉(zhuǎn)運部分和藥物部分的1∶1(mol/mol)物理混合物比較。如果確定推定絡(luò)合物(D+T-)的Log D與1∶1(mol/mol)物理混合物(D+‖T-)的Log D之間的差異大于或等于0.15，那么就證實所推定絡(luò)合物是根據(jù)本發(fā)明的絡(luò)合物。在優(yōu)選實施方案中，ΔLog D≥0.20，且更優(yōu)選ΔLog D≥0.25，且仍更優(yōu)選ΔLog D≥0.35。“控制傳遞”或“可控制地傳遞”是指經(jīng)過延長的時間連續(xù)或不連續(xù)地釋放藥物，其中該藥物以(a)控制的速率經(jīng)過(b)控制的時間段并以(c)提供上胃腸道和下胃腸道傳遞、優(yōu)選下胃腸道傳遞的方式釋放，伴隨與立即釋放劑型中藥物的吸收相比有改善的藥物吸收。控制傳遞技術(shù)包括改善左旋多巴和/卡比多巴的上胃腸道和下胃腸道吸收、優(yōu)選左旋多巴和/或卡比多巴的下胃腸道吸收的技術(shù)。改善左旋多巴和/卡比多巴的上胃腸道和下胃腸道吸收、優(yōu)選左旋多巴和/或卡比多巴的下胃腸道吸收的技術(shù)包括但不限于(i)形成左旋多巴和/或卡比多巴與轉(zhuǎn)運部分的絡(luò)合物和/或?qū)⑦@樣的絡(luò)合物傳遞至上和下胃腸道(優(yōu)選下胃腸道)；和(ii)形成具有改善的上和下胃腸道(優(yōu)選下胃腸道)吸收的左旋多巴和/或卡比多巴的前體藥物形式和/或?qū)⑦@樣的前體藥物傳遞至上和下胃腸道(優(yōu)選下胃腸道)。在優(yōu)選實施方案中，通過使左旋多巴和卡比多巴與烷基硫酸鹽絡(luò)合并將這樣的絡(luò)合物傳遞至上和下胃腸道可控制地傳遞左旋多巴和卡比多巴?！皠┬汀笔侵冈诮橘|(zhì)、載體、媒介物或適合給藥于需要它們的患者的裝置中的藥用組合物。“藥物”或“藥物部分”是指當給藥于患者時提供一些藥理學(xué)效應(yīng)的藥物、化合物或藥劑或這樣的藥物、化合物或藥劑的殘基。為用于形成絡(luò)合物，藥物包含酸性、堿性或兩性離子結(jié)構(gòu)成分或酸性、堿性或兩性離子殘留結(jié)構(gòu)成分。在根據(jù)本發(fā)明的實施方案中，使含酸性結(jié)構(gòu)成分或酸性殘留結(jié)構(gòu)成分的藥物部分與含堿性結(jié)構(gòu)成分或堿性殘留結(jié)構(gòu)成分的轉(zhuǎn)運部分絡(luò)合。在根據(jù)本發(fā)明的實施方案中，使含堿性結(jié)構(gòu)成分或堿性殘留結(jié)構(gòu)成分的藥物部分與含酸性結(jié)構(gòu)成分或酸性殘留結(jié)構(gòu)成分的轉(zhuǎn)運部分絡(luò)合。在根據(jù)本發(fā)明的實施方案中，使含兩性離子結(jié)構(gòu)成分或兩性離子殘留結(jié)構(gòu)成分的藥物部分與含酸性或堿性結(jié)構(gòu)成分，或酸性或堿性殘留結(jié)構(gòu)成分的轉(zhuǎn)運部分絡(luò)合。在實施方案中，酸性結(jié)構(gòu)成分或酸性殘留結(jié)構(gòu)成分的pKa小于約7.0，優(yōu)選小于約6.0。在實施方案中，堿性結(jié)構(gòu)成分或堿性殘留結(jié)構(gòu)成分的pKa大于約7.0，優(yōu)選大于約8.0。根據(jù)它們各自的堿性結(jié)構(gòu)成分或堿性殘留結(jié)構(gòu)成分或其酸性結(jié)構(gòu)成分或酸性殘留結(jié)構(gòu)成分分析兩性離子結(jié)構(gòu)成分或兩性離子殘留結(jié)構(gòu)成分，這取決于與轉(zhuǎn)運部分的絡(luò)合物是如何形成的?！翱住被颉俺隹谛】住笔侵高m合從劑型中釋放活性成分的途徑。該表達包括開口、空穴、孔洞、細孔、多孔元件、多孔表層、多孔插入物、空心纖維、毛細管、微孔插入物、微孔表層等?！爸舅帷笔侵竿ㄊ綖镃H3(CnHx)COOH的任何類型有機酸，其中烴鏈是飽和(x＝2n，例如棕櫚酸，CH3C14H28COOH)或不飽和的(x＝2n-2，例如油酸，CH3C16H30COOH)?！傲⒓瘁尫拧笔侵冈诩s1小時或更短且優(yōu)選約30分鐘或更短時間內(nèi)基本上完全從劑型釋放的藥物劑量。某些控制傳遞劑型可能需要在給藥后的較短時間內(nèi)開始釋放藥物。在不希望出現(xiàn)藥物最初釋放稍微延遲的實施方案中，可將立即釋放外層應(yīng)用于控制傳遞劑型的表面。用于劑型表面包衣的藥物的立即釋放劑量指的是制備在合適的藥學(xué)上可接受的載體中形成包衣溶液的藥物劑量，該包衣溶液在給藥后將迅速溶解，從而提供藥物的立即釋放劑量。正如本領(lǐng)域已知，這樣的立即釋放藥物外層可包含與其下面的劑型內(nèi)包含的相同或不同的一種或多種藥物。“腸道”或“胃腸道”是指從胃的下開口延伸至肛門的消化道部分，包括小腸(十二指腸、空腸和回腸)和大腸(升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸和直腸)?！八缮㈦x子對”是指在生理學(xué)pH和在水環(huán)境中，很容易與可能出現(xiàn)在松散離子對環(huán)境中的其它疏松配對或游離的離子相互交換的一對離子。用同位素標記和NMR或質(zhì)譜分析，通過記錄在生理學(xué)pH和水環(huán)境中松散離子對的成員與另一種離子的互換可在實驗中發(fā)現(xiàn)松散離子對。也可用反相HPLC，通過記錄在生理學(xué)pH和水環(huán)境中離子對的分離在實驗中發(fā)現(xiàn)松散離子對。松散離子對也可以稱為“物理混合物”，且通過使離子對在介質(zhì)中一起物理混合形成?！跋挛改c道”或“下G.I.道”是指大腸?！盎颊摺笔侵感枰委煾深A(yù)的動物，優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選人?！八帉W(xué)上可接受的鹽”是指低溶解度和/或低溶出率游離酸藥物的任何鹽，其陽離子對該鹽的毒性或藥理學(xué)活性的作用不明顯，因此它們在藥理學(xué)上等價于低溶解度和/或低溶出率游離酸藥物。合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括堿加成鹽，包括堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣或鎂鹽)和與合適的有機配體形成的鹽(例如季銨鹽)，其可通過藥物化合物與合適的藥學(xué)上可接受的堿反應(yīng)類似地制備?！八幱媒M合物”是指適合給藥于需要它的患者的組合物?！把娱L的時間段”是指大于約1小時、優(yōu)選大于約4小時、更優(yōu)選大于約8小時、更優(yōu)選大于約10小時、仍更優(yōu)選大于約14小時、最優(yōu)選大于約14小時并至多約24小時的連續(xù)時間段。用于本文時，除非另外指出，否則藥物“釋放的率”或“釋放率”是指每單位時間從劑型釋放的藥物量，例如每小時釋放的mg藥物(mg/hr)。通常劑型的藥物釋放率測定為體外藥物釋放率，即在適當條件和在合適液體中測定每單位時間從劑型釋放的藥物量。在37℃恒溫水浴中，通過將去離子水中被測試的劑型放置于連接USP VII型浴液測定儀(bath indexer)上的金屬圖或金屬罩試樣固定器中確定本文指的釋放率。然后將預(yù)設(shè)間隔收集的釋放率溶液的等分試樣注入裝配有紫外線或折光率檢測器的色譜系統(tǒng)以確定測試間隔時釋放的藥物量。可用Distek 5100(USP儀器2槳式檢測器)在900mL人工胃液(AGF，pH＝1.2)中進行替代的釋放率測試方法。溶解介質(zhì)的溫度保持在37℃和劃槳速度(paddle speed)是100rpm。在280nm的聯(lián)機UV光譜處測定左旋多巴濃度。用于本文時，在指定時間獲得的藥物釋放率是指實施釋放率測試后在指定時間獲得的體外釋放率。從所述劑型已經(jīng)釋放指定百分數(shù)的劑型內(nèi)藥物的時間稱為“Tx”值，其中“x”是已經(jīng)釋放的藥物百分數(shù)。例如，通常用的評估從劑型釋放藥物的參考指標是已經(jīng)釋放劑型內(nèi)70％藥物的時間。這個指標稱為該劑型的“T70”。優(yōu)選地，T70大于或等于約8小時，更優(yōu)選地，T70大于或等于約12小時，仍更優(yōu)選地，T70大于或等于約16小時，最優(yōu)選地，T70大于或等于約20小時。在一個實施方案中，T70大于或等于約12小時并小于約24小時。在另一個實施方案中，T70大于或等于約8小時并小于約16小時?！皻埩舻慕Y(jié)構(gòu)成分”是指通過與另一種化合物、化學(xué)基團、離子、原子等相互作用或反應(yīng)而修飾的結(jié)構(gòu)成分。例如，羧基結(jié)構(gòu)成分(COOH)與鈉相互作用形成羧酸鈉鹽，COO-即為殘留結(jié)構(gòu)成分?！叭軇笔侵付喾N其它物質(zhì)可完全或部分溶解于其中的物質(zhì)。在本發(fā)明中，優(yōu)選溶劑包括水性溶劑和介電常數(shù)低于水的介電常數(shù)的溶劑。優(yōu)選具有低于水的介電常數(shù)的溶劑。介電常數(shù)是測量溶劑極性的指標，示例性溶劑的介電常數(shù)如表1所示。
表1示例性溶劑的特征 溶劑水、甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇和乙酸是含有與負電原子(通常是氧)連接的氫原子的極性質(zhì)子溶劑。溶劑丙酮、乙酸乙酯、甲基乙基酮和乙腈是偶極非質(zhì)子溶劑，且在一個實施方案中，優(yōu)選用于形成本發(fā)明的絡(luò)合物。偶極非質(zhì)子溶劑不包含OH鍵但通常含有由碳與氧或氮之間的多重鍵產(chǎn)生的大偶極鍵。多數(shù)偶極疏質(zhì)子溶劑含有C-O雙鍵。具有低于水的介電常數(shù)的溶劑特別有助于形成本發(fā)明的絡(luò)合物。表1指出的偶極疏質(zhì)子溶劑的介電常數(shù)小于水的介電常數(shù)的至少二分之一并具有接近或大于水的偶極矩?！敖Y(jié)構(gòu)成分”是指(i)大分子的部分且(ii)具備可區(qū)分的化學(xué)官能度的化學(xué)基團。例如，化合物上的酸性基團或堿性基團是結(jié)構(gòu)成分?！拔镔|(zhì)”是指具有具體特征的化學(xué)實體?！熬o密離子對”指在生理pH和水性環(huán)境中，不容易與在緊密離子對環(huán)境中可存在的其他松散的自由離子對互換的離子對。緊密離子對可用實驗方法檢測，即通過使用同位素標記法和NMR或質(zhì)譜記錄生理pH和水性環(huán)境中緊密離子對的一個離子與另一個離子沒有互換而測得。緊密離子對可用實驗方法發(fā)現(xiàn)，即通過使用反相HPLC記錄生理pH和水性環(huán)境中離子對分離的缺少而發(fā)現(xiàn)?！爸委熡行Я俊笔侵敢鸾M織系統(tǒng)、動物或人的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的藥物量，該反應(yīng)正是研究者、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士或其他臨床醫(yī)生尋求的，其包括正在治療的疾病或病癥癥狀的緩解。更具體地說，治療有效量的本發(fā)明物質(zhì)優(yōu)選改善對左旋多巴或卡比多巴治療有反應(yīng)的疾病的癥狀、并發(fā)癥或生化指標。本領(lǐng)域技術(shù)人員用已知技術(shù)將確定精確劑量(見例如，Lieberman，Pharmaceutical DosageForms(藥物劑型)(Vols.1-3，1992)；Lloyd，1999，The Art，Science，andTechnology of Pharmaceutical Compounding(藥用化合物的領(lǐng)域、科學(xué)和技術(shù))；和Pickar，1999，Dosage Calculations(劑量計算))。治療有效劑量也是臨床上治療有利作用優(yōu)于活性成分的任何毒性或有害副作用的劑量。進一步指出的是對于每個具體患者，應(yīng)當根據(jù)個體需要和給藥或指導(dǎo)該化合物給藥的人的專業(yè)判斷評估并隨時間調(diào)整具體劑量方案。“轉(zhuǎn)運部分”指能夠與藥物形成絡(luò)合物的化合物或已與藥物形成絡(luò)合物的化合物的殘基，其中轉(zhuǎn)運部分與未絡(luò)合藥物的轉(zhuǎn)運相比，改善了藥物的跨上皮組織的轉(zhuǎn)運。轉(zhuǎn)運部分包含疏水部分和酸性、堿性或兩性離子結(jié)構(gòu)成分或者酸性、堿性或兩性離子殘基結(jié)構(gòu)成分。在優(yōu)選實施方案中，疏水部分包含烴鏈。在一個實施方案中，堿性結(jié)構(gòu)成分或堿性殘基結(jié)構(gòu)成分的pKa大于約7.0，優(yōu)選大于約8.0。根據(jù)它們各自的堿性結(jié)構(gòu)成分或堿性殘留結(jié)構(gòu)成分或其酸性結(jié)構(gòu)成分或酸性殘留結(jié)構(gòu)成分分析兩性離子結(jié)構(gòu)成分或兩性離子殘留結(jié)構(gòu)成分，這取決于與藥物部分的絡(luò)合物是如何形成的。在更優(yōu)選的實施方案中，轉(zhuǎn)運部分包含藥學(xué)上可接受的酸，包括但不限于羧酸及其鹽。在實施方案中，轉(zhuǎn)運部分包含脂肪酸或其鹽、苯磺酸或其鹽、苯甲酸或其鹽、富馬酸或其鹽或水楊酸或其鹽。在優(yōu)選實施方案中，脂肪酸或其鹽包含從6至18個碳原子(C6-C18)，更優(yōu)選8至16個碳原子(C8-C16)，甚至更優(yōu)選10至14個碳原子(C10-C14)，且最優(yōu)選12個碳原子(C12)。在更多優(yōu)選實施方案中，轉(zhuǎn)運部分包含烷基硫酸酯(飽和或不飽和的)及其鹽(例如鉀、鎂和鈉鹽)，特別包括辛基硫酸鈉、癸基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉和十四烷基硫酸鈉。在優(yōu)選實施方案中，烷基硫酸酯或其鹽包含從6至18個碳原子(C6-C18)，更優(yōu)選8至16個碳原子(C8-C16)，甚至更優(yōu)選10至14個碳原子(C10-C14)，且最優(yōu)選12個碳原子(C12)。其它陰離子表面活性劑也是合適的。在另一個更優(yōu)選的實施方案中，轉(zhuǎn)運部分包含藥學(xué)上可接受的伯胺或其鹽，特別是脂族伯胺(飽和及不飽和的)或其鹽、二乙醇胺、1，2-乙二胺、普魯卡因、膽堿、氨丁三醇、葡甲胺、鎂、鋁、鈣、鋅、烷基三甲銨氫氧化物、溴化烷基三甲銨、苯扎氯銨和芐索氯銨。含有仲胺或叔胺的其它藥學(xué)上可接受的化合物及其鹽和陽離子表面活性劑也是有用的。“上胃腸道”或“上G.I.道”是指包括胃和小腸的胃腸道部分。“窗”是指具有規(guī)定持續(xù)時間的時間段。窗優(yōu)選在劑型給藥于患者時或其后任何時間開始。例如，在一個實施方案中，窗可具有約12小時的持續(xù)時間。在優(yōu)選實施方案中，窗可在多個時間開始，例如，在優(yōu)選實施方案中，窗可在劑型給藥后約1小時開始，并具有約12小時的持續(xù)時間，這意味該窗將在劑型給藥后約1小時打開并在劑型給藥后約13小時關(guān)閉?！?級釋放率”是指其中藥物釋放量為時間函數(shù)的基本恒定的釋放率。更具體地說，為時間函數(shù)的藥物釋放率變化將小于約30％，優(yōu)選小于約20％，更優(yōu)選小于約10％，最優(yōu)選小于約5％，其中該指標經(jīng)過一段時間測量，其中累積釋放占劑型中藥物總重量約25％至約75％之間，優(yōu)選約25％至約90％之間?！?級血漿分布圖”是指經(jīng)過具體時間間隔后血漿中具體藥物的量基本上平坦或不變。通常，表現(xiàn)0級血漿分布圖的藥物血漿濃度從一個時間間隔至后續(xù)時間間隔的變化將不超過約30％，且優(yōu)選不超過約10％。
控制傳遞、絡(luò)合物形成及鑒定
本發(fā)明人已意外地發(fā)現(xiàn)用本文提出的控制傳遞途徑用傳遞左旋多巴和/或卡比多巴的物質(zhì)、組合物、劑型和方法可能解決上文討論的本領(lǐng)域的問題。這樣的物質(zhì)、組合物、劑型和方法特別有助于治療帕金森氏病。特別是，本發(fā)明人注意到解決上文提及的問題的常規(guī)方法可能是應(yīng)用常規(guī)控制釋放技術(shù)。然而，在仔細檢查數(shù)據(jù)后，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)這些常規(guī)控制釋放技術(shù)不能充分解決上文提及的本領(lǐng)域的問題。經(jīng)過了解藥代動力學(xué)，本發(fā)明人已認識到左旋多巴和/或卡比多巴在下胃腸道且可能甚至在上胃腸道部分的吸收很少。這得到本領(lǐng)域理解的左旋多巴主要通過大量中性L-氨基酸載體轉(zhuǎn)運通過腸上皮的支持。D.Nilsson等，“Absorption of L-DOPA from the proximalsmall intestine studied in the rhesus monkey by positron emissiontomography(正電子發(fā)射斷層掃描研究恒河猴近端小腸L-DOPA的吸收)”，European J.of Pharm.Sci.7185-189(1999)。已知這些載體集中在近端上胃腸道部分。此外，吸收研究已顯示事實上左旋多巴的全部吸收發(fā)生在口服給藥后4小時內(nèi)，表明吸收幾乎全部發(fā)生在上胃腸道。作者的結(jié)論是“這些數(shù)據(jù)提示左旋多巴的釋放不能比息寧控釋片持久，沒有進一步降低生物利用度和增加變異性”，I.R.Wilding等，“Characterisation of the In Vivo Behaviour of a Controlled-ReleaseFormulation of Levodopa(Sinemet CR)(左旋多巴的控制釋放制劑(息寧控釋片)的體內(nèi)行為特征)”，Clin.Neuropharmacology 14(4)305-321(1991)。雖然關(guān)于卡比多巴腸內(nèi)吸收的資料相當少，但本發(fā)明人已認識到其吸收可能也集中在上胃腸道，因為其結(jié)構(gòu)導(dǎo)致其自身通過與假定轉(zhuǎn)運左旋多巴的相同氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運。因此，由于卡比多巴在胃腸道部分吸收少，波動的卡比多巴水平可導(dǎo)致卡比多巴血漿濃度明顯下降的時候伴隨有較低左旋多巴水平(由于左旋多巴的代謝)。正如在本文其它部分指出，這些波動是不希望出現(xiàn)的。本發(fā)明人已進一步認識到下胃腸道(和遠端上胃腸道部分)吸收少意味常規(guī)控制釋放(CR)技術(shù)將不能用于研制濃度波動減少的左旋多巴和/或卡比多巴口服劑型。特別是，這樣的技術(shù)不能用于產(chǎn)生基本上0級的血漿分布圖，優(yōu)選0級血漿分布圖，例如用十二指腸內(nèi)輸注產(chǎn)生的。通常，CR劑型將在8-10小時或更短時間內(nèi)移動通過上胃腸道至下胃腸道。一旦包括左旋多巴和/或卡比多巴的劑型到達下胃腸道，化合物的吸收將明顯減少。事實上，如上文指出，在給藥后快至4小時基本上完成吸收。因此，為獲得效果，CR劑型將必須比bid或qd更頻繁地給藥。這可能是上文指出的不希望的濃度波動和峰效應(yīng)的來源。因此，本發(fā)明人已驚奇地認識到只有控制釋放技術(shù)的特殊亞類(本文指的是控制傳遞技術(shù))才能充分提供左旋多巴和/或卡比多巴的bid或qd給藥。這些控制傳遞技術(shù)包含驗證改善的下胃腸道吸收的含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì)。包含驗證改善的下胃腸道吸收的含左旋多巴物質(zhì)和/或含卡比多巴物質(zhì)包括但不限于，左旋多巴和/或卡比多巴與烷基硫酸鹽的絡(luò)合物；和具有改善的下胃腸道吸收的左旋多巴和/或卡比多巴的前體藥物。在優(yōu)選實施方案中，將左旋多巴和/或卡比多巴以絡(luò)合物的形式控制地傳遞至需要它的患者。根據(jù)本發(fā)明，控制傳遞含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì)提供一種機制，通過該機制可獲得左旋多巴和/或卡比多巴基本上0級的血漿分布圖(優(yōu)選0級血漿分布圖)。這樣的基本上0級的血漿分布圖(優(yōu)選0級血漿分布圖)可減輕現(xiàn)有技術(shù)關(guān)于口服劑型提出的問題(濃度不穩(wěn)和峰效應(yīng))，同時與輸注泵相比提供基本上改善了給藥的便利?，F(xiàn)在將進一步討論本發(fā)明的控制傳遞技術(shù)的多種實施方案。在某些實施方案中，改良了左旋多巴和/或卡比多巴以便驗證改善的下胃腸道吸收。因為上胃腸道吸收藥物的表面積比下胃腸道大得多，所以藥物研制通常對準在上胃腸道而不是下胃腸道吸收的劑型。下胃腸道缺乏存在于上胃腸道的微絨毛。微絨毛的存在極大增加藥物吸收的表面積，上胃腸道的表面積是下胃腸道的480倍。上和下胃腸道細胞特征的差異也促成分子在下胃腸道的吸收少。圖1說明轉(zhuǎn)運化合物通過胃腸道上皮的2種常規(guī)途徑。由10a、10b、10c表示的各上皮細胞沿小腸和大腸形成細胞屏障。各細胞通過水通道或緊密連接(例如12a、12b)分隔。通過上皮的轉(zhuǎn)運既可經(jīng)跨細胞通道也可經(jīng)旁細胞通道或兩者皆可。轉(zhuǎn)運的跨細胞通道(如圖1的箭頭14)是指化合物通過被動擴散或載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運移動跨過上皮細胞壁和細胞體。轉(zhuǎn)運的旁細胞通道是指分子移動通過各細胞間的緊密連接，如箭頭16所示。旁細胞通道特異性較低但總?cè)萘看蟮枚?，部分是因為其存在于整個胃腸道。但是，緊密連接沿胃腸道分布不同，從近端至遠端緊密連接的有效“緊密度”呈增加趨勢。因此，上胃腸道的十二指腸比上胃腸道的回腸更“易漏”，回腸比下胃腸道的結(jié)腸更“易漏”(Knauf，H.等，Klin.Wochenschr，60(19)1191-1200(1982))。因為藥物在上胃腸道的通常停留時間是從約4至6小時，所以下胃腸道吸收差的藥物在口服攝入后僅4至6小時時間段通過機體吸收。通常醫(yī)學(xué)上希望的是出現(xiàn)在患者血流中的所給藥物全天保持相對恒定濃度。用表現(xiàn)下胃腸道吸收最少的常規(guī)藥物制劑時為達到這一點，患者將需要每天服藥3至4次。這種不便于患者的實踐經(jīng)驗上面其并非最佳治療方案。用左旋多巴和/或卡比多巴的情況是一個實例。為提供恒定劑量的治療，常規(guī)藥物發(fā)展已提出多種控制釋放藥物系統(tǒng)。這樣的系統(tǒng)通過在給藥后一段延長時間內(nèi)釋放它們的藥物有效負荷發(fā)揮作用。但是，在藥物結(jié)腸吸收最小的情況下這些控制釋放系統(tǒng)的常規(guī)形式無效。由于藥物只在上胃腸道吸收并且由于藥物在上胃腸道的停留時間只有4至6小時，所以提出的控制釋放劑型在上胃腸道內(nèi)劑型停留時間后仍可釋放其有效負荷的事實不意味經(jīng)過上胃腸道停留4至6小時后機體將繼續(xù)吸收控制釋放藥物。相反，劑型已進入下胃腸道后控制釋放劑型釋放的藥物通常不吸收，而是從體內(nèi)排出。已驚奇地發(fā)現(xiàn)許多具有吸收差特征的普通藥物部分，一旦與某些轉(zhuǎn)運部分絡(luò)合，即表現(xiàn)顯著增加的吸收，雖然也增加上胃腸道吸收，但特別增加下胃腸道吸收。更令人驚奇的是根據(jù)本發(fā)明的絡(luò)合物，例如某些含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì)與含和本發(fā)明絡(luò)合物相同離子的松散離子對(即非絡(luò)合的形式)相比顯示改善的吸收。已發(fā)現(xiàn)這些意外結(jié)果用于多種藥物部分，包括含堿性結(jié)構(gòu)成分或堿性殘留結(jié)構(gòu)成分的藥物部分。本發(fā)明的意外結(jié)果也用于含兩性離子結(jié)構(gòu)成分或兩性離子殘留結(jié)構(gòu)成分的藥物部分。這樣的藥物部分的實例包括左旋多巴和/或卡比多巴。本發(fā)明的意外結(jié)果也用于含酸性結(jié)構(gòu)成分或酸性殘留結(jié)構(gòu)成分的藥物部分。不希望受機制的具體理解束縛，發(fā)明人的理由如下
當松散離子對置于極性溶劑環(huán)境中時，假定極性溶劑分子本身會插入被離子鍵占據(jù)的空間，從而促使鍵合的離子分開。在自由離子周圍可形成溶劑化殼，溶劑化殼包含靜電結(jié)合至自由離子上的極性溶劑分子。該溶劑化殼從而防止該自由離子與另一自由離子形成任何形式，但是是松散離子對的離子鍵。在多種類型相反離子存在于極性溶劑中的條件下，任何特定的松散離子對可能對相反離子競爭相對敏感。這種作用當極性增強時更明顯，極性以溶劑的介電常數(shù)表示?；趲靵龆?，帶電荷(q1)和(q2)并被介電常數(shù)(e)介質(zhì)中的距離(r)隔開的兩種離子之間的力為F=-q1q24πϵ0ϵr2]]>(方程式2)
其中ε0為空間介電常數(shù)。方程式顯示介電常數(shù)(s)對溶劑中松散離子對穩(wěn)定性的重要性。在高介電常數(shù)(ε＝80)的水性溶液中，如果水分子進攻離子的結(jié)合并分開相反的荷電離子，則靜電吸引力被顯著減小。因此，高介電常數(shù)溶劑分子一旦存在于離子鍵附近會進攻離子鍵并最終破壞該鍵。于是這種未鍵合的離子自由地在溶劑中移動。這些性質(zhì)定義為松散離子對。緊密離子對的形成與松散離子對不同，從而具有不同于松散離子對的性質(zhì)。通過減少兩個離子間鍵合空間內(nèi)極性溶劑分子的數(shù)目形成緊密離子對。這使得離子緊密移動到一起，形成比松散離子對鍵顯著更強的鍵，但仍認為是離子鍵。本文中更完整地公開，使用極性比水小的溶劑以降低離子間極性溶劑的包埋而獲得緊密離子對。關(guān)于疏松和緊密離子對的附加討論，見D.Quintanar-Guerrero等，“Applications of the Ion Pair Concept to HydrophilicSubstances with Special Emphasis on Peptides(離子對概念在特殊重點是肽的親水物質(zhì)的應(yīng)用)”，Pharm.Res.，14(2)119-127(1997)。也可使用色譜方法觀察松散和緊密離子對之間的差異。使用反相色譜，于不會分離緊密離子對的條件下可容易地分離松散離子對。根據(jù)本發(fā)明也可通過選擇陽離子和陰離子相對于彼此的濃度制備更強的化學(xué)鍵。例如在溶劑為水的情況下，可選擇陽離子(堿)和陰離子(酸)以達到更強的相互吸引。如果需要較弱的鍵，則可選擇較弱的吸引。為了理解分子跨這類膜的轉(zhuǎn)運，可將生物膜部分模擬成近似脂質(zhì)雙分子層的第一層(first order)。由于不宜分份，跨脂質(zhì)雙分子層部分的轉(zhuǎn)運(與主動轉(zhuǎn)運等相反)不利于離子。各研究者已建議中和這些離子的電荷可增加跨膜轉(zhuǎn)運。在“離子對”理論中，離子藥物部分與轉(zhuǎn)運部分相反離子配對以“隱藏”電荷并使所得離子對更易在脂質(zhì)雙分子層中移動。該方法已引起大量關(guān)注和研究，尤其關(guān)注提高經(jīng)口給予藥物跨腸上皮細包的吸收。盡管離子對已引起許多關(guān)注和研究，但一直沒有獲得許多成功。例如，發(fā)現(xiàn)兩種抗病毒化合物的離子對引起吸收增加，不是由于離子對跨細胞轉(zhuǎn)運的作用而是由于對單層完整性的作用。作者推斷離子對的形成可能對提高荷電親水性化合物的跨上皮細胞轉(zhuǎn)運不是非常有效，因為在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的與其他離子的競爭可破壞相反離子的有益作用。J.Van Gelder等，“Evaluation ofthe Potential of IonPair Formation to Improve the Oral Absorption of two Potent AntiviralCompounds，AMD3100and PMPA(離子對形成對改善口服吸收兩種有效的抗病毒化合物(AMD3100和PMPA)的潛能評估)”，Int.J.ofPharmaceutics 186127-136(1999)。其他作者已提出離子對的吸收實驗不一定指向明確機制。D.Quintanar-Guerrero等，Applications of theIon Pair Concept to Hydrophilic Substances with Special Emphasis onPeptides(離子對概念在特殊重點是肽的親水物質(zhì)的應(yīng)用)，Pharm.Res.，14(2)119-127(1997)。發(fā)明人已意外地發(fā)現(xiàn)這些離子對吸收實驗的問題為他們使用松散離子對而不是緊密離子對進行實驗。確實，在本領(lǐng)域中公開的許多離子對吸收吸收實驗甚至沒有明確區(qū)分松散離子對和緊密離子對之間的差異。技術(shù)人員事實上不得不通過回顧制備離子對的公開方法區(qū)分所公開的松散離子對，并注明這些公開的制備方法針對松散離子對而非緊密離子對。松散離子對相對容許相反離子的競爭，并容易發(fā)生由溶劑介導(dǎo)(如水介導(dǎo))的結(jié)合松散離子對的離子鍵的開裂。因此，當離子對的藥物部分到達腸上皮細胞的膜壁時，可以或不可以與轉(zhuǎn)運部分以自由離子對結(jié)合。膜壁附近存在離子對的幾率依賴于保持離子在一起的離子鍵，但更多地依賴于兩種離子各自的局部濃度。當它們接近腸上皮細胞膜壁時，如果兩部分沒有結(jié)合，非絡(luò)合藥物部分的吸收速度可能不會受非絡(luò)合轉(zhuǎn)運部分的影響。所以與單獨給予藥物部分相比，松散離子對可能對吸收僅有有限影響。相反，本發(fā)明絡(luò)合物在極性溶劑如水的存在下具有更穩(wěn)定的鍵。因此發(fā)明人推論，通過形成絡(luò)合物藥物部分和轉(zhuǎn)運部分在靠近膜壁的時候，這些部分將更可能以離子對形式締合。這種締合會增加上述部分的電荷被隱蔽(buried)的機會，使所得離子對更容易穿越細胞膜。在一個實施方案中，絡(luò)合物在藥物部分和轉(zhuǎn)運部分之間包含緊密離子對鍵。如本文討論的，緊密離子對比松散離子對更穩(wěn)定，從而增加藥物部分和轉(zhuǎn)運部分在接近膜壁時，所述部分會以離子對形式締合的可能性。這種締合會增加上述部分的電荷被隱蔽的機會，使緊密離子對鍵合的絡(luò)合物更容易穿越細胞膜。應(yīng)注意相對于非絡(luò)合的藥物部分，本發(fā)明絡(luò)合物可改善在整個胃腸道的吸收，而不只是改善下胃腸道的吸收，因為預(yù)期該絡(luò)合物一般改善跨細胞通道轉(zhuǎn)運，而不只是改善下胃腸道的轉(zhuǎn)運。例如，如果藥物部分為主要出現(xiàn)于上胃腸道中的活性轉(zhuǎn)運蛋白的基質(zhì)，則由藥物部分形成的絡(luò)合物仍可用作轉(zhuǎn)運蛋白的基質(zhì)。因此，總的轉(zhuǎn)運可為由轉(zhuǎn)運蛋白加上本發(fā)明所提供的改進的跨細胞所致轉(zhuǎn)運量之和。在一個實施方案中，本發(fā)明絡(luò)合物改善在上胃腸道、下胃腸道，以及上胃腸道與下胃腸道兩部位的吸收。根據(jù)本發(fā)明的絡(luò)合物可由多種藥物和轉(zhuǎn)運部分組成。一般來說，首先選擇藥物部分，然后選擇適當轉(zhuǎn)運部分形成本發(fā)明的絡(luò)合物。在選擇轉(zhuǎn)運部分時本領(lǐng)域技術(shù)人員可考慮多種因素，包括但不限于轉(zhuǎn)運部分的毒性和耐受性、藥物部分的結(jié)構(gòu)成分或結(jié)構(gòu)成分殘基的極性、藥物部分的結(jié)構(gòu)成分或結(jié)構(gòu)成分殘基的強度(strength)、轉(zhuǎn)運部分的結(jié)構(gòu)成分或結(jié)構(gòu)成分殘基的強度、轉(zhuǎn)運部分可能的治療優(yōu)點。在某些優(yōu)選實施方案中，轉(zhuǎn)運部分的疏水段包含疏水鏈，更優(yōu)選烷基鏈。該烷基鏈通過立體上保護離子鍵不受極性溶劑分子的攻擊可有助于促進絡(luò)合物的穩(wěn)定性。應(yīng)注意相對于非絡(luò)合的藥物部分，本發(fā)明絡(luò)合物可改善在整個胃腸道的吸收，而不只是改善下胃腸道的吸收，因為預(yù)期該絡(luò)合物一般改善跨細胞通道轉(zhuǎn)運，而不只是改善下胃腸道的轉(zhuǎn)運。例如，如果藥物部分為主要出現(xiàn)于上胃腸道中的活性轉(zhuǎn)運蛋白的基質(zhì)，則由藥物部分形成的絡(luò)合物仍可用作轉(zhuǎn)運蛋白的基質(zhì)。因此，總的轉(zhuǎn)運可為由轉(zhuǎn)運蛋白加上本發(fā)明所提供的改進的跨細胞所致轉(zhuǎn)運量之和。在一個實施方案中，本發(fā)明絡(luò)合物改善在上胃腸道、下胃腸道，以及上胃腸道與下胃腸道兩部位的吸收。根據(jù)本發(fā)明的絡(luò)合物可由多種藥物和轉(zhuǎn)運部分組成。一般來說，首先選擇藥物部分，然后選擇適當轉(zhuǎn)運部分形成本發(fā)明的絡(luò)合物。在選擇轉(zhuǎn)運部分時本領(lǐng)域技術(shù)人員可考慮多種因素，包括但不限于轉(zhuǎn)運部分的毒性和耐受性、藥物部分的結(jié)構(gòu)成分或結(jié)構(gòu)成分殘基的極性、藥物部分的結(jié)構(gòu)成分或結(jié)構(gòu)成分殘基的強度、轉(zhuǎn)運部分的結(jié)構(gòu)成分或結(jié)構(gòu)成分殘基的強度、轉(zhuǎn)運部分可能的治療優(yōu)點以及由轉(zhuǎn)運部分提供的藥物部分與轉(zhuǎn)運部分之間鍵的位阻。在優(yōu)選實施方案中轉(zhuǎn)運部分包括烷基硫酸酯或其鹽，具有從6至18個碳原子(C6-C18)，更優(yōu)選8至16個碳原子(C8-C16)，甚至更優(yōu)選10至14個碳原子(C10-C14)，且最優(yōu)選12個碳原子(C12)。在其它優(yōu)選實施方案中，轉(zhuǎn)運部分包括脂肪酸或其鹽，具有從6至18個碳原子(C6-C18)，更優(yōu)選8至16個碳原子(C8-C16)，甚至更優(yōu)選10至14個碳原子(C10-C14)，且最優(yōu)選12個碳原子(C12)。本文公開制備本發(fā)明的3ANBPA絡(luò)合物的方法，包括附加的實施例。改善左旋多巴和卡比多巴的下胃腸道吸收的替代方式是產(chǎn)生化合物的前體藥物，是沿人結(jié)腸腔排列的上皮細胞表達的活性轉(zhuǎn)運蛋白的底物。2003年8月21日提交、授予Zerangue等的美國專利申請20030158254，題目是“Engineering absorption of therapeuticcompounds via colonic transporters(設(shè)計治療化合物經(jīng)結(jié)腸轉(zhuǎn)運蛋白的吸收)”(“Zerangue”)，通過引用將其全部結(jié)合至本文中，公開了改良為這樣的底物的藥物，包括適合用于延長釋放口服劑型的化合物，特別是那些給藥后藥物釋放時間大于約2-4小時的化合物。Zerangue公開了多種有助于本發(fā)明實踐的轉(zhuǎn)運蛋白，包括鈉依賴性多種維生素轉(zhuǎn)運蛋白(SMVT)和一元羧酸酯轉(zhuǎn)運蛋白1和4(MCT 1和MCT 4)。Zerangue還公開了鑒別藥物或共軛部分的方法，它們是可篩選的轉(zhuǎn)運蛋白和藥物、共軛物和共軛部分的底物。特別是，Zerangue公開了被篩選的化合物是已知轉(zhuǎn)運蛋白底物的變體。這樣的化合物包含膽鹽或膽酸、類固醇、ecosanoids或天然毒素或其類似物，如Smith，Am.J.Physiol.2230，974-978(1987)；Smith，Am.J.Physiol.252，G479-G484(1993)；Boyer，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90，435-438(1993)；Fricker，Biochem.J.299，665-670(1994)；Ficker，Biochem.J.299，665-670(1994)；Ballatori，Am.J.Physiol.278所描述的。Zerangue進一步公開了藥劑與共軛部分的鍵和幾種前體藥物，包括新戊酰氧基(pivaloxy)甲基加巴噴丁氨基甲酸酯、加巴噴丁乙酰氧基乙基氨基甲酸酯和α-氨丙基異丁?；影蛧姸?。在Zerangue的92段公開了左旋多巴和卡比多巴。本發(fā)明特別包括左旋多巴和卡比多巴的前體藥物，其是表達在沿人結(jié)腸腔上皮細胞襯底中的活性轉(zhuǎn)運蛋白的底物?？捎帽疚墓_的控制傳遞技術(shù)傳遞左旋多巴和卡比多巴的前體藥物。
示例性劑型和使用方法
許多劑型都適用于本發(fā)明的藥物。在實施方案中，提供允許定量的劑型，該劑型在至少約10小時持續(xù)時間窗中保持血漿藥物濃度在至少約15％Cmax?？筛鶕?jù)任何傳遞需要劑量的左旋多巴或卡比多巴的設(shè)計配置和配制劑型。在某些實施方案中，劑型經(jīng)口給予，其大小和形狀類似常規(guī)的片劑或膠囊劑。根據(jù)各種不同的方法之一可制備可經(jīng)口給予的劑型。例如，該劑型可制成擴散系統(tǒng)如貯庫裝置(reservoir device)或基質(zhì)裝置、溶解系統(tǒng)如包膠囊的溶解系統(tǒng)(包括如“定時微丸(tiny time pills)”和珠和基質(zhì)溶解系統(tǒng)及擴散/溶解系統(tǒng)和離子交換樹脂系統(tǒng)的聯(lián)合，如Remington′s PharmaceuticalSciences，18thEd.，pp.1682-1685(1990)中所述。在本發(fā)明的實施中一個重要問題是由劑型傳遞的藥物物質(zhì)的物理狀態(tài)。在某些實施方案中，在固體劑型可能不適合用于本發(fā)明實施的情況下，含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì)可能是糊狀或液態(tài)。在這樣的情況下，應(yīng)當使用能傳遞糊狀或液態(tài)物質(zhì)的劑型。例如，含左旋多巴和月桂鹽硫酸鈉的本發(fā)明絡(luò)合物可為糊樣狀態(tài)。在這樣的情況下，應(yīng)當用能傳遞糊狀或液態(tài)物質(zhì)的劑型傳遞該絡(luò)合物。或者，在某些實施方案中，可周不同轉(zhuǎn)運部分提高物質(zhì)的熔點，以便本發(fā)明的絡(luò)合物將更可能以固體形式存在。適用于本發(fā)明劑型的具體實例是滲透劑型。通常，滲透劑型利用滲透壓產(chǎn)生驅(qū)動力，使液體至少部分滲透至由半滲透壁形成的隔室中，所述壁允許液體自由擴散但不允許藥物或滲透劑(如果存在)自由擴散。滲透系統(tǒng)的優(yōu)勢為它們的運轉(zhuǎn)不依賴于pH，因而在整個延長時間段，即使當該劑型經(jīng)過胃腸道并遇到具有顯著不同pH值的不同微環(huán)境時，繼續(xù)以滲透決定的速度運轉(zhuǎn)。在Santus和Baker，″Osmotic drug deliverya review of the patent literature(滲透藥物的釋放專利文獻的回顧)，″Journal of Controlled Release，351-21(1995)中可發(fā)現(xiàn)有關(guān)這些劑型的評述。在如下美國專利中也詳細介紹了滲透劑型，各文獻通過引用結(jié)合到本文中Nos.3,845,770、3,916,899、3,995,631、4,008,719、4,111,202、4,160,020、4,327,725、4,519,801、4,578,075、4,681,583、5,019,397和5,156,850。本發(fā)明提供含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì)的控制傳遞液體制劑用于口服滲透裝置。本領(lǐng)域已知傳遞液體制劑的口服滲透裝置和使用它們的方法，例如在以下由ALZA公司擁有的美國專利中描述和要求保護的6,419,952；6,174,547；6,551,613；5,324,280；4,111,201和6,174,547；其各自通過引用全部結(jié)合到本文中。在國際申請?zhí)朩O 98/06380、WO 98/23263和WO 99/62496中可發(fā)現(xiàn)用口服滲透裝置以上升的釋放率傳遞治療劑的方法，其各自通過引用全部結(jié)合到本文中。本發(fā)明的示例性液體載體包括親脂溶劑(例如油脂和脂質(zhì))、表面活性劑和親水溶劑。例如，示例性親脂溶劑包括但不限于Capmul PG-8、Caprol MPGO、Capryol 90、Plurol Oleique CC 497、Capmul MCM、Labrafac PG、N-癸醇、Caprol 10G100、油酸、維生素E、Maisine 35-1、Gelucire 33/01、Gelucire 44/14、月桂醇、Captex355EP、Captex 500、Capylic/Caplic甘油三酯、Peceol、Caprol ET、Labrahl M2125CS、Labrafac CC、Labrafil M 1944CS、Captex 8277、Myvacet 9-45、Isopropyl Nyristate、Caprol PGE 860、橄欖油、PlurolOleique、花生油、Captex 300 Low C6和癸酸。例如，示例性表面活性劑包括但不限于維生素E TPGS、聚氧乙烯蓖麻油-P、Labrasol、吐溫20、Cremophor RH40、泊咯沙姆L-121、Acconon S-35、泊咯沙姆L-31、泊咯沙姆L-35、泊咯沙姆L-44、吐溫80、泊咯沙姆L-64、SolutolHS-15、司盤20、聚氧乙烯蓖麻油、司盤80、泊咯沙姆L-43和吐溫60。例如，示例性親水溶劑包括但不限于異山梨醇二甲醚、聚乙二醇400(PEG-3000)、Transcutol HP、聚乙二醇400(PEG-4000)、聚乙二醇400(PEG-300)、聚乙二醇400(PEG-6000)、聚乙二醇400(PEG-400)、聚乙二醇400(PEG-8000)、聚乙二醇400(PEG-600)和丙二醇(PG)。在一個實施方案中，液體制劑包含從約10％至約90％含左旋多巴絡(luò)合物的物質(zhì)、10％至約30％含卡比多巴的物質(zhì)和約10％至約90％的一種或多種液體載體。例如，在一些實施方案中，液體制劑將包含左旋多巴和親水溶劑例如PG。在這樣的實施方案中，液體制劑可包含從約10％至約90％含左旋多巴絡(luò)合物的物質(zhì)和約10％至約90％親水溶劑。在其它實施方案中，液體制劑可包含約40％含左旋多巴絡(luò)合物的物質(zhì)、10％含卡比多巴絡(luò)合物的物質(zhì)和約50％液體載體。在一個這樣的優(yōu)選實施方案中，液體載體可包含約50％表面活性劑(例如聚氧乙烯蓖麻油、solutol或吐溫80)和約50％親水溶劑(例如PG)。熟練的技術(shù)人員將理解包含溶于適合給藥于患者且用于滲透裝置的液體載體中的足夠劑量的含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì)的任何制劑都可用于本發(fā)明。在本發(fā)明的一個示例性實施方案中，液體載體是PG、Solutol、聚氧乙烯蓖麻油或其組合。例如，根據(jù)本發(fā)明的液體制劑也可包含附加的賦形劑例如抗氧化劑、滲透增強劑等。提供抗氧化劑可減緩或有效停止在膠囊中出現(xiàn)的任何可自動氧化的材料的速率。代表性抗氧化劑可包括選自以下的成員抗壞血酸、α生育酚；棕櫚酸抗壞血酸酯；抗壞血酸酯；異抗壞血酸酯；丁羥茴醚；丁羥甲苯；去甲二氫愈創(chuàng)木酸；包含選自沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸癸酯的含有至少3個碳原子的大蒜酸的酯；6-乙氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氫-喹啉；N-乙酰基-2，6-二-叔丁基-對氨基苯酚；丁基酪氨酸；3-叔丁基-4-羥基茴醚；2-叔丁基-4-羥基茴醚；4-氯-2，6-二叔丁基苯酚；2，6-二叔丁基-對甲氧基苯酚；2，6-二叔丁基-對甲酚聚合抗氧化劑；三羥基丁基(butyro)苯基酮(phenone)抗壞血酸、erythorbic acid和乙酸抗壞血酸酯的生理學(xué)上可接受的鹽；抗壞血酸鈣；抗壞血酸鈉；亞硫酸氫鈉等。例如，用于本目的的抗壞血酸的量可占存在于腸腔的組合物總重量約0.001％至25％?，F(xiàn)有技術(shù)已知的抗氧化劑在美國專利號2,707,154、3,573,936、3,637,772、4,038,434、4,186,465和4,559,237中可發(fā)現(xiàn)，其各自通過引用全部結(jié)合到本文中。本發(fā)明的液體制劑可包含促進活性成分在使用環(huán)境中吸收的滲透增強劑。例如，這樣的增強劑可打開胃腸道中所謂的“緊密連接”或改良細胞成分(例如p-糖蛋白等)的作用。合適的增強劑可包括水楊酸的堿金屬鹽(例如水楊酸鈉)、辛酸或癸酸的堿金屬鹽(例如辛酸鈉或癸酸鈉)等。例如，增強劑可包括膽鹽(例如去氧膽酸鈉)。在美國專利號5,112,817和5,643,909中描述了多種p-糖蛋白調(diào)節(jié)劑，其各自通過引用全文結(jié)合到本文中。在美國專利號5,824,638中描述了多種其它增強吸收的化合物和材料，其通過引用也全部結(jié)合到本文中。增強劑可單獨使用或與其它增強劑組合為混合物使用。在某些實施方案中，含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì)以自乳化制劑給藥。與其它液體載體一樣，表面活性劑的功能是預(yù)防聚集、減小組分之間的表面張力、增強組分的自流和降低組分停留在劑型的發(fā)生率。本發(fā)明的治療乳液制劑包含傳遞乳化作用的表面活性劑。例如，除上文列出的表面活性劑外，示例性表面活性劑還可包括選自以下的成員含9摩爾氧化乙烯的聚氧乙烯蓖麻油、含15摩爾氧化乙烯的聚氧乙烯蓖麻油、含20摩爾氧化乙烯的聚氧乙烯蓖麻油、含25摩爾氧化乙烯的聚氧乙烯蓖麻油、含40摩爾氧化乙烯的聚氧乙烯蓖麻油、含52摩爾氧化乙烯的聚氧乙烯蓖麻油、含20摩爾氧化乙烯的聚環(huán)氧乙烷化脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、含20摩爾氧化乙烯的聚氧乙烯化脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、含4摩爾氧化乙烯的聚氧乙烯化脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、含20摩爾氧化乙烯的聚氧乙烯化脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、含20摩爾氧化乙烯的聚氧乙烯化脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、含20摩爾氧化乙烯的聚氧乙烯化脫水山梨糖醇三油酸酯、聚氧乙烯化十二烷基醚、含40摩爾氧化乙烯的聚氧乙烯化硬脂酸、含50摩爾氧化乙烯的聚氧乙烯化硬脂酸、含2摩爾氧化乙烯的聚氧乙烯化硬脂醇以及含2摩爾氧化乙烯的聚氧乙烯化油醇。表面活性劑可購自Atlas Chemical Industries。本發(fā)明的藥物乳化制劑最初可包含油和非離子型表面活性劑。乳劑的油相包含任何與水不混溶的藥學(xué)上可接受的油。油可以是可食用的液體，例如不飽和脂肪酸的非極性酯、這樣的酯的衍生物或這樣的酯的混合物。油的來源可以是植物、礦物、動物或海產(chǎn)的。例如，除上文列出的表面活性劑外，無毒油的實例還可包括選自以下的成員花生油、棉籽油、芝麻油、玉米油、杏仁油、礦物油、蓖麻油、椰子油、棕櫚油、可可豆脂油、紅花油、16至18個碳原子的甘油一酯和甘油二酯的混合物、不飽和脂肪酸、衍生自椰子油的分級的甘油三脂、衍生自短鏈10至15個碳原子脂肪酸的分級的液體甘油三脂、乙酰化甘油一酯、乙酰化甘油二酯、乙?；视腿?、也稱為甘油三油酸酯的油酸甘油酯、也稱為甘油三棕櫚酸酯的棕櫚酸甘油酯、也稱為甘油三硬脂酸酯的硬脂酸甘油酯、月桂酸己酯、油酸油酯、天然油的糖酵解乙氧基化甘油酯、帶13個氧化乙烯分子的支鏈脂肪酸和油酸癸酯。在乳液制劑中的油或油衍生物的濃度可從約1wt％至約40wt％，乳液制劑中全部組分的wt％等于100wt％。這些油脂公開于由Mark Publishing Co.出版的Remington的Pharmaceutical Sciences，第17版，403-405頁(1985)；由Van Nostrand Reinhold Co.出版的Van Nostrand Reinhold的Encyclopedia of Chemistry，第4版，644-645頁，(1984)；以及美國專利號4,259,323，其各自通過引用全文結(jié)合到本文中。結(jié)合在本發(fā)明劑型中的含左旋多巴的物質(zhì)和/或卡比多巴的物質(zhì)的量通常占組合物重量的約10％至約90％，取決于治療適應(yīng)癥和需要的給藥期間(例如每12小時、每24小時等)。根據(jù)需要給予的藥物劑量，可給予一個或多個劑型。本發(fā)明的滲透劑型可具有兩種不同形式，軟膠囊形式(圖3所示)和硬膠囊形式(圖2所示)。軟膠囊，如本發(fā)明所用的，優(yōu)選為其含單片的最后形式。單片膠囊是將本文的藥物制劑包入膠囊的密封結(jié)構(gòu)。膠囊可通過多種方法制備，包括平板法(plate process)、旋轉(zhuǎn)模法(rotary process)、往復(fù)模法(reciprocating die process)和連續(xù)法。以下是平板法的實例。平板法使用全套模型。將制備的膠囊薄層成形材料的加熱平板放置在底模并將制劑傾倒于其上。將第二塊薄層成形材料的平板放置于制劑上，接著放置頂模。將該模具放置于壓制機下并施加壓力(加熱或不加熱)以形成單位膠囊。用溶劑沖洗膠囊除去膠囊外部過剩的藥物制劑，并用半滲透壁包封空氣干燥的膠囊。旋轉(zhuǎn)模法使用兩塊形成膠囊薄層材料的連續(xù)薄膜，它們收斂在一對旋轉(zhuǎn)模與注射器楔形物(wedge)之間。該方法為雙重操作，同時進行填充和密封膠囊。在這種方法中，膠囊薄層成形材料的平板經(jīng)導(dǎo)輥輸送，然后在楔形注射器與模輥之間下降。即將被包囊的藥物制劑通過重力流入容積泵。該泵通過楔形注射器計量藥物制劑并進入模輥之間的平板內(nèi)。楔形物的底部含有與模輥的模袋成直線的小孔。當泵送藥物制劑的壓力驅(qū)使平板進入模袋時，膠囊大約是半密封的，其中膠囊同時被填充、成形、密封并從薄層成形材料的平板中被切離。通過在模輥上的機械壓力并通過楔形物加熱薄層成形材料的平板密封膠囊。制備后，藥物制劑填充的膠囊在強制空氣(forcedair)下干燥，并將半滲透薄層包封于其上。往復(fù)模法通過在全套垂直模之間使兩片膠囊薄層成形材料的薄膜接合產(chǎn)生膠囊。這些模關(guān)閉、打開并關(guān)閉，作為連續(xù)的垂直平板作業(yè)，形成通過薄膜的一排排袋。這些袋被藥物制劑填充，并且當袋移動通過模時，它們被密封、成形并在膠囊填充藥物制劑時，從移動的薄膜中切離。在其上包衣半滲透的包囊薄層得到膠囊。連續(xù)法是也使用旋轉(zhuǎn)模的制備系統(tǒng)，其附加特征是該方法除包囊液體外，還可成功地將干燥粉末形式的活性劑填充入軟膠囊。用半滲透聚合材料包囊連續(xù)法填充的膠囊以得到膠囊。制備軟膠囊的方法公開于美國專利號4,627,850和美國專利號6,419,952中，其各自通過引用全文結(jié)合到本文中。本發(fā)明的劑型也可通過注入模壓技術(shù)由可注入模壓組合物制備。用于注入模壓入半滲透壁的可注入模壓組合物包含熱塑性聚合物，或者所述組合物包含熱塑性聚合物和任選的注入模壓成分的混合物?？捎糜诒景l(fā)明目的的熱塑性聚合物包含具有低軟化點的聚合物，例如低于200℃、優(yōu)選40℃至180℃范圍內(nèi)。聚合物優(yōu)選是合成樹脂，加成聚合的樹脂(例如聚酰胺)，用雙環(huán)氧化合物和伯烷醇胺獲得的樹脂，甘油和鄰苯二酸酐的樹脂，聚甲烷(polymethane)，聚乙烯樹脂，末位游離或帶酯化的羧基或碳酰胺基(caboxamide)(例如丙烯酸、丙烯酰胺或丙烯酸酯、聚己內(nèi)酯)的聚合物樹脂及其與雙乳酸酯、乙交酯、戊內(nèi)酯和癸內(nèi)酯的共聚物，含聚己內(nèi)酯和聚氧化烯烴的樹脂組合物以及含聚己內(nèi)酯、聚氧化烯烴(例如聚環(huán)氧乙烷)、聚(纖維素)(例如聚(羥丙基甲基纖維素)、聚(羥乙基甲基纖維素)和聚(羥丙基纖維素))的樹脂組合物。膜成形組合物可包含任選的膜成形成分例如聚乙二醇、滑石粉、聚乙烯醇、乳糖或聚乙烯吡咯烷酮。形成注入模壓聚合物組合的組合物可包含100％熱塑性聚合物。在另一個實施方案中，組合物包含10％至99％熱塑性聚合物和1％至90％不同的聚合物，合計等于100％。本發(fā)明還提供一種熱塑性聚合物組合物，其包含1％至98％第一種熱塑性聚合物、1％至90％不同的第二種聚合物和1％至90％不同的第三種聚合物，所有聚合物合計等于100％。代表性組合物包含20％至90％熱塑性聚己內(nèi)酯和10％至80％聚氧化烯烴；含20％至90％聚己內(nèi)酯和10％至60％聚環(huán)氧乙烷的組合物，所有成分合計等于100％；含10％至97％聚己內(nèi)酯、10％至97％聚氧化烯烴和1％至97％聚(乙二醇)的組合物，所有成分合計等于100％；含20％至90％聚己內(nèi)酯和10％至80％聚(羥丙基纖維素)的組合物，所有成分合計等于100％；以及含1％至90％聚己內(nèi)酯、1％至90％聚環(huán)氧乙烷、1％至90％聚(羥丙基纖維素)和1％至90％聚(乙二醇)的組合物，所有成分合計等于100％。百分數(shù)表示重量百分數(shù)(wt％)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供膜的注入模壓組合物可通過在65℃至95℃，在常規(guī)混合機(例如MoriyamaTMMixer)中混合組合物制備，該組合物包含聚己內(nèi)酯63wt％、聚環(huán)氧乙烷27wt％和聚乙二醇10wt％，將各成分按以下添加順序加入混合器聚己內(nèi)酯、聚環(huán)氧乙烷和聚乙二醇。在一個實施例中，所有成分以10至20rpm的轉(zhuǎn)速混合135分鐘。接著，將混合物輸送至80℃至90℃的Baker Perkins KneaderTM擠塑機中，泵速為10rpm和螺速為22rpm，然后冷卻至10℃至20℃，以達到均勻溫度。然后，將冷卻的擠塑(extruded)組合物輸送至Albe Pelletizer(造粒機)中，在250℃轉(zhuǎn)化為小粒，長度為5mm。接著將小粒輸送至200.至350.(93℃至177℃)的注入模壓機(Arburg AllrounderTM)內(nèi)，加熱成熔化的聚合組合物，在高壓和高速下將液態(tài)聚合物組合物壓入模穴直至模型被填滿且含聚合物的組合物被固化成預(yù)選形狀。注入模壓的參數(shù)包括機筒從1區(qū)至5區(qū)的區(qū)帶溫度為195.(91℃)至375.(191℃)，注入模壓壓力為1818巴，速度為55cm3/s和模壓溫度為75℃。注入模壓組合物和注入模壓操作公開于美國專利號5,614,578中，其通過引用全部結(jié)合到本文中?；蛘撸蓪⒛z囊常規(guī)制備成兩部分，一部分(“帽”)滑過并蓋住另一部分(“體”)，只要膠囊可在膨脹層(expanable layer)產(chǎn)生的力量下變形并密封以防止液體、活性劑制劑從體和帽的嵌入部分(telescoping portions)之間漏出。這兩部分完全圍繞并包囊含液體、活性劑制劑的內(nèi)部隔室，該制劑可包含有用的添加劑。在預(yù)選的制劑填滿體后可將兩部分裝配在一起。裝配過程可包括將帽部分滑過或嵌入體部分，并密封帽和體，從而完全圍繞和包封活性劑的制劑。通常軟膠囊壁的厚度比硬膠囊壁的厚度大。例如，軟膠囊可具有例如10-40mils等級的壁厚度(通常約20mils)，但硬膠囊可具有例如2-6mils等級的壁厚度(通常約4mils)。在劑量系統(tǒng)的一個實施方案中，軟膠囊可以是單一單元結(jié)構(gòu)并由作為膨脹層的不對稱的水活化層圍繞。通常膨脹層應(yīng)是不對稱的并且具有遠離出口小孔的較厚部分。當水活化層吸取和/或吸收外部液體時，其膨脹并對膠囊壁和任選阻擋層施加推擠力并迫使活性劑制劑通過出口孔。不對稱層存在的作用是保證當遠離通道層的較厚部分膨脹并朝出口孔移動時從劑型傳遞最大劑量的藥物。在另一種構(gòu)型中，可在分散部分中形成膨脹層，分散部分不完全包圍任選阻擋層包衣的膠囊。膨脹層可以是單一成分，其形成是為了在接觸區(qū)域配合膠囊的形狀。通過壓片可方便地將膨脹層加工形成凹的表面，該表面與阻擋層包衣的膠囊的外表面是互補的。適當?shù)墓ぞ呃绯Ｒ?guī)壓片壓力機中的凸面沖可為膨脹層提供必需的互補形狀。在這種情況下，膨脹層被制粒和壓縮，而不是形成包衣。已熟知通過壓片形成膨脹層的方法，例如已描述于美國專利號4,915,949；5,126,142；5,660,861；5,633,011；5,190,765；5,252,338；5,620,705；4,931,285；5,006,346；5,024,842；和5,160,743中的方法，其各自通過引用全文結(jié)合到本文中。在一些實施方案中，阻擋層可首先包衣于膠囊上，然后用生物學(xué)上相容的粘合劑使壓片的膨脹層連接于阻擋層包衣的膠囊。例如，合適的粘合劑包括淀粉糊、水明膠溶液、水明膠/甘油溶液、以丙烯酸酯-乙酸乙烯酯為基礎(chǔ)的粘合劑例如Duro-Tak粘合劑(National Starch and Chemical Company)、水溶性親水聚合物例如羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素等的水溶液。然后可用半滲透層包衣中間劑型。在相對于膨脹層部分的膠囊側(cè)面或端面形成出口孔。當膨脹層吸取液體時，其將膨脹。由于膨脹層受約束于半滲透層，當其膨脹時其將壓縮阻擋層包衣的膠囊并將液體、活性劑制劑從膠囊內(nèi)部壓入使用環(huán)境中。通常硬膠囊由兩部分(帽和體)組成，在較大的體填滿預(yù)選的適當制劑后這兩部分被裝配在一起。裝配過程可通過將帽部分滑過或嵌入體部分、從而完全圍繞和包囊有用的藥物制劑來完成。例如，制備硬膠囊可通過將不銹鋼模型浸入含膠囊薄層成形材料的溶液中，用該材料包衣模具。然后，取出模具，冷卻，并在空氣流中干燥。將膠囊從模型上剝離并經(jīng)修理以產(chǎn)生帶內(nèi)部隔室的薄層部件。以類似方式制備封蓋制劑接受體的嚙合帽。然后，可用半滲透薄層包囊閉合和填滿的膠囊。半滲透薄層可先后部分應(yīng)用于膠囊并加入最后的膠囊中。在另一個實施方案中，硬膠囊可用各自在其開口端附近具有配對鎖扣(matched locking)環(huán)的部分制備，該鎖扣環(huán)允許填滿制劑后重疊的帽和體連接和鎖扣在一起。在該實施方案中，一對配對的鎖扣在帽部分和體部分內(nèi)形成，這些環(huán)提供了將膠囊安全地固定在一起的密封方式。膠囊可用制劑手工填充，或它們可用制劑機器填充。在最后的制備中，用半滲透薄層包囊硬膠囊，該薄層可滲透地通過液體且對有用藥物的通過基本上是不滲透的。形成硬膠囊劑型的方法描述于美國專利號6,174,547、美國專利號6,596,314、6,419,952和6,174,547中，其各自通過引用全文結(jié)合到本文中。例如，硬膠囊和軟膠囊可包含明膠；粘度為15至30微泊和起霜強度(bloom strength)為至多150克的明膠；起霜值(bloomvalue)為160至250的明膠；含明膠、甘油、水和二氧化鈦的組合物；含明膠、藻紅、氧化鐵和二氧化鈦的組合物；含明膠、甘油、山梨醇、山梨酸鉀和二氧化鈦的組合物；含明膠、阿拉伯膠甘油和水的組合物等。在美國專利號4,627,850和4,663,148中已知有助于形成膠囊壁的材料，其各自通過引用全文結(jié)合到本文中。或者，可用明膠以外的材料制備膠囊(例如見由BioProgres plc制備的制品)。例如，通?？商峁┑哪z囊大小從約3至約22minims(1minimim等于0.0616ml)且形狀為橢圓形、長方形或其它。它們可為標準形狀和不同標準大小提供，常規(guī)定為(000)、(00)、(0)、(1)、(2)、(3)、(4)和(5)。最大號碼對應(yīng)于最小尺寸。也可用非標準形狀。無論是軟膠囊或是硬膠囊的情況，如果有特殊應(yīng)用的需要都可提供非常規(guī)形狀和大小。本發(fā)明的滲透裝置包含半滲透壁，其允許外部生物液體滲透通過且基本上不允許藥物制劑滲透通過。形成壁的選擇性滲透組合物基本上是不可侵蝕的且它們在滲透系統(tǒng)存在期間不溶于生物液體。半滲透壁包含的組合物對患者、藥物制劑、滲透聚合物、滲透劑等不產(chǎn)生不利影響。形成半滲透壁的代表性聚合物包括半滲透均聚物、半滲透共聚物等。在一個現(xiàn)有的優(yōu)選實施方案中，該組合物可包含纖維素酯、纖維素醚和纖維素酯-醚。通常纖維素的聚合物在它們的葡糖酐單元上的取代度(“D.S.”)為大于0至最多3(包括0和3)。取代度是指被取代基代替或轉(zhuǎn)化為另一種基團的最初存在于葡糖酐單元上的羥基平均數(shù)。葡糖酐單元可部分或完全被以下的基團取代例如?；?、烷?；?、烯?；?、芳酰基、烷基、烷氧基、鹵素、烷基羰基(carboalkyl)、烷基氨基甲酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基硫酸酯、形成半滲透聚合物的基團等。通常半滲透組合物選自?；w維素、二?；w維素、三?；w維素、三乙酸纖維素、乙酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、一-、二-和三-烷基化的纖維素、一-、二-和三-烯基化物、一-、二-和三-芳?；锏取＠?，示例性聚合物可包括D.S.為1.8至2.3且乙酰基量為32至39.9％的乙酸纖維素；D.S.為1至2且乙?；繛?1至35％的二乙酸纖維素；D.S.為2至3且乙?；繛?4至44.8％的三乙酸纖維素等。更具體的纖維素聚合物包括D.S.為1.8且丙?；繛?8.5％的丙酸纖維素；含乙?；繛?.5至7％和乙?；繛?9至42％的乙酸丙酸纖維素；含乙?；繛?.5至3％、平均丙?；繛?9.2至45％和羥基量為2.8至5.4％的乙酸丙酸纖維素；D.S.為1.8的含乙?；繛?3至15％和丁?；繛?4至39％的乙酸丁酸纖維素；含乙?；繛?至29％、丁?；繛?7至53％和羥基量為0.5至4.7％的乙酸丁酸纖維素；D.S.為2.6至3的三?；w維素例如三戊酸纖維素、三月桂酸纖維素(cellulose trilamate)、三棕櫚酸纖維素、三辛酸纖維素和三丙酸纖維素；D.S.為2.2至2.6的纖維素二酯例如二琥珀酸纖維素、二棕櫚酸纖維素、二辛酸纖維素、二辛酸纖維素(dellulose dicarpylate)等；混合纖維素酯例如乙酸戊酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、丙酸琥珀酸纖維素、乙酸辛酸纖維素、戊酸棕櫚酸纖維素、乙酸庚酸纖維素等。半滲透聚合物已知在美國專利號4,077,407中有描述，并且它們可通過在由Interscience Publishers，Inc.，New York出版的Encyclopediaof Polymer Science and Technology，第3卷，325至354頁，1964中描述的方法合成，其各自通過引用全文結(jié)合到本文中。例如，形成半滲透壁的附加半滲透聚合物可包括乙醛二甲基乙酸纖維素、乙基氨基甲酸乙酸纖維素、甲基氨基甲酸乙酸纖維素、二甲氨基乙酸纖維素；半滲透的聚酰胺；半滲透的聚氨基甲酸乙酯；半滲透聚磺酸化苯乙烯；通過聚陰離子和聚陽離子共沉淀形成的交聯(lián)選擇性半滲透聚合物公開于美國專利號3,173,876、3,276,586、3,541,005、3,541,006和3,546,142中，其各自通過引用全文結(jié)合到本文中；公開于美國專利號3,133,132的半滲透聚合物，其通過引用全文結(jié)合到本文中；半滲透聚苯乙烯衍生物；半滲透聚(苯乙烯磺酸鈉)；半滲透聚(氯化乙烯苯甲基三甲基銨)；液體滲透性表現(xiàn)為10-5至10-2(cc.mil/cm hr.atm)(表示每大氣壓下跨半滲透壁的流體靜力或滲透壓力差)的半滲透聚合物。本領(lǐng)域已知聚合物在美國專利號3,845,770、3,916,899和4,160,020以及在由CRC Press，Cleveland.Ohio出版的Scott，J.R.和Roff，W.J.的Handbook of Common Polymers，1971中有描述，其各自通過引用全文結(jié)合到本文中。半滲透壁也可包含流量調(diào)節(jié)劑。流量調(diào)節(jié)劑是協(xié)助調(diào)節(jié)液體滲透性或通過壁的流量的化合物。流量調(diào)節(jié)劑可以是流量增強劑或減少劑?？深A(yù)選試劑以增加或減少液體流量。通常明顯增加對液體例如水的滲透性的試劑基本上是親水的，而明顯減少對液體例如水的滲透性的試劑基本上是疏水的。調(diào)節(jié)劑加入壁內(nèi)的量通常從約0.01％至20％重量或更多。例如，在一個實施方案中，增加流量的流量調(diào)節(jié)劑包括多元醇、聚亞烷基二醇(polyalkylene glycols)、聚亞烷基二醇、亞烷基二醇的聚酯等。類型的流量增強劑包括聚乙二醇300、400、600、1500、4000、6000、聚(乙二醇-co-丙二醇)等；低分子量二醇例如聚丙二醇、聚丁二醇和聚戊二醇；聚亞烷基二醇例如聚(1，3-丙二醇)、聚(1，4-丁二醇)、聚(1，6-己二醇)等；脂族二醇例如1，3-丁二醇、1，4-環(huán)戊基二醇、1，4-環(huán)己基二醇等；亞烷基三醇例如甘油、1，2，3-丁三醇、1，2，4-己三醇、1，3，6-己三醇等；酯例如乙二醇二丙酸酯、乙二醇丁酸酯、丁二醇二丙酸酯、甘油乙酸酯等。例如，代表性流量減少劑包括被烷基或烷氧基或烷基和烷氧基取代的鄰苯二甲酸酯例如鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲氧基乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯和[二(2-乙基己基)鄰苯二甲酸酯]、鄰苯二甲酸芳基酯例如三苯基鄰苯二甲酸酯和丁基苯甲基鄰苯二甲酸酯；不溶的鹽例如硫酸鈣、硫酸鋇、磷酸鈣等；不溶的氧化物例如二氧化鈦；粉末、顆粒等類似形式的聚合物例如聚苯乙烯、聚異丁烯酸甲酯、聚碳酸酯和聚砜；酯例如用長鏈烷基酯化的枸櫞酸酯；惰性和基本上不滲水的填充劑；與以纖維素為基礎(chǔ)的壁形成材料相容的樹脂等?？捎糜谛纬砂霛B透壁將柔韌性和伸長性傳遞給壁、使壁的脆性小至無并提供撕裂強度的其它材料包括，例如鄰苯二甲酸酯增塑劑例如鄰苯二甲酸二苯基酯、鄰苯二甲酸二己基酯、丁基辛基鄰苯二甲酸酯、6至7個碳的直鏈鄰苯二甲酸酯、二-異壬基鄰苯二甲酸酯、二-異癸基鄰苯二甲酸酯等。增塑劑包括非鄰苯二甲酸酯例如三醋精、壬二酸二辛酯、環(huán)氧化脂肪酸酯、三-異辛基偏苯三酸酯、三-異壬基偏苯三酸酯、蔗糖乙酸酯異丁酸酯、環(huán)氧化大豆油等。加入壁內(nèi)的增塑劑量是約0.01％至20％重量或更高。半滲透壁圍繞并形成含多層的隔室，在一些實施方案中其中一層是膨脹層，其可包含滲透劑。在一個實施方案中，該膨脹層包含水活化的組合物，其在水(例如胃液)存在下膨脹。方便地，其可包含含滲透溶質(zhì)的滲透組合物，該滲透溶質(zhì)對使用環(huán)境中存在的外部液體表現(xiàn)出跨半滲透層的滲透壓梯度。在另一個實施方案中，水活化層包含吸取和/或吸收液體通過外半滲透壁進入層內(nèi)的水凝膠。半滲透壁是無毒的。在操作時其保持物理和化學(xué)完整性并且基本上不與膨脹層相互作用。在一個優(yōu)選實施方案中，所述膨脹層包含含親水聚合物(也稱為滲透聚合物)的水活化層。滲透聚合物表現(xiàn)液體吸取特性。滲透聚合物是可膨脹的、親水聚合物，該滲透聚合物與水和生物學(xué)水性液體相互作用并膨脹或溶脹至平衡態(tài)。滲透聚合物能夠在水和生物學(xué)液體中溶脹并保持吸取液體的大部分在聚合物結(jié)構(gòu)之內(nèi)。滲透聚合物極高度地溶脹或擴展，通常增至原體積的2至50倍體積。滲透聚合物可以是非交聯(lián)或交聯(lián)的。在一個實施方案中，可溶脹的親水聚合物輕度交聯(lián)，通過共價或離子鍵或溶脹后殘留的結(jié)晶區(qū)域形成這樣的交聯(lián)。滲透聚合物的來源可以是植物、動物或合成的。滲透聚合物是親水聚合物。適合本發(fā)明目的的親水聚合物包括分子量從30,000至5,000,000的聚(異丁烯酸羥基-烷基酯)；分子量從10,000至360,000的聚(乙烯基吡咯烷酮)；陰離子和陽離子水凝膠；聚合電介質(zhì)絡(luò)合物；聚合度從200至30,000的與乙二醛、甲醛或戊二醛交聯(lián)的含低級乙酸酯殘基的聚(乙烯醇)；甲基纖維素、交聯(lián)瓊脂和羧甲基纖維素的混合物；羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物；羥丙基乙基纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物，羧甲基纖維素鈉和甲基纖維素的混合物，羧甲基纖維素鈉；羧甲基纖維素鉀；用0.001至約0.5摩爾飽和交聯(lián)的制劑/每摩爾馬來酸酐/每共聚物，使馬來酸酐與苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或異丁烯交聯(lián)的共聚物的精細分開的分散體形成的不溶于水、水可溶脹的共聚物；N-乙烯內(nèi)酰胺的水可溶脹的聚合物；聚環(huán)氧乙烷-聚氧丙烯凝膠；角豆樹膠；聚丙烯酸凝膠；聚酯凝膠；聚脲凝膠；聚醚凝膠，聚酰胺凝膠；聚纖維素凝膠；聚樹膠凝膠；吸取和吸收穿透玻璃狀水凝膠并降低其玻璃溫度的水的最初干燥的水凝膠等。其它滲透聚合物的代表可包括形成水凝膠的聚合物例如CarbopolTM(酸性羧基聚合物，一種與聚烯丙基蔗糖交聯(lián)的丙烯酸聚合物，也稱為羧聚乙烯)和分子量為250,000至4,000,000的羧乙烯聚合物；CyanamerTM聚丙烯酰胺；交聯(lián)水可溶脹的茚馬來酸酐聚合物；分子量為80,000至200,000的Good-riteTM聚丙烯酸；分子量為100,000至5,000,000及更高的PolyoxTM聚環(huán)氧乙烷聚合物；淀粉接枝共聚物；由縮合的葡萄糖單元組成的Aqua-KeepsTM丙烯酸酯聚合物多糖例如二酯交聯(lián)的polygluran等?，F(xiàn)有技術(shù)已知形成水凝膠的代表性聚合物在美國專利號3,865,108、美國專利號4,002,173、美國專利號4,207,893以及在由Chemical Rubber Co.，Cleveland，Ohio出版的Scott和Roff的Handbook of Common Polymers中有描述，其各自通過引用全文結(jié)合到本文中。含氫活化層的滲透聚合物量可從約5％至100％。在另一種制備中膨脹層可包含有效滲透的化合物，該化合物包括對外部液體表現(xiàn)出跨半滲透壁的滲透壓力梯度的無機和有機化合物。在一些實施方案中，有效滲透的化合物與滲透聚合物一起將液體吸入滲透系統(tǒng)，從而使可獲得的液體推向內(nèi)壁，即阻擋層和/或軟或硬膠囊壁，而將活性成分從劑型推出。有效滲透的化合物也稱為有效滲透的溶質(zhì)和滲透劑?？捎玫挠行B透溶質(zhì)包括硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鋰、磷酸二氫鉀、甘露醇、尿素、肌醇、琥珀酸鎂、酒石酸、糖類(例如棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇及其混合物)。滲透劑在層中的量為約5％至100％重量。膨脹層任選包含滲透聚合物和滲透劑，滲透聚合物和滲透劑的總量等于100％。現(xiàn)有技術(shù)已知的有效滲透溶質(zhì)描述于美國專利號4,783,337中，其通過引用全部結(jié)合到本文中。在某些實施方案中，劑型可進一步包含阻擋層。在某些實施方案中，在傳遞活性劑制劑時阻擋層在膨脹層產(chǎn)生的壓力下可變形，并且對可能出現(xiàn)在膨脹層、液體活性劑制劑和在使用環(huán)境中的液體和材料將是不滲透(或滲透較少)的。如果活性劑制劑的傳遞率不產(chǎn)生有害影響，就可允許阻擋層有一定程度的滲透性。然而，優(yōu)選在傳遞活性劑期間阻擋層完全不轉(zhuǎn)運通過其的在劑型和使用環(huán)境中的液體和物質(zhì)。阻擋層在膨脹層產(chǎn)生的力量下可變形，以便壓縮膠囊將液體、活性劑制劑從出口小孔壓出。在一些實施方案中，阻擋層將變形至這樣的程度，以致于其在形成出口小孔的區(qū)域在膨脹層與半滲透層之間產(chǎn)生密封。在那種情況下，在形成出口小孔(例如通過鉆孔等)或在操作的最初階段，阻擋層將稍有變形或流動以密封膨脹層與半滲透層之間最初暴露的區(qū)域。在密封時，液體滲透入膨脹層的唯一途徑是通過半滲透層，并且沒有液體通過出口小孔反流入膨脹層。例如，形成阻擋層的合適材料可包括聚乙烯、聚苯乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚己內(nèi)酯和HytrelTM聚酯彈性體(DuPont)、乙酸纖維素、乙酸纖維素擬膠乳(例如描述于美國專利號5,024,842)、乙酸丙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙基纖維素、乙基纖維素擬膠乳(例如由10Colorcon，West Point，Pa.提供的SureleaseTM或由FMC Corporation，Philadelphia，Pa.提供的AquacoatTM)、硝基纖維素、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙交酯(polylactide glycolide)共聚物、膠原、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯乙酸乙二酯(聚乙烯乙酸乙烯酯(polyethylene vinylacetate))、聚對苯二甲酸乙二酯、聚苯乙烯丁二酯、聚異丁烯、聚異丁烯異戊二烯共聚物、聚氯乙稀、聚偏氯乙烯-氯乙烯共聚物、丙烯酸和異丁烯酸酯的共聚物、異丁烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物、丙烯酸酯的膠乳(例如由RohmPharma，Darmstaat，Germany提供的EudragitTM)、聚丙烯、氧化丙烯和氧化乙烯的共聚物、氧化丙烯氧化乙烯嵌段共聚物、乙烯乙烯醇共聚物、聚砜、乙烯乙烯醇共聚物、聚二甲苯、聚烷氧基硅烷、聚二甲基硅氧烷、聚乙二醇-硅酮彈性體、電磁輻射交聯(lián)的丙烯酸類、硅酮或聚酯、熱交聯(lián)的丙烯酸類、硅酮或聚酯、丁二烯-苯乙烯橡膠及上述材料的混合物。優(yōu)選材料可包括乙酸纖維素、丙烯酸和異丁烯酸酯的共聚物、異丁烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物以及丙烯酸酯的膠乳。優(yōu)選共聚物可包括聚(異丁烯酸丁酯)，(2-二甲基氨乙基)異丁烯酸酯，異丁烯酸甲酯)1∶2∶1，150,000，商品名為EUDRAGIT E；聚(丙烯酸乙酯，異丁烯酸甲酯)2∶1，800,000，商品名為EUDRAGIT NE 30D；聚(異丁烯酸，異丁烯酸甲酯)1∶1，135,000，商品名為EUDRAGIT L；聚(異丁烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1，250,000，商品名為EUDRAGIT L；聚(異丁烯酸，異丁烯酸甲酯)1∶2，135,000，商品名為EUDRAGIT S；聚(丙烯酸乙酯，異丁烯酸甲酯，氯化異丁烯酸三甲銨乙酯)1∶2∶0.2，150,000，商品名為EUDRAGIT RL；聚(丙烯酸乙酯，異丁烯酸甲酯，氯化異丁烯酸三甲銨乙酯)1∶2∶0.1，150,000，商品名為EUDRAGIT RS。在每種情況下，比率x∶y∶z表明單體單位的摩爾比例和其后的數(shù)字是聚合物的數(shù)均分子量。特別優(yōu)選的是含增塑劑例如乙酰枸櫞酸三丁酯和丙烯酸乙酯異丁烯酸甲酯共聚物的乙酸纖維素，例如Eudragit NE。上述用作阻擋層的材料可與增塑劑配制，使阻擋層可適當變形，以便使膨脹層產(chǎn)生的力使阻擋層形成的腔室扁塌以分散液體、活性劑制劑。典型的增塑劑的實例如下多元醇、三醋精、聚乙二醇、甘油、丙二醇、乙酸酯、甘油三乙酸酯、枸櫞酸三乙酯、乙酰枸櫞酸三乙酯、甘油酯、乙?；瘑嗡岣视王?、油、礦物油、蓖麻油等?？苫旌先氩牧现械脑鏊軇┝空疾牧现亓康?0-50重量百分數(shù)?？赏ㄟ^常規(guī)涂層方法涂布形成阻擋層、膨脹層和半滲透層的不同層，例如描述于美國專利號5,324,280中的方法，其通過引用全部結(jié)合到本文中。雖然為了方便將阻擋層、膨脹層和半滲透層說明和描述為單層，但各層可由幾層組成。例如，為了特殊應(yīng)用可能需要用第一層材料涂布膠囊，該材料有助于對具備阻擋層滲透特性的第二層的涂層。在那種情況下，第一層和第二層都包含阻擋層。類似考慮將適用于半滲透層和膨脹層?？赏ㄟ^機械鉆孔、激光鉆孔、腐蝕易蝕元件、提取、溶解、爆裂(bursting)或從復(fù)合壁上瀝濾通道成形器形成出口小孔。出口小孔可以是通過從壁或?qū)又袨r濾山梨醇、乳糖等形成的細孔，如美國專利號4,200,098中所述，其通過引用全部結(jié)合到本文中。該專利公開了通過從壁中溶解、提取或瀝濾材料(例如從乙酸纖維素中瀝濾山梨醇)形成的控制大小孔隙率的細孔。優(yōu)選的激光鉆孔形式是用脈沖激光器從復(fù)合壁中增量地除去材料至需要的深度以形成出口小孔。圖4是說明另一種示例性滲透劑型的概略圖。這種劑型描述于美國專利號4,612,008、5,082,668和5,091,190中，其通過引用結(jié)合到本文中。內(nèi)部隔室44包含具有藥物層46和推進層48的雙層壓縮芯(core)。下面將會描述，推進層48為置放在劑型中的轉(zhuǎn)移滲漉(displacement)組合物，使用期間推進層膨脹，形成藥物層的原料經(jīng)一個或多個出口如出口50從劑型排出。推進層可置于與藥物層接觸的排列分層中，如圖4中所示，或者推進層可具有隔離推進層和藥物層的一個或多個中間層。藥物層46包含含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì)，這些物質(zhì)與選擇的賦形劑混合，例如上文參考圖3討論的那些賦形劑。示例性劑型可包含由絡(luò)合物組成的藥物層，作為載體的聚環(huán)氧乙烷、作為滲透劑的氯化鈉、作為粘合劑的羥丙基甲基纖維素和作為潤滑劑的硬脂酸鎂。推進層48包含滲透活性成分，如吸取水液或生物液體并溶脹的一種或多種聚合物，在本領(lǐng)域中稱為滲透聚合物。滲透聚合物為可溶脹的親水聚合物，與水和水性生物液體互相作用、溶脹或擴大至很大程度，一般顯示為增至原體積的2-50倍體積。滲透聚合物可為非交聯(lián)的或交聯(lián)的，在優(yōu)選實施方案中滲透聚合物至少輕度交聯(lián)以產(chǎn)生聚合物網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)很大并且纏結(jié)以便使用期間不容易從劑型中排出?？捎米鳚B透聚合物的聚合物實例在上述詳細描述滲透劑型的參考中提供。一般滲透聚合物為聚烯化氧，如聚環(huán)氧乙烷和聚羧甲基纖維素堿鹽(poly(alkali carboxymethylcellulose))，其中堿為鈉、鉀或鋰。其它賦形劑如粘合劑、潤滑劑、抗氧化劑和著色劑也可包括在推進層中。使用中，當液體經(jīng)半滲透壁吸收時，滲透聚合物溶脹并推動藥物層促使藥物從劑型中經(jīng)出口釋放。推進層也可包括以粘合劑提及的成分，一般為纖維素或乙烯基聚合物如聚正乙烯基酰胺、聚正乙烯基乙酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚正乙烯基己內(nèi)酯(caprolactone)、聚正乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮等。推進層也可包括潤滑劑如硬脂酸鈉或硬脂酸鎂，以及抑制成分氧化的抗氧化劑。代表性抗氧化劑包括，但不限于抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、丁羥茴醚、2-和3-叔丁基-4-羥基苯甲醚的混合物和丁羥甲苯。滲透劑也可摻入滲透劑型的藥物層和/或推進層酯。滲透劑的存在建立起跨半滲透壁的滲透活性梯度。示例性滲透劑包括鹽如氯化鈉、氯化鉀、氯化鋰等，以及糖如棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖，及碳水化合物。繼續(xù)參考圖4，該劑型可任選包括用于根據(jù)劑量著色標記劑型或用于提供含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì)或其它藥物的立即釋放的包衣層(未顯示)。在使用時，水跨壁流入推進層和藥物層。推進層吸取液體并開始膨脹，并因此推進藥物層44，引起該層中的原料經(jīng)出口排出，進入胃腸道。在劑型置于胃腸道中的整個期間，推進層48按預(yù)定的設(shè)計吸取液體并繼續(xù)溶脹，從而不斷地從藥物層排出含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì)。這樣，在指定窗內(nèi)劑型將含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì)提供給胃腸道。在一個實施方案中，本發(fā)明的劑型包含兩種或多種形式的含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì)，以便第一種形式的含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì)在上胃腸道有效吸收，而出現(xiàn)的第二種形式在下胃腸道吸收。這可促進在環(huán)境中的最佳吸收，其中需要不同特征使通過胃腸道的吸收最佳化。用三層的滲透劑型可完成這樣的實施方案。包含第一種和第二種形式的含左旋多巴的物質(zhì)的具體的示例性劑型如圖5所示示。滲透劑型60具有三層的芯62，該芯由由三層組成第一種形式的含左旋多巴的物質(zhì)的第一層64、第二種形式的含左旋多巴的物質(zhì)的第二層66以及作為推進層的第三層68。制備的三層劑型包含的第一層含85.0wt％第一種形式的含左旋多巴的物質(zhì)、10.0wt％分子量為100,000的聚環(huán)氧乙烷、4.5wt％分子量約為35,000至40,000的聚乙烯吡咯烷酮和0.5wt％硬脂酸鎂。第二層包含93.0wt％第二種形式的含左旋多巴的物質(zhì)、5.0wt％分子量為5,000,000的聚環(huán)氧乙烷、1.0wt％分子量約為35,000至40,000的聚乙烯吡咯烷酮和1.0wt％硬脂酸鎂。推進層由63.67％重量的聚環(huán)氧乙烷、30.00％重量的氯化鈉、1.00％重量的氧化鐵、5.00％重量的羥丙基甲基纖維素、0.08％重量的丁羥甲苯和0.25％重量的硬脂酸鎂組成。半滲透壁由具有39.8％乙?；康?0.0％重量的醋酸纖維素和20.0％聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷共聚物組成?？筛鶕?jù)例如在實施例6提出的一般方法確定劑型(例如圖2-5顯示的那些劑型)的溶出率。一般來說，劑型接觸水環(huán)境后開始釋放藥物制劑。在圖2顯示的劑型中，處于鄰近出口小孔的層內(nèi)的藥物部分-轉(zhuǎn)運部分絡(luò)合物在接觸水環(huán)境后釋放并持續(xù)至該裝置消失。圖5顯示的劑型最初釋放位于鄰近出口小孔的藥物層內(nèi)的藥物部分鹽，接著釋放藥物部分-轉(zhuǎn)運部分絡(luò)合物。應(yīng)該理解，該劑型設(shè)計用于在通過上胃腸道時釋放藥物部分鹽，近似相當于通過的前8小時。當劑型通過下胃腸道時釋放絡(luò)合物，近似相當于攝入后長于約8小時的時間。這種設(shè)計的優(yōu)點是由絡(luò)合物提供的下胃腸道吸收增加。示例性劑型(本領(lǐng)域稱為初級滲透泵(elementary osmoticpump)劑型)如圖6顯示。橫斷圖顯示的劑型20也稱為初級滲透泵，由環(huán)繞和圍繞內(nèi)部隔室24的半滲透壁22組成。內(nèi)部隔室包含單一的成分層，在本文中稱為藥物層26，該藥物層包含與選擇的賦形劑混合的含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì)。賦形劑適合提供滲透活性梯度，以吸引外部環(huán)境的液體通過壁22并在吸取液體同時形成可傳遞的含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì)。賦形劑可包括合適的懸浮劑(也即此處指的藥物載體30)、粘合劑32、潤滑劑34和滲透活性劑(指的是滲透劑36)。下文提供這些成分各自的示例性材料。滲透劑型的半滲透壁22可以透過外部經(jīng)過的液體，如水和生物流體，但基本上不能透過內(nèi)部隔室中經(jīng)過的成分。用于形成壁的原料在劑型使用期間本質(zhì)上是不可侵蝕的且大體上不溶于生物液。形成半滲透壁的代表性聚合物包括均聚物和共聚物，如纖維素酯、纖維素醚和纖維素酯-醚。通道調(diào)節(jié)劑可與壁形成原料混合以調(diào)節(jié)壁的液體滲透性。例如，對液體如水的滲透產(chǎn)生顯著增加的試劑常?；臼怯H水的，而對水的滲透產(chǎn)生顯著降低的那些試劑基本是疏水的。示例性通道調(diào)節(jié)劑包括多元醇、聚亞烷基二醇(glycol)、聚亞烷基二醇(polyalkylenediols)、亞烷基二醇聚酯等。在運轉(zhuǎn)中，由于滲透活性劑存在，跨壁22的滲透梯度引起胃液穿過壁被吸收，使藥物層溶脹并在內(nèi)部隔室中形成含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì)的可傳遞制劑(例如溶液、懸浮液、漿狀物或其它可流動的組合物)。當液體持續(xù)進入內(nèi)部隔室時從出口38釋放可傳遞的制劑。即使當3ANBPA制劑從劑型釋放時，液體也持續(xù)被吸入內(nèi)部隔室，從而驅(qū)動連續(xù)釋放。在這種方式中，在延長的時間段以持續(xù)方式釋放含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì)。圖7A-7C說明另一種示例性劑型，本領(lǐng)域已知描述于美國專利號5,534,263、5,667,804和6,020,000中，其通過引用特別結(jié)合到本文中。簡單地說，圖7A顯示的是攝取入胃腸道之前劑型80的橫切面圖。劑型包含圓柱狀基質(zhì)82(包含含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì))?；|(zhì)82的兩端84、86優(yōu)選為圓形凸面形狀以便確保輕松攝取。帶88、90和92同心地圍繞圓柱基質(zhì)，這些帶由相對不溶于水性環(huán)境中的材料形成。在上面注明的專利和如下的實施例6中提出了合適材料。在劑型80攝入之后，帶88、90、92之間的基質(zhì)82區(qū)域開始消蝕，如圖7B顯示?；|(zhì)的侵蝕開始引起含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì)釋放入胃腸道的液體環(huán)境中。當劑型繼續(xù)在胃腸道運輸時，基質(zhì)繼續(xù)消蝕，如圖7C顯示。此時，基質(zhì)的消蝕已發(fā)展到劑型破裂成三碎片94、96、98的程度。消蝕繼續(xù)進行直至各碎片的基質(zhì)部分已完全被消蝕。其后帶94、96、98會從胃腸道排出。應(yīng)該理解，圖2-7描述的劑型只是多種劑型的示例，這些劑型是設(shè)計用于且能夠?qū)崿F(xiàn)將本發(fā)明的部分絡(luò)合物傳遞給胃腸道。制藥領(lǐng)域的技術(shù)人員能確認合適的其它劑型。應(yīng)當注意的是，在一些情況下可能需要非控制釋放的劑型。例如，如果具體臨床表現(xiàn)不需要將左旋多巴和/或左旋多巴絡(luò)合物和/或卡比多巴和/或卡比多巴絡(luò)合物控制地傳遞至下胃腸道，可用立即釋放劑型給藥。例如，這可能是臨床需要迅速起效的情況。由于增加了生物利用度，本發(fā)明的絡(luò)合物可作為IR劑型給藥，以達到在相等劑量下比Sinemet更高的血漿左旋多巴濃度。明顯節(jié)約的劑量可導(dǎo)致左旋多巴誘發(fā)的胃排空延遲減少，如DRC Robertson等在“The influence of levodopa on gastric emptying in man(左旋多巴對人胃排空的影響).”Br J Clin Pharmacol 2947-53(1990)中提出的。這可能提供比Sinemet更快起效的本發(fā)明絡(luò)合物的IR劑型。在本發(fā)明的劑型中含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì)的典型劑量可變化很大。本發(fā)明人注意到含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì)的分子量可明顯不同，取決于其是否以松散離子對鹽、絡(luò)合物、結(jié)構(gòu)同系物等給藥。因此，可能需要改變含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì)的劑量規(guī)格，因為結(jié)合至劑型的形式是變化的。通常根據(jù)個體患者需要的結(jié)果調(diào)整給藥劑量。因為不同形式左旋多巴或卡比多巴的分子量不同，所以根據(jù)劑型的當量報道其劑量讓人混淆。優(yōu)選以左旋多巴或卡比多巴一水合物的當量報道它們，這種一水合物形式最近在市場上有銷售并被多數(shù)醫(yī)生所知(例如可購買的SinemetTM形式)。例如，月桂基硫酸左旋多巴的分子量是463.59，而左旋多巴的分子量是197.19。為配200mg當量的左旋多巴，將需要配470mg月桂基硫酸左旋多巴。以此為基礎(chǔ)，根據(jù)本發(fā)明的某些實施方案包含在劑型中的左旋多巴形式的當量可從約10mg至約1000mg，優(yōu)選從約50mg至約900mg，且更優(yōu)選從約100mg至約400mg。具體劑型在給定的劑型中可包含約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約750mg或約1000mg當量。而且，根據(jù)本發(fā)明的某些實施方案包含在劑型中的卡比多巴形式的當量可從約1mg至約300mg，優(yōu)選從約2.5mg至約250mg，且更優(yōu)選從約25mg至約100mg。具體劑型在給定的劑型中可包含約1mg、約2mg、約2.5mg、約5mg、約10mg、約20mg、約40mg、約50mg、約60mg、約75mg、約100mg、約200mg或約300mg當量。優(yōu)選劑量方案包括每天兩次(例如bid)或每天一次(例如qd)給藥。一方面，本發(fā)明提供治療適應(yīng)癥(例如疾病或病癥)的方法，優(yōu)選通過將控制傳遞劑型給藥于患有通過給予左旋多巴可治療的疾病或病癥的患者，該劑型包含含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì)。在一個實施方案中，通過口服給藥將含有含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì)的組合物以及藥學(xué)上可接受的媒介物給藥于患者。本發(fā)明還涉及一種治療方法，該方法包括將含有含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì)的口服控制傳遞劑型給藥于需要它的患者，其中含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì)以基本上0級的釋放率(優(yōu)選0級釋放率)從劑型中釋放。本文公開的多種控制傳遞劑型能夠提供基本上0級的釋放率，優(yōu)選0級釋放率。這樣的劑型包含基本滲透泵、基質(zhì)和雙層的滲透劑型以及其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的劑型。臨床上需要通過合理連貫的血漿卡比多巴濃度保持對外周脫羧酶的合理連貫的抑制作用。這導(dǎo)致需要合理的恒定血漿左旋多巴濃度使患者維持在好的控制下。K J Black等“Rapid intravenousloading of levodopa for human researchclinical results(快速靜脈內(nèi)左旋多巴負荷的人體研究臨床結(jié)果).”Journal of Neuroscience Methods12719-23(2003)；R Durso“Variable absorption of carbidopa affectsboth peripheral and central levodopa metabolism(可變的卡比多巴吸收影響外周和中樞左旋多巴代謝)”.J Clin Pharmacol 40854-60(2000)。限制卡比多巴或左旋多巴血漿藥物濃度為它們各自Cmax的至少約15％的期間可有助于減少潛在副作用，并可提供劑量節(jié)約作用，其可能伴隨連續(xù)高的(例如連續(xù)輸注)血漿左旋多巴水平。連續(xù)高水平的左旋多巴下調(diào)而較低血漿水平可以恢復(fù)多巴胺受體的敏感性。左旋多巴腸內(nèi)輸注的作用報道于J.M.Cedarbaum等“Sustained enteral administration of levodopa increases and interruptedinfusion decreases levodopa dose requirements(左旋多巴持續(xù)腸內(nèi)給藥增加和中斷的輸注減少左旋多巴劑量的需要量).”Neurobiology 40995-997(1990年6月)，通過引用結(jié)合到本文中。本發(fā)明人假設(shè)這種嘗試可應(yīng)用于研制本發(fā)明的劑型，以提供具有改善的臨床結(jié)果的控制傳遞口服治療。技術(shù)人員可優(yōu)化卡比多巴或左旋多巴血漿藥物濃度為它們各自Cmax不足約15％的時間，以提供對患者具有最佳效能的劑型。在某些實施方案中，卡比多巴血漿藥物濃度為至少約15％Cmax的時間，與左旋多巴血漿藥物濃度為至少約15％Cmax的時間可能不同。例如，卡比多巴血漿濃度低于約15％Cmax可能發(fā)生在左旋多巴濃度低于約15％Cmax之前，或者相反。在優(yōu)選實施方案中，將劑型單獨給藥于患者后，控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以上升的釋放率可控制地傳遞控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)包含的含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì)，以有效地提供貫穿至少約10小時持續(xù)時間窗的基本上0級的左旋多巴和/或卡比多巴血漿分布圖。這些血漿分布圖可能對臨床有用，因為它們提供含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì)的0級傳遞，在此期間立即釋放左旋多巴和/或立即釋放卡比多巴將不提供這樣的0級分布圖。缺乏0級分布圖可導(dǎo)致“開-關(guān)(on-off)”問題和上文提出的關(guān)于常規(guī)劑型的其它問題。上升的釋放率實施方案特別有助于下胃腸道吸收仍少于上胃腸道吸收的環(huán)境。在這樣的情況下，上升的釋放率可部分補償減少的下胃腸道吸收或甚至在不具備高水平的負責主要轉(zhuǎn)運左旋多巴和卡比多巴的活性轉(zhuǎn)運蛋白的上胃腸道區(qū)域減少的吸收。在一個上升釋放率的實施方案中，本發(fā)明的劑型給藥后經(jīng)過第一個大約3小時的釋放率為給藥后超過大約3小時以后的釋放率約1/F倍，其中F＝X/Y且其中X＝以本發(fā)明的絡(luò)合物傳遞至下胃腸道時左旋多巴或卡比多巴的生物利用度，且Y＝以本發(fā)明的絡(luò)合物傳遞至上胃腸道時左旋多巴或卡比多巴的生物利用度。本領(lǐng)域技術(shù)人員通過優(yōu)化適當制劑可獲得多種上升釋放率的分布圖。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員可調(diào)整圖5顯示的劑型以改變釋放率，以便獲得需要的上升釋放率分布圖。這樣的調(diào)整已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。在一個實施方案中，本發(fā)明的劑型可通過準備一層以上的藥物層獲得上升的釋放率。在多重藥物層的滲透裝置中，層間的藥物濃度梯度促使獲得延長時間段的上升的藥物釋放率。例如，在本發(fā)明的一個實施方案中，滲透劑型包含第一藥物層和第二藥物層，其中第一層內(nèi)包含的藥物濃度大于第二層內(nèi)包含的藥物濃度，以及膨脹層包含在第三層內(nèi)。從劑型芯向外的順序是膨脹層、第二藥物層和第一藥物層。在劑型各部分協(xié)同作用的過程中，以持續(xù)和控制方式將含左旋多巴的物質(zhì)和/或含卡比多巴的物質(zhì)接連釋放，先從第二藥物層然后從第一藥物層釋放，從而實現(xiàn)經(jīng)過延長時間段的上升釋放率。本發(fā)明進一步涉及藥用組合物(如本文定義的術(shù)語)和將藥用組合物給藥于需要它的患者的方法。本發(fā)明優(yōu)選涉及將治療有效量的藥用組合物給藥于需要它的患者的方法。在實施方案中，本發(fā)明涉及包含含左旋多巴和轉(zhuǎn)運部分的絡(luò)合物的物質(zhì)，優(yōu)選其中轉(zhuǎn)運部分含有烷基硫酸鹽，更優(yōu)選其中烷基硫酸鹽含有月桂基硫酸鈉。本發(fā)明也涉及包含該物質(zhì)和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物，并涉及包含該藥用組合物的口服劑型。在優(yōu)選實施方案中，口服劑型進一步包含卡比多巴或卡比多巴絡(luò)合物。在其它優(yōu)選實施方案中，口服劑型包含口服控制傳遞劑型，優(yōu)選含滲透口服控制傳遞劑型的口服劑型，更優(yōu)選含固體滲透口服控制傳遞劑型的滲透口服控制傳遞劑型。在其它優(yōu)選實施方案中，固體滲透口服控制傳遞劑型進一步包含卡比多巴，或固體滲透口服控制傳遞劑型進一步包含卡比多巴絡(luò)合物。在某些優(yōu)選實施方案中，滲透口服控制傳遞劑型包括液體滲透口服控制傳遞劑型，其優(yōu)選包含卡比多巴或卡比多巴絡(luò)合物。本發(fā)明還涉及包括將上述任何口服劑型給藥于患者的方法。本發(fā)明進一步涉及一種口服劑型，其中該控制傳遞劑型可控制地傳遞物質(zhì)的傳遞劑量模式是在約0至約4小時從約0wt％至約20wt％、在約0至約8小時從約20wt％至約50wt％、在約0至約14小時從約55wt％至約85wt％以及在約0至約24小時從約80wt％至約100wt％。本發(fā)明進一步涉及口服劑型，其中該控制傳遞劑型可控制地傳遞物質(zhì)的傳遞劑量模式是在約0至約4小時從約0wt％至約20wt％、在約0至約8小時從約20wt％至約50wt％、在約0至約14小時從約55wt％至約85wt％以及在約0至約20小時從約80wt％至約100wt％。本發(fā)明進一步涉及一種口服劑型，其中該控制傳遞劑型可控制地傳遞物質(zhì)的傳遞劑量模式是在約0至約2小時從約0wt％至約20wt％、在約0至約4小時從約20wt％至約50wt％、在約0至約7小時從約55wt％至約85wt％以及在約0至約8小時從約80wt％至約100wt％。本發(fā)明涉及一種方法，其包括提供烷基硫酸鹽；將烷基硫酸鹽轉(zhuǎn)化為該烷基硫酸鹽的酸形式；使左旋多巴與烷基硫酸鹽的酸形式接觸形成左旋多巴-烷基硫酸鹽絡(luò)合物；以及分離該絡(luò)合物。在其它實施方案中，本發(fā)明涉及其中烷基硫酸鹽包含月桂基硫酸鈉的方法。在其它實施方案中，本發(fā)明涉及其中用離子交換方法完成烷基硫酸鹽向烷基硫酸鹽的酸形式轉(zhuǎn)化的方法。本發(fā)明涉及包含含卡比多巴和轉(zhuǎn)運部分的絡(luò)合物的物質(zhì)。在該物質(zhì)的優(yōu)選實施方案中，轉(zhuǎn)運部分包含烷基硫酸鹽，優(yōu)選其中烷基硫酸鹽含有月桂基硫酸鈉。在其它實施方案中，本發(fā)明涉及包含該物質(zhì)和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。本發(fā)明還涉及包含藥用組合物的口服劑型，其優(yōu)選進一步含左旋多巴或左旋多巴絡(luò)合物。在優(yōu)選實施方案中，口服劑型包括控制傳遞口服劑型，優(yōu)選口服劑型包括滲透控制傳遞口服劑型，更優(yōu)選滲透控制傳遞口服劑型包括固體滲透控制傳遞口服劑型，仍更優(yōu)選固體滲透控制傳遞口服劑型進一步含左旋多巴或左旋多巴絡(luò)合物。在其它實施方案中，滲透控制傳遞口服劑型包括液體滲透控制傳遞口服劑型，優(yōu)選其中液體滲透控制傳遞口服劑型進一步包含左旋多巴或左旋多巴絡(luò)合物。本發(fā)明還涉及包括將上文的口服劑型給藥于患者的方法。本發(fā)明進一步涉及一種口服劑型，其中該控制傳遞劑型可控制地傳遞物質(zhì)的傳遞劑量模式是在約0至約4小時從約0wt％至約20wt％、在約0至約8小時從約20wt％至約50wt％、在約0至約14小時從約55wt％至約85wt％以及在約0至約24小時從約80wt％至約100wt％。在另一個實施方案中，控制傳遞劑型可控制地傳遞物質(zhì)的傳遞劑量模式是在約0至約4小時從約0wt％至約20wt％、在約0至約8小時從約20wt％至約50wt％、在約0至約14小時從約55wt％至約85wt％以及在約0至約20小時從約80wt％至約100wt％。在又一個實施方案中，控制傳遞劑型可控制地傳遞物質(zhì)的傳遞劑量模式是在約0至約2小時從約0wt％至約20wt％、在約0至約4小時從約20wt％至約50wt％、在約0至約7小時從約55wt％至約85wt％以及在約0至約8小時從約80wt％至約100wt％。本發(fā)明涉及一種方法，其包括提供烷基硫酸鹽；將烷基硫酸鹽轉(zhuǎn)化為該烷基硫酸鹽的酸形式；使卡比多巴與烷基硫酸鹽的酸形式接觸形成左旋多巴-烷基硫酸鹽絡(luò)合物；以及分離該絡(luò)合物。在優(yōu)選實施方案中，烷基硫酸鹽包含月桂基硫酸鈉。在優(yōu)選實施方案中，用離子交換方法完成烷基硫酸鹽向烷基硫酸鹽的酸形式的轉(zhuǎn)化。本發(fā)明涉及一種口服劑型，其包含(i)口服控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)含有可控制地傳遞含左旋多巴的物質(zhì)和含卡比多巴的物質(zhì)的結(jié)構(gòu)；其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)包含至少一部分含左旋多巴的物質(zhì)和一部分含卡比多巴的物質(zhì)；且其中在劑型單獨給藥于患者后，控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以有效的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含左旋多巴的物質(zhì)部分和含卡比多巴的物質(zhì)部分，所述傳遞速率有效地a.提供從約236至約988ng/mL的左旋多巴Cmax，b.提供從約3676至約15808h·ng/mL的左旋多巴AUC，和c.在至少約10小時的持續(xù)時間窗內(nèi)維持左旋多巴血漿藥物濃度至少約15％的左旋多巴Cmax。
d.提供從約1至約500ng/mlμmol/L的卡比多巴Cmax，e.提供從約20000至約200000h·ng/mL的卡比多巴AUC，和f.在至少約10小時持續(xù)時間窗內(nèi)維持卡比多巴血漿藥物濃度至少約15％的卡比多巴Cmax。在優(yōu)選實施方案中，含左旋多巴的物質(zhì)包括左旋多巴絡(luò)合物或左旋多巴前體藥物。在其它優(yōu)選實施方案中，含卡比多巴的物質(zhì)包括卡比多巴絡(luò)合物或卡比多巴前體藥物。在劑型的優(yōu)選實施方案中，控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以有效的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含左旋多巴的物質(zhì)部分，在該劑型給單獨藥于患者后，所述速率有效地在至少約12小時的持續(xù)時間窗內(nèi)維持左旋多巴血漿藥物濃度至少為約15％左旋多巴Cmax。在劑型的其它優(yōu)選實施方案中，控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以有效的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含左旋多巴的物質(zhì)部分，在劑型單獨給藥于患者后，所述速率有效地在至少約16小時的持續(xù)時間窗內(nèi)維持左旋多巴血漿藥物濃度至少為約15％左旋多巴Cmax。在劑型的優(yōu)選實施方案中，控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以有效的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含左旋多巴的物質(zhì)部分，在劑型單獨給藥于患者后，所述速率有效地在至少約18小時的持續(xù)時間窗內(nèi)維持左旋多巴藥物血漿濃度至少為約15％左旋多巴Cmax。在劑型的優(yōu)選實施方案中，控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以有效的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含左旋多巴的物質(zhì)部分，在劑型單獨給藥于患者后，所述速率有效地在至少約20小時的持續(xù)時間窗內(nèi)維持左旋多巴血漿藥物濃度至少為約15％左旋多巴Cmax。在劑型的優(yōu)選實施方案中，控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以有效的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含卡比多巴的物質(zhì)部分，在劑型單獨給藥于患者后，所述速率有效地在至少約12小時的持續(xù)時間窗內(nèi)維持卡比多巴藥物濃度至少為約15％卡比多巴Cmax。在劑型的優(yōu)選實施方案中，控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以有效的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含卡比多巴的物質(zhì)部分，在劑型單獨給藥于患者后，所述速率有效地在至少約16小時的持續(xù)時間窗內(nèi)維持卡比多巴血漿藥物濃度至少為約15％卡比多巴Cmax。在劑型的優(yōu)選實施方案中，控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以有效的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含卡比多巴的物質(zhì)部分，在劑型單獨給藥于患者后，所述速率有效地在至少約18小時的持續(xù)時間窗內(nèi)維持卡比多巴血漿藥物濃度至少為約15％卡比多巴Cmax。在劑型的優(yōu)選實施方案中，控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以有效的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含卡比多巴的物質(zhì)部分，在劑型單獨給藥于患者后，所述速率有效地在至少約20小時的持續(xù)時間窗內(nèi)維持卡比多巴血漿藥物濃度至少為約15％卡比多巴Cmax。本發(fā)明涉及一種口服控制傳遞劑型，其包含含可控制地傳遞含左旋多巴的物質(zhì)的結(jié)構(gòu)的口服控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)；其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)包含至少一部分含左旋多巴的物質(zhì)；且其中該控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以上升的釋放率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含左旋多巴的物質(zhì)部分，在劑型單獨給藥于患者后，所述有效地在至少約6小時的持續(xù)時間窗內(nèi)提供基本上0級的左旋多巴血漿分布圖。在口服控制傳遞劑型的優(yōu)選實施方案中，控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以上升的釋放率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含左旋多巴的物質(zhì)部分，在劑型單獨給藥于患者后，釋放率有效地在至少約12小時的持續(xù)時間窗內(nèi)提供基本上0級的左旋多巴血漿分布圖。在口服控制傳遞劑型的優(yōu)選實施方案中，控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以上升的釋放率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含左旋多巴的物質(zhì)部分，在劑型單獨給藥于患者后，釋放率有效地在至少約16小時的持續(xù)時間窗內(nèi)提供基本上0級的左旋多巴血漿分布圖。在口服控制傳遞劑型的優(yōu)選實施方案中，含左旋多巴的物質(zhì)包括左旋多巴絡(luò)合物或左旋多巴前體藥物?？诜刂苽鬟f劑型的優(yōu)選實施方案進一步包含含有可控制地傳遞含卡比多巴的物質(zhì)的結(jié)構(gòu)的口服控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)；其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)包含至少一部分含卡比多巴的物質(zhì)；且其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以上升的釋放率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含卡比多巴的物質(zhì)部分，在劑型單獨給藥于患者后，所述釋放率有效地在至少約6小時的持續(xù)時間窗內(nèi)提供基本上0級的卡比多巴血漿分布圖。在口服控制傳遞劑型的優(yōu)選實施方案中，控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以上升的釋放率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含卡比多巴的物質(zhì)部分，在劑型單獨給藥于患者后，所述釋放率有效地在至少約12小時的持續(xù)時間窗內(nèi)提供基本上0級的卡比多巴血漿分布圖。在口服控制傳遞劑型的優(yōu)選實施方案中，控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以上升的釋放率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含卡比多巴的物質(zhì)部分，在劑型單獨給藥于患者后，所述釋放率有效地在至少約16小時的持續(xù)時間窗內(nèi)提供基本上0級的卡比多巴血漿分布圖。在口服控制傳遞劑型的優(yōu)選實施方案中，含卡比多巴的物質(zhì)包括卡比多巴絡(luò)合物或卡比多巴前體藥物。本發(fā)明涉及一種組合物，其包含左旋多巴、烷基硫酸鹽和藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選地，在組合物中，烷基硫酸鹽包含月桂基硫酸鈉。本發(fā)明還涉及含藥用組合物的口服劑型，優(yōu)選其中該口服劑型進一步含有卡比多巴。本發(fā)明涉及一種口服劑型，其包含(i)口服控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)含有可控制地傳遞含左旋多巴的物質(zhì)的結(jié)構(gòu)；其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)包含至少一部分含左旋多巴的物質(zhì)；且其中在該劑型單獨給藥于患者后，該控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以有效的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含左旋多巴的物質(zhì)部分，所述速率有效地a.提供從約236至約988ng/mL的左旋多巴Cmax，b.提供從約3676至約15808h·ng/mL的左旋多巴AUC，和c.在至少約10小時持續(xù)時間窗維持左旋多巴血漿藥物濃度至少是約15％左旋多巴Cmax。在優(yōu)選實施方案中，含左旋多巴的物質(zhì)包括左旋多巴絡(luò)合物或左旋多巴前體藥物。在優(yōu)選實施方案中，控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以有效的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含左旋多巴的物質(zhì)部分，在劑型單獨給藥于患者后，所述速率有效地在至少約12小時的持續(xù)時間窗內(nèi)維持左旋多巴血漿藥物濃度至少為約15％左旋多巴Cmax。在優(yōu)選實施方案中，控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以有效的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含左旋多巴的物質(zhì)部分，在劑型單獨給藥于患者后，所述速率有效地在至少約16小時的持續(xù)時間窗內(nèi)維持左旋多巴血漿藥物濃度至少為約15％左旋多巴Cmax。在優(yōu)選實施方案中，控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以有效的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含左旋多巴的物質(zhì)部分，在劑型單獨給藥于患者后，所述速率有效地在至少約18小時的持續(xù)時間窗內(nèi)維持左旋多巴血漿藥物濃度至少為約15％左旋多巴Cmax。在優(yōu)選實施方案中，控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以有效的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含左旋多巴的物質(zhì)部分，在劑型單獨給藥于患者后，所述速率有效地在至少約20小時的持續(xù)時間窗內(nèi)維持左旋多巴血漿藥物濃度至少為約15％左旋多巴Cmax。本發(fā)明涉及一種口服劑型，其包含(i)口服控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)含有可控制地傳遞含卡比多巴的物質(zhì)的結(jié)構(gòu)；其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)包含至少一部分含卡比多巴的物質(zhì)；且其中在該劑型單獨給藥于患者后，該控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以有效的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含卡比多巴的物質(zhì)部分，所述速率有效地a.提供從約1至約500ng/mL μmol/L的卡比多巴Cmax，b.提供從約20000至約200000h·ng/mL的卡比多巴AUC，和c.在至少約10小時持續(xù)時間窗內(nèi)維持卡比多巴血漿藥物濃度至少是約15％卡比多巴Cmax。在優(yōu)選實施方案中，含卡比多巴的物質(zhì)包括卡比多巴絡(luò)合物或卡比多巴前體藥物。在優(yōu)選實施方案中，控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以有效的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含卡比多巴的物質(zhì)部分，在劑型單獨給藥于患者后，所述速率有效地在至少約12小時的持續(xù)時間窗內(nèi)維持卡比多巴血漿藥物濃度至少為約15％卡比多巴Cmax。在優(yōu)選實施方案中，控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以有效的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含卡比多巴的物質(zhì)部分，在劑型單獨給藥于患者后，所述速率有效地在至少約16小時的持續(xù)時間窗內(nèi)維持卡比多巴血漿藥物濃度至少為約15％卡比多巴Cmax。在優(yōu)選實施方案中，控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以有效的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含卡比多巴的物質(zhì)部分，在劑型單獨給藥于患者后，所述速率有效地在至少約18小時的持續(xù)時間窗內(nèi)維持卡比多巴血漿藥物濃度至少為約15％卡比多巴Cmax。在優(yōu)選實施方案中，控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以有效的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含卡比多巴的物質(zhì)部分，在劑型單獨給藥于患者后，所述速率有效地在至少約20小時的持續(xù)時間窗內(nèi)維持卡比多巴血漿藥物濃度至少為約15％卡比多巴Cmax。雖然為了清楚地理解本發(fā)明，已通過舉例的方式詳細描述上述本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白本公開包括某些變化和修飾，并且在所附權(quán)利要求范圍內(nèi)不需過多實驗即可實施，其表現(xiàn)為非限制性說明的方式。通常本發(fā)明的組合物配制成無菌的，基本上等滲，并全部符合美國FDA的生產(chǎn)操作規(guī)范(GMP)條例。上文引用的所有出版物和專利文件都通過引用全部結(jié)合到本文中，與它們每個各自被引用結(jié)合到本文中相同。每個敘述的范圍包括范圍的組合和再組合以及包含于其中的具體數(shù)字。
實施例
以下實施例用于說明本發(fā)明且無論如何不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍，因為根據(jù)本發(fā)明的公開、附圖和所附的權(quán)利要求，本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白這些實施例及其等價物。
實施例1制備左旋多巴-月桂基硫酸鹽絡(luò)合物1.用陽離子樹脂、DOWEX 50WX8-100填充離子交換柱并獲得117g凈重。
2.用70mL去離子(DI)水漂洗(回洗)柱，注意不要讓柱流干(dryout)。
3.使5.768g月桂基硫酸鈉溶于577mL DI水中。
4.用分液漏斗使175mL DI水逐滴通過柱。然后用分液漏斗使步驟3的溶液逐滴通過柱并收集洗脫液。使SDS溶液通過柱后，用合計70mL的DI水漂洗柱。計算通過的總月桂基硫酸鈉，使其少于離子交換樹脂的平衡點(容量)。棄去第一次的91mL洗脫液，收集第二次的486mL洗脫液并用于絡(luò)合作用。第三次的70mL洗脫液也棄去。
5.將3.323g左旋多巴堿加入第二次洗脫液中，在室溫攪拌混合物使左旋多巴溶解。在40℃真空干燥箱中除去水。樣品干燥后，收集6.5g產(chǎn)物。該產(chǎn)物是糊樣形式。
實施例2制備左旋多巴-十四烷基硫酸鹽絡(luò)合物
實施以下步驟以形成左旋多巴-十四烷基硫酸鹽絡(luò)合物。該絡(luò)合物預(yù)期具有的熔點高于根據(jù)實施例1制備的絡(luò)合物，因此可能更實用于固體劑型。用陽離子樹脂、Amberlyst 15催化劑填充離子交換柱，獲得19.16g凈重。用20mL去離子(DI)水漂洗(回洗)柱，注意不要讓柱流干。使1.582g十四烷基硫酸鈉溶于100mL DI水。用分液漏斗使步驟3的溶液逐滴通過柱并收集洗脫液。使十四烷基硫酸鈉通過柱后，用合計20mL的DI水漂洗柱。計算通過的總十四烷基硫酸鈉以確保其少于離子交換樹脂的平衡點(容量)。
a.將0.986g左旋多巴加入步驟4的洗脫液中，在室溫攪拌混合物使左旋多巴溶解。在40℃真空干燥箱中除去水。樣品干燥后，可收集理論得量為2.141g的產(chǎn)物。
實施例3制備卡比多巴-月桂基硫酸鹽絡(luò)合物1.用陽離子樹脂、DOWEX 50WX8-100填充離子交換柱，獲得117g凈重。用70mL去離子(DI)水漂洗(回洗)柱，注意不要讓柱流干。使5.768g月桂基硫酸鈉溶于577mL DI水。用分液漏斗使175mL DI水逐滴通過柱。然后用分液漏斗使步驟3的溶液逐滴通過柱并收集洗脫液。在SDS溶液通過柱后，用合計70mL的DI水漂洗柱。計算通過的總月桂基硫酸鈉以確保其少于離子交換樹脂的平衡點(容量)。棄去第一次的91mL洗脫液；收集第二次的486mL洗脫液并用于絡(luò)合作用。第三次的70mL洗脫液也棄去。將4.116g卡比多巴一水合物加入第二次洗脫液中，在室溫攪拌混合物使卡比多巴溶解。在40℃真空干燥箱中除去水。樣品干燥后，可獲得理論最大量的8.3g產(chǎn)物。
實施例4制備卡比多巴-十四烷基硫酸鹽絡(luò)合物
實施以下步驟以形成卡比多巴-十四烷基硫酸鹽絡(luò)合物。該絡(luò)合物預(yù)期具有的熔點高于根據(jù)實施例3制備的絡(luò)合物，因此可能更實用于固體劑型。
1.用陽離子樹脂、DOWEX 50WX8-100填充離子交換柱，獲得117g凈重。
2.用70mL去離子(DI)水漂洗(回洗)柱，注意不要讓柱流干。
3.使5.768g十四烷基硫酸鈉溶于577mL DI水。
4.用分液漏斗使175mL DI水逐滴通過柱。然后用分液漏斗使步驟3的溶液逐滴通過柱并收集洗脫液。使十四烷基鈉溶液通過柱后，用合計70mL的DI水漂洗柱。計算通過的總十四烷基硫酸鈉以確保其少于離子交換樹脂的平衡點(容量)。棄去第一次的91mL洗脫液；收集第二次的486mL洗脫液并用于絡(luò)合作用。第三次的70mL洗脫液也棄去。
5.將3.752g卡比多巴一水合物加入第二次洗脫液中，在室溫攪拌混合物使卡比多巴溶解。在40℃真空干燥箱中除去水。樣品干燥后，可獲得理論最大量的7.94g產(chǎn)物。
實施例5液體滲透劑型
制備硬帽口服滲透裝置系統(tǒng)用于使實施例1的絡(luò)合物分散在胃腸道。首先，用Glatt流化床制粒機(FBG)將滲透推進層制粒。推進粒料的組合物由63.67wt％分子量為7,000,000的聚環(huán)氧乙烷、30.00wt％氯化鈉、1.00wt％氧化鐵、5.00wt％分子量為9,200的羥丙基甲基纖維素、0.08wt％丁羥甲苯和0.25wt％硬脂酸鎂組成。第二，用中等FBG產(chǎn)生阻擋層顆粒。阻擋層粒料的組合物由55wt％ Kollidon、35wt％硬脂酸鎂和10wt％EMM組成。第三，用Multi-layer Korsch壓片機將滲透推進層粒料和阻擋層粒料壓制為雙層片劑。加入350mg滲透推進層粒料并搗固，然后加入100mg阻擋層粒料并最后在4500N的力量下壓制為滲透/阻擋雙層片劑。第四，在45℃用超聲處理5.5小時，使470mg根據(jù)實施例1制備的絡(luò)合物溶于108mg丙二醇(PG)。然后，用SureleaseTM給膠囊(0號)包上底衣(subcoated)。這將在系統(tǒng)運行時抑制水滲透入包囊的液體制劑。該底衣是以水分散系形式應(yīng)用的乙基纖維素膜。該分散系包含25wt％的固體并通過加入純凈水稀釋為包含15wt％固體。SureleaseTM的膜重量是17mg。然后，將SureleaseTM包衣的明膠膠囊分為兩段(體和帽)。藥物層組合物(578mg)被填充入膠囊體內(nèi)。然后，滲透/阻擋片劑被放置于填滿的膠囊體內(nèi)。在機器(engines)插入膠囊前，將密封溶液層涂布于明膠包衣的雙層機器的阻擋層周圍。機器插入后，將模式帶(banding)溶液層涂布于膠囊和機器接觸面周徑的周圍。這種密封和模式帶溶液是相同的，都由水/乙醇50/50wt％組成。然后，使含80％乙酸纖維素398-10和20％泊咯沙姆F-68的膜組合物溶于丙酮，包衣液的固體量為5％。在12”LDCS Hi-包衣器中將溶液噴灑于預(yù)包衣的組件上。膜包衣后，系統(tǒng)在45℃干燥箱中干燥24小時。用131mg率控制膜包衣該組件。然后，用機械鉆在藥物層側(cè)面鉆30mil(0.77mm)出口小孔。每一系統(tǒng)包含470mg實施例1的絡(luò)合物。通過調(diào)節(jié)膜重量，可控制系統(tǒng)釋放的持續(xù)時間。
實施例6液體滲透劑型的釋放分布圖
在900mL人工胃液(AGF，pH＝1.2)中在Distek 5100(USP裝置2槳式測試儀)上測試根據(jù)實施例5制備的劑型的釋放率。溶解介質(zhì)的溫度保持在37℃和槳速為100rpm。用聯(lián)機UV光譜法測定在280nm的左旋多巴濃度。測試兩種系統(tǒng)。在圖8中提供顯示累積釋放的結(jié)果。
實施例7液體滲透劑型
將實施例1和3的絡(luò)合物分散至胃腸道的硬帽口服滲透裝置系統(tǒng)可如下制備
首先，用Glatt流化床制粒機(FBG)將滲透推進層形成制粒。推進粒料的組合物由63.67wt％分子量為7,000,000的聚環(huán)氧乙烷、30.00wt％氯化鈉、1.00wt％氧化鐵、5.00wt％分子量為9,200的羥丙基甲基纖維素、0.08wt％丁羥甲苯和0.25wt％硬脂酸鎂組成。第二，用中等FBG產(chǎn)生阻擋層顆粒。阻擋層粒料的組合物由55wt％Kollidon(聚乙稀吡咯烷酮)、35wt％硬脂酸鎂和10wt％EMM組成。第三，用Multi-layer Korsch壓片機將滲透推進層粒料和阻擋層粒料壓制為雙層片劑。加入350mg滲透推進層粒料并搗固，然后加入100mg阻擋層粒料并最后在4500N的力量下壓制為滲透/阻擋雙層片劑。第四，在45℃用超聲處理約6小時，使235mg根據(jù)實施例1制備的左旋多巴月桂基硫酸鹽絡(luò)合物(100mg左旋多巴當量)和54mg根據(jù)實施例3制備的卡比多巴月桂基硫酸鹽絡(luò)合物(25mg卡比多巴當量)溶于約211mg丙二醇(PG)。然后，用SureleaseTM給膠囊(0號)包上底衣(subcoated)。這將在系統(tǒng)運行時抑制水滲透入包囊的液體制劑。該底衣是以水分散系形式應(yīng)用的乙基纖維素膜。該分散系包含25wt％的固體并通過加入純凈水稀釋為包含15wt％固體。SureleaseTM的膜重量是17mg。然后，將SureleaseTM包衣的明膠膠囊分為兩段(體和帽)。藥物層組合物(500mg)被填充入膠囊體內(nèi)。然后，滲透/阻擋片劑被放置于填滿的膠囊體內(nèi)。在機器(engines)插入膠囊前，將密封溶液層涂布于明膠包衣的雙層機器的阻擋層周圍。機器插入后，將模式帶(banding)溶液層涂布于膠囊和機器接觸面周徑的周圍。這種密封和模式帶溶液是相同的，都由水/乙醇50/50wt％組成。然后，使含80％乙酸纖維素398-10和20％泊咯沙姆F-68的膜組合物溶于丙酮，包衣液的固體量為5％。在12”LDCS Hi-包衣器中將溶液噴灑于預(yù)包衣的組件上。膜包衣后，系統(tǒng)在45℃干燥箱中干燥24小時。用131mg率控制膜包衣該組件。然后，用機械鉆在藥物層側(cè)面鉆30mil(0.77mm)出口小孔。通過調(diào)節(jié)膜重量，可控制系統(tǒng)釋放的持續(xù)時間。
實施例8制備含左旋多巴-十四烷基硫酸鹽絡(luò)合物和卡比多巴-十四烷基硫酸鹽絡(luò)合物的劑型
劑型如下制備
劑型中左旋多巴-十四烷基硫酸鹽絡(luò)合物層如下制備。首先，在常規(guī)混合器中將7.56g按實施例2描述制備的左旋多巴-十四烷基硫酸鹽絡(luò)合物、1.74g按實施例4描述制備的卡比多巴-十四烷基硫酸鹽絡(luò)合物、0.50g分子量為5,000,000的聚環(huán)氧乙烷、0.10g分子量約為38,000的聚乙烯吡咯烷酮干燥混合20分鐘，以產(chǎn)生均勻混合物。然后，將變性無水乙醇緩慢加入混合物中并繼續(xù)混合5分鐘。使混合的濕組合物通過16目篩并在室溫下干燥過夜。然后，使干燥粒料通過16目篩并加入0.10g硬脂酸鎂并將所有干燥成分干燥混合5分鐘。組合物由75.6wt％左旋多巴-十四烷基硫酸鹽絡(luò)合物、17.4wt％卡比多巴-十四烷基硫酸鹽絡(luò)合物、5.0wt％分子量為5,000,000的聚環(huán)氧乙烷、1.0wt％分子量約為35,000至40,000的聚乙烯吡咯烷酮和1.0wt％硬脂酸鎂組成。含滲透聚合物水凝膠組合物的推進層如下制備。首先，使637.70g分子量為7,000,000的藥學(xué)上可接受的聚環(huán)氧乙烷、300g氯化鈉和10g氧化鐵分別通過40目篩。使過篩的成分與50g分子量為9,200的羥丙基甲基纖維素混合以產(chǎn)生均勻混合物。然后，將150mL變性無水乙醇緩慢加入混合物中并繼續(xù)混合5分鐘。然后，加入0.80g丁羥甲苯，繼續(xù)混合。使新鮮制備的顆粒通過20目篩并允許在室溫(環(huán)境溫度)干燥20小時。使干燥成分通過20目篩并加入2.50g硬脂酸鎂，將所有成分混合5分鐘。最后的組合物由63.67wt％聚環(huán)氧乙烷、30.00wt％氯化鈉、1.00wt％氧化鐵、5.00wt％羥丙基甲基纖維素、0.08wt％丁羥甲苯和0.25wt％硬脂酸鎂組成。雙層劑型如下制備。首先，將654mg藥物層組合物加入沖和模具裝置中并搗固。然后，加入327mg水凝膠組合物并在1噸(1000kg)壓力下將兩層壓制到9/32英寸(0.714cm)直徑的沖和模具裝置中，形成緊密的雙層片芯(片劑)。含80.0wt％乙酸纖維素(含39.8％乙?；?和20.0％分子量為7680-9510的聚環(huán)氧乙烷-聚氧丙烯共聚物的半滲透壁成形組合物的制備是通過使各成分溶于80∶20wt/wt組合物中的丙酮中以產(chǎn)生5.0％的固體溶液來進行的。在本步驟將溶液容器放置于熱水浴中，加速成分的溶解。將壁成形組合物噴灑于雙層片芯上及其周圍以產(chǎn)生60至80mg厚度的半滲透壁。然后，在半滲透壁的雙層片劑中用激光鉆出40mil(1.02mm)出口小孔使含藥物層與傳遞裝置的外部接觸。干燥劑型以除去任何殘留溶劑和水。在900mL人工胃液(AGF，pH＝1.2)中在Distek 5100(USP裝置2槳式測試儀)上測試根據(jù)實施例8制備的劑型的釋放率。溶解介質(zhì)的溫度保持在37℃和槳速為100rpm。用聯(lián)機UV光譜法測定在280nm的左旋多巴濃度。測試兩種系統(tǒng)。
實施例9改良的基質(zhì)劑型
如下制備根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)劑型。使247g按實施例2描述制備的左旋多巴-十四烷基烷酸酯絡(luò)合物、57g按實施例4描述制備的卡比多巴-十四烷基硫酸鹽絡(luò)合物、25g數(shù)均分子量為9,200g每摩爾的羥丙基甲基纖維素和15g分子量為242,000g每摩爾的羥丙基甲基纖維素通過篩目大小為每英寸40線的篩。纖維素各自包含8％重量的平均羥基量和22％重量的平均甲氧基量。滾動混合生成的分級粉末。邊攪拌邊將無水乙醇緩慢加入混合的粉末直至產(chǎn)生捏塑體(dough)稠度。然后將濕團塊擠壓通過20目篩并在空氣中干燥過夜。使生成的干燥材料再次通過20目篩以形成最后粒料。然后將2g通過80目篩分級的壓片潤滑劑硬脂酸鎂與粒料滾動混合。將663mg生成的顆粒放置于內(nèi)徑為9/32英寸的模穴內(nèi)并用2噸壓力頭的深凹面沖工具壓制。這樣形成全長0.691英寸(包括圓形末端)的縱向囊芯。膠囊的圓筒狀體從顯紋至顯紋的跨距為12mm。每個囊芯包含的單位劑量為495mg左旋多巴-十四烷基硫酸鹽絡(luò)合物(200mg左旋多巴當量)和114mg卡比多巴十四烷基硫酸鹽絡(luò)合物(50mg卡比多巴當量)。然后，焊接內(nèi)徑為9/32英寸、壁厚為0.013英寸和寬度為2mm的聚乙烯環(huán)。將這些環(huán)或帶壓制配備在囊芯上以完成劑型。
實施例10
用大鼠沖洗結(jié)扎的結(jié)腸模型的體內(nèi)結(jié)腸吸收
用通常稱為“結(jié)腸內(nèi)結(jié)扎的模型”的動物模型測試制劑。如下進行禁食的麻醉的0.3-0.5kg Sprague-Dawley雄性大鼠的術(shù)前準備。分離近端結(jié)腸段而沖洗結(jié)腸的排泄物原料。將該結(jié)腸節(jié)段的兩端結(jié)扎，同時將導(dǎo)管放置在腔中并從腹內(nèi)取出取出置于皮膚上以便傳遞試驗制劑。沖洗干凈結(jié)腸的內(nèi)容物并將結(jié)腸放回動物的腹腔。根據(jù)設(shè)定的實驗，在節(jié)段中灌充1mL/kg pH7.4的20mM磷酸鈉緩沖液之后加入試驗制劑，更準確地模仿臨床情況中的實際結(jié)腸環(huán)境。允許大鼠在術(shù)前準備后和暴露于各測試制劑前平衡接近1小時。測試化合物作為結(jié)腸內(nèi)推注給藥并以2mg左旋多巴/大鼠或2mg月桂基硫酸左旋多巴/鼠傳遞。在測試制劑給藥后0、15、30、60、90、120、180和240分鐘從頸靜脈導(dǎo)管獲得血液樣本并分析血液左旋多巴濃度。另一組大鼠用左旋多巴靜脈內(nèi)處理，劑量為0.4mg/kg。在上文指出的相同時間抽取血液樣本用于分析左旋多巴濃度。表A-C顯示每只試驗動物的左旋多巴血漿濃度和每個測試組中動物的平均血漿濃度。圖9顯示每個測試組的平均左旋多巴濃度的時間函數(shù)。
表A左旋多巴結(jié)腸給藥2mg左旋多巴/鼠，血漿水平(ng/ml)
表B月桂基硫酸左旋多巴結(jié)腸給藥2mg月桂基硫酸左旋多巴/大鼠(0.85mg左旋多巴當量/大鼠)，血漿水平(ng/ml)
表C左旋多巴靜脈注射0.4mg左旋多巴/kg，血漿水平(ng/ml)
實施例11體內(nèi)十二指腸的吸收
將九只大大鼠隨機分為三個測試組(n＝3)。將在鹽水溶媒中的按實施例1描述制備的左旋多巴或左旋多巴-月桂基硫酸鹽絡(luò)合物以2mg左旋多巴/大鼠或2mg月桂基硫酸左旋多巴/大鼠的劑量插管至大鼠十二指腸起始處。剩余的測試組靜脈內(nèi)給予0.4mg/kg左旋多巴。用三或四小時從每只動物抽取血液樣本并分析左旋多巴量。結(jié)果顯示于表D-F和在圖10中。
表D左旋多巴靜脈注射0.4mg左旋多巴/kg，血漿水平(ng/ml)
表E左旋多巴十二指腸給藥2mg左旋多巴/大鼠，血漿水平(ng/ml)
表F月桂基硫酸左旋多巴十二指腸給藥2mg月桂基硫酸左旋多巴/大鼠(0.85mg左旋多巴當量/大鼠)，血漿水平(ng/ml)
權(quán)利要求
1.一種物質(zhì)，它包含含左旋多巴和轉(zhuǎn)運部分的絡(luò)合物。
2.權(quán)利要求1的物質(zhì)，其中所述轉(zhuǎn)運部分包含烷基硫酸鹽。
3.權(quán)利要求2的物質(zhì)，其中所述烷基硫酸鹽包括月桂基硫酸鈉。
4.一種藥用組合物，它包含權(quán)利要求1的物質(zhì)和藥學(xué)上可接受的載體。
5.一種口服劑型，它包含權(quán)利要求4的藥用組合物。
6.權(quán)利要求5的口服劑型，其中所述口服劑型還包含卡比多巴。
7.權(quán)利要求5的口服劑型，其中所述口服劑型還包含卡比多巴絡(luò)合物。
8.權(quán)利要求5的口服劑型，其中所述口服劑型包括口服控制傳遞劑型。
9.權(quán)利要求8的口服劑型，其中所述口服劑型包括滲透口服控制傳遞劑型。
10.權(quán)利要求9的口服劑型，其中所述滲透口服控制傳遞劑型包含固體滲透口服控制傳遞劑型。
11.權(quán)利要求10的口服劑型，其中所述固體滲透口服控制傳遞劑型還包含卡比多巴。
12.權(quán)利要求10的口服劑型，其中所述固體滲透口服控制傳遞劑型還包含卡比多巴絡(luò)合物。
13.權(quán)利要求9的口服劑型，其中所述滲透口服控制傳遞劑型包括液體滲透口服控制傳遞劑型。
14.權(quán)利要求13的口服劑型，其中所述液體滲透口服控制傳遞劑型還包含卡比多巴。
15.權(quán)利要求13的口服劑型，其中所述液體滲透口服控制傳遞劑型還包含卡比多巴絡(luò)合物。
16.一種方法，該方法包括給予患者權(quán)利要求5的口服劑型。
17.一種方法，該方法包括給予患者權(quán)利要求6的口服劑型。
18.一種方法，該方法包括給予患者權(quán)利要求7的口服劑型。
19.一種方法，該方法包括給予患者權(quán)利要求8的口服劑型。
20.一種方法，該方法包括給予患者權(quán)利要求9的口服劑型。
21.一種方法，該方法包括給予患者權(quán)利要求10的口服劑型。
22.一種方法，該方法包括給予患者權(quán)利要求11的口服劑型。
23.一種方法，該方法包括給予患者權(quán)利要求12的口服劑型。
24.一種方法，該方法包括給予患者權(quán)利要求13的口服劑型。
25.一種方法，該方法包括給予患者權(quán)利要求14的口服劑型。
26.一種方法，該方法包括給予患者權(quán)利要求15的口服劑型。
27.權(quán)利要求8的口服劑型，其中所述控制傳遞劑型以下面的傳遞劑量模式可控制地傳遞所述物質(zhì)在約0至約4小時傳遞約0wt％至約20wt％、在約0至約8小時傳遞約20wt％至約50wt％、在約0至約14小時傳遞約55wt％至約85wt％和在約0至約24小時傳遞約80wt％至約100wt％。
28.權(quán)利要求8的口服劑型，其中所述控制傳遞劑型以下面的傳遞劑量模式可控制地傳遞所述物質(zhì)在約0至約4小時傳遞約0wt％至約20wt％、在約0至約8小時傳遞約20wt％至約50wt％、在約0至約14小時傳遞約55wt％至約85wt％和在約0至約20小時傳遞約80wt％至約100wt％。
29.權(quán)利要求8的口服劑型，其中所述控制傳遞劑型以下面的傳遞劑量模式可控制地傳遞所述物質(zhì)在約0至約2小時傳遞約0wt％至約20wt％、在約0至約4小時傳遞約20wt％至約50wt％、在約0至約7小時傳遞約55wt％至約85wt％和在約0至約8小時傳遞約80wt％至約100wt％。
30.一種方法，該方法包括提供烷基硫酸鹽；將烷基硫酸鹽轉(zhuǎn)化為烷基硫酸鹽的酸形式；使左旋多巴與烷基硫酸鹽的酸形式接觸以形成左旋多巴-烷基硫酸鹽絡(luò)合物；和分離所述絡(luò)合物。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述烷基硫酸鹽包括月桂基硫酸鈉。
32.權(quán)利要求30的方法，其中烷基硫酸鹽向烷基硫酸鹽的酸形式的轉(zhuǎn)化采用離子交換方法進行。
33.一種物質(zhì)，它包含含卡比多巴和轉(zhuǎn)運部分的絡(luò)合物。
34.權(quán)利要求33的物質(zhì)，其中所述轉(zhuǎn)運部分包含烷基硫酸鹽。
35.權(quán)利要求34的物質(zhì)，其中所述烷基硫酸鹽包括月桂基硫酸鈉。
36.一種藥用組合物，它包含權(quán)利要求33的物質(zhì)和藥學(xué)上可接受的載體。
37.一種口服劑型，它包含權(quán)利要求36的藥用組合物。
38.權(quán)利要求37的口服劑型，其中所述口服劑型還包含左旋多巴。
39.權(quán)利要求37的口服劑型，其中所述口服劑型還包含左旋多巴絡(luò)合物。
40.權(quán)利要求37的口服劑型，其中所述口服劑型包括控制傳遞口服劑型。
41.權(quán)利要求40的口服劑型，其中所述口服劑型包括滲透控制傳遞口服劑型。
42.權(quán)利要求41的口服劑型，其中所述滲透控制傳遞口服劑型包含固體滲透控制傳遞口服劑型。
43.權(quán)利要求42的口服劑型，其中所述固體滲透控制傳遞口服劑型還包含左旋多巴。
44.權(quán)利要求42的口服劑型，其中所述固體滲透控制傳遞口服劑型還包含左旋多巴絡(luò)合物。
45.權(quán)利要求39的口服劑型，其中所述滲透控制傳遞口服劑型包括液體滲透控制傳遞口服劑型。
46.權(quán)利要求45的口服劑型，其中所述液體滲透控制傳遞口服劑型還包含左旋多巴。
47.權(quán)利要求45的口服劑型，其中所述液體滲透控制傳遞口服劑型還包含左旋多巴絡(luò)合物。
48.一種方法，該方法包括給予患者權(quán)利要求37的口服劑型。
49.一種方法，該方法包括給予患者權(quán)利要求38的口服劑型。
50.一種方法，該方法包括給予患者權(quán)利要求39的口服劑型。
51.一種方法，該方法包括給予患者權(quán)利要求40的口服劑型。
52.一種方法，該方法包括給予患者權(quán)利要求41的口服劑型。
53.一種方法，該方法包括給予患者權(quán)利要求42的口服劑型。
54.一種方法，該方法包括給予患者權(quán)利要求43的口服劑型。
55.一種方法，該方法包括給予患者權(quán)利要求44的口服劑型。
56.一種方法，該方法包括給予患者權(quán)利要求45的口服劑型。
57.一種方法，該方法包括給予患者權(quán)利要求46的口服劑型。
58.一種方法，該方法包括給予患者權(quán)利要求47的口服劑型。
59.權(quán)利要求40的口服劑型，其中所述控制傳遞劑型以下面的傳遞劑量模式可控制地傳遞所述物質(zhì)在約0至約4小時傳遞約0wt％至約20wt％、在約0至約8小時傳遞約20wt％至約50wt％、在約0至約14小時傳遞約55wt％至約85wt％和在約0至約24小時傳遞約80wt％至約100wt％。
60.權(quán)利要求40的口服劑型，其中所述控制傳遞劑型以下面的傳遞劑量模式可控制地傳遞所述物質(zhì)在約0至約4小時傳遞約0wt％至約20wt％、在約0至約8小時傳遞約20wt％至約50wt％、在約0至約14小時傳遞約55wt％至約85wt％和在約0至約20小時傳遞約80wt％至約100wt％。
61.權(quán)利要求40的口服劑型，其中所述控制傳遞劑型以下面的傳遞劑量模式可控制地傳遞所述物質(zhì)在約0至約2小時傳遞約0wt％至約20wt％、在約0至約4小時傳遞約20wt％至約50wt％、在約0至約7小時傳遞約55wt％至約85wt％和在約0至約8小時傳遞約80wt％至約100wt％。
62.一種方法，該方法包括提供烷基硫酸鹽；將烷基硫酸鹽轉(zhuǎn)化為烷基硫酸鹽的酸形式；使卡比多巴與所述烷基硫酸鹽的酸形式接觸以形成左旋多巴-烷基硫酸鹽絡(luò)合物；和分離所述絡(luò)合物。
63.權(quán)利要求62的方法，其中所述烷基硫酸鹽包含月桂基硫酸鈉。
64.權(quán)利要求63的方法，其中所述烷基硫酸鹽向烷基硫酸鹽的酸形式的轉(zhuǎn)化采用用離子交換方法進行。
65.一種口服劑型，它包含(i)口服控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)，它包括可控制地傳遞含左旋多巴的物質(zhì)和含卡比多巴的物質(zhì)的結(jié)構(gòu)；其中至少一部分含左旋多巴的物質(zhì)和一部分含卡比多巴的物質(zhì)被包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)中；且其中在所述劑型單獨給予患者后，所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以這樣的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含左旋多巴的物質(zhì)部分和含卡比多巴的物質(zhì)部分，即所述速率有效地a.提供從約236至約988ng/mL的左旋多巴Cmax，b.提供從約3676至約15808h·ng/mL的左旋多巴AUC，和c.在至少約10小時持續(xù)時間窗內(nèi)維持左旋多巴血漿藥物濃度至少約15％的左旋多巴Cmax；d.提供從約1至約500ng/mlμmol/L的卡比多巴Cmaxe.提供從約20000至約200000h·ng/mL的卡比多巴AUC，和f.在至少約10小時持續(xù)時間窗內(nèi)維持卡比多巴血漿藥物濃度至少約15％的卡比多巴Cmax。
66.權(quán)利要求65的口服劑型，其中所述含左旋多巴的物質(zhì)包括左旋多巴絡(luò)合物。
67.權(quán)利要求65的口服劑型，其中所述含左旋多巴的物質(zhì)包括左旋多巴前體藥物。
68.權(quán)利要求65的口服劑型，其中所述含卡比多巴的物質(zhì)包括卡比多巴絡(luò)合物。
69.權(quán)利要求65的口服劑型，其中所述含卡比多巴的物質(zhì)包括卡比多巴前體藥物。
70.權(quán)利要求65的口服劑型，其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)，在所述劑型單獨給予患者后，適合以有效地在至少約12小時的持續(xù)時間窗內(nèi)維持左旋多巴血漿藥物濃度至少約15％的Cmax的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含左旋多巴的物質(zhì)部分。
71.權(quán)利要求70的口服劑型，其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)，在所述劑型單獨給予患者后，適合以有效地在至少約16小時的持續(xù)時間窗內(nèi)維持左旋多巴血漿藥物濃度至少約15％的Cmax的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含左旋多巴的物質(zhì)部分。
72.權(quán)利要求71的口服劑型，其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)，在所述劑型單獨給予患者后，適合以有效地在至少約18小時的持續(xù)時間窗內(nèi)維持左旋多巴血漿藥物濃度至少約15％的Cmax的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含左旋多巴的物質(zhì)部分。
73.權(quán)利要求72的口服劑型，其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)，在所述劑型單獨給予患者后，適合以有效地在至少約20小時的持續(xù)時間窗內(nèi)維持左旋多巴血漿藥物濃度至少約15％的Cmax的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含左旋多巴的物質(zhì)部分。
74.權(quán)利要求65的口服劑型，其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)，在所述劑型單獨給予患者后，適合以有效地在至少約12小時的持續(xù)時間窗內(nèi)維持卡比多巴血漿藥物濃度至少約15％的Cmax的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含卡比多巴的物質(zhì)部分。
75.權(quán)利要求74的口服劑型，其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)，在所述劑型單獨給予患者后，適合以有效地在至少約16小時的持續(xù)時間窗內(nèi)維持卡比多巴血漿藥物濃度至少約15％的Cmax的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含卡比多巴的物質(zhì)部分。
76.權(quán)利要求75的口服劑型，其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)，在所述劑型單獨給予患者后，適合以有效地在至少約18小時的持續(xù)時間窗內(nèi)維持卡比多巴血漿藥物濃度至少約15％的Cmax的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含卡比多巴的物質(zhì)部分。
77.權(quán)利要求76的口服劑型，其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)，在所述劑型單獨給予患者后，適合以有效地在至少約20小時的持續(xù)時間窗內(nèi)維持卡比多巴血漿藥物濃度至少約15％的Cmax的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含卡比多巴的物質(zhì)部分。
78.一種口服控制傳遞劑型，它包含可控制地傳遞含左旋多巴的物質(zhì)的口服控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)；其中至少一部分含左旋多巴的物質(zhì)包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)中；且其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以上升的釋放率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含左旋多巴的物質(zhì)部分，在所述劑型單獨給予患者后，所述釋放率有效地在至少約6小時的持續(xù)時間窗內(nèi)提供基本上0級的左旋多巴血漿分布圖。
79.權(quán)利要求78的口服控制傳遞劑型，其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以上升的釋放率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含左旋多巴的物質(zhì)部分，在所述劑型單獨給予患者后，所述釋放率有效地在至少約12小時的持續(xù)時間窗內(nèi)提供基本上0級的左旋多巴血漿分布圖。
80.權(quán)利要求79的口服控制傳遞劑型，其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以上升的釋放率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含左旋多巴的物質(zhì)部分，在所述劑型單獨給予患者后，所述釋放率有效地在至少約16小時的持續(xù)時間窗內(nèi)提供基本上0級的左旋多巴血漿分布圖。
81.權(quán)利要求78的口服劑型，其中所述含左旋多巴的物質(zhì)包括左旋多巴絡(luò)合物。
82.權(quán)利要求78的口服劑型，其中所述含左旋多巴的物質(zhì)包括左旋多巴前體藥物。
83.權(quán)利要求78的口服控制傳遞劑型，它還包含含有可控制地傳遞含卡比多巴的物質(zhì)的結(jié)構(gòu)的口服控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)；其中至少一部分含卡比多巴的物質(zhì)包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)中；且其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以上升的釋放率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含卡比多巴的物質(zhì)部分，在所述劑型單獨給予患者后，所述釋放率有效地在至少約6小時的持續(xù)時間窗內(nèi)提供基本上0級的卡比多巴血漿分布圖。
84.權(quán)利要求83的口服控制傳遞劑型，其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以上升的釋放率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含卡比多巴的物質(zhì)部分，在所述劑型單獨給予患者后，所述釋放率所述釋放率有效地在至少約12小時的持續(xù)時間窗內(nèi)提供基本上0級的卡比多巴血漿分布圖。
85.權(quán)利要求84的口服控制傳遞劑型，其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以上升的釋放率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含卡比多巴的物質(zhì)部分，在所述劑型單獨給予患者后，所述釋放率有效地在至少約16小時的持續(xù)時間窗內(nèi)提供基本上0級的卡比多巴血漿分布圖。
86.權(quán)利要求83的口服劑型，其中所述含卡比多巴的物質(zhì)包括卡比多巴絡(luò)合物。
87.權(quán)利要求83的口服劑型，其中所述含卡比多巴的物質(zhì)包括卡比多巴前體藥物。
88.一種組合物，它包含左旋多巴、烷基硫酸鹽；及藥學(xué)上可接受的載體。
89.權(quán)利要求88的組合物，其中所述烷基硫酸鹽包括月桂基硫酸鈉。
90.一種口服劑型，它包含權(quán)利要求88的藥用組合物。
91.權(quán)利要求90的口服劑型，其中所述口服劑型還包含卡比多巴。
92.一種口服劑型，它包含(i)口服控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)包括可控制地傳遞含左旋多巴的物質(zhì)的結(jié)構(gòu)；其中至少一部分含左旋多巴的物質(zhì)包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)中；且其中在所述劑型單獨給予患者后，所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以這樣的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含左旋多巴的物質(zhì)部分，即所述速率有效地a.提供從約236至約988ng/mL的左旋多巴Cmax，b.提供從約3676至約15808h·ng/mL的左旋多巴AUC，和c.在至少約10小時的持續(xù)時間窗內(nèi)維持左旋多巴血漿藥物濃度至少約15％的左旋多巴Cmax。
93.權(quán)利要求92的口服劑型，其中所述含左旋多巴的物質(zhì)包括左旋多巴絡(luò)合物。
94.權(quán)利要求92的口服劑型，其中所述含左旋多巴的物質(zhì)包括左旋多巴前體藥物。
95.權(quán)利要求92的口服劑型，其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)，在所述劑型單獨給予患者后，適合以有效地在至少約12小時持續(xù)時間窗維持左旋多巴血漿藥物濃度至少是約15％左旋多巴Cmax的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含左旋多巴的物質(zhì)部分。
96.權(quán)利要求92的口服劑型，其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)，在所述劑型單獨給予患者后，適合以有效地在至少約16小時持續(xù)時間窗維持左旋多巴血漿藥物濃度至少是約15％左旋多巴Cmax的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含左旋多巴的物質(zhì)部分。
97.權(quán)利要求92的口服劑型，其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)，在所述劑型單獨給予患者后，適合以有效地在至少約18小時持續(xù)時間窗維持左旋多巴血漿藥物濃度至少是約15％左旋多巴Cmax的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含左旋多巴的物質(zhì)部分。
98.權(quán)利要求92的口服劑型，其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)，在所述劑型單獨給予患者后，適合以有效地在至少約20小時持續(xù)時間窗維持左旋多巴血漿藥物濃度至少是約15％左旋多巴Cmax的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含左旋多巴的物質(zhì)部分。
99.一種口服劑型，它包含(i)一種口服控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)包括可控制地傳遞含卡比多巴的物質(zhì)的結(jié)構(gòu)；其中至少一部分含卡比多巴的物質(zhì)包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)中；且其中在所述劑型單獨給予患者后，所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)適合以這樣的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含卡比多巴的物質(zhì)部分，所述速率有效地a.提供從約1至約500ng/mLμmol/L的卡比多巴Cmax，b.提供從約20000至約200000h·ng/mL的卡比多巴AUC，和c.在至少約10小時持續(xù)時間窗內(nèi)維持卡比多巴血漿藥物濃度至少約15％的卡比多巴Cmax。
100.權(quán)利要求99的口服劑型，其中所述含卡比多巴的物質(zhì)包括卡比多巴絡(luò)合物。
101.權(quán)利要求99的口服劑型，其中所述含卡比多巴的物質(zhì)包括卡比多巴前體藥物。
102.權(quán)利要求99的口服劑型，其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)，在所述劑型單獨給予患者后，適合以以有效地在至少約12小時持續(xù)時間窗維持卡比多巴血漿藥物濃度至少是約15％卡比多巴Cmax的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含卡比多巴的物質(zhì)部分。
103.權(quán)利要求99的口服劑型，其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)，在所述劑型單獨給予患者后，適合以有效地在至少約16小時持續(xù)時間窗維持卡比多巴血漿藥物濃度至少是約15％卡比多巴Cmax的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含卡比多巴的物質(zhì)部分。
104.權(quán)利要求99的口服劑型，其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)，在所述劑型單獨給予患者后，適合以有效地在至少約18小時持續(xù)時間窗維持卡比多巴血漿藥物濃度至少是約15％卡比多巴Cmax的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含卡比多巴的物質(zhì)部分。
105.權(quán)利要求99的口服劑型，其中所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)，在所述劑型單獨給予患者后，適合以有效地在至少約20小時持續(xù)時間窗維持卡比多巴血漿藥物濃度至少是約15％卡比多巴Cmax的速率可控制地傳遞包含在所述控制傳遞劑量結(jié)構(gòu)內(nèi)的含卡比多巴的物質(zhì)部分。
全文摘要
本發(fā)明公開含左旋多巴和/或卡比多巴的物質(zhì)、組合物、劑型及制備方法。
文檔編號A61K31/185GK1901879SQ200480039272
公開日2007年1月24日 申請日期2004年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月31日
發(fā)明者黃錫禮, 晏東, 黃希平, G·V·圭塔 申請人:阿爾扎公司