專(zhuān)利名稱(chēng)：高化學(xué)純度r－5－(2－(2－(2－乙氧基苯氧基乙基氨基)丙基)－2－甲氧基苯磺酰胺鹽 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域并且涉及坦洛新(tamsulosin)的合成。
更具體地講，本發(fā)明涉及制備坦洛新的方法以及獲得純坦洛新鹽酸鹽的純化方法。
背景技術(shù)：
坦洛新是一種藥物活性物質(zhì)，屬于α1-腎上腺素能受體拮抗劑，用于治療前列腺功能性疾病。在化學(xué)上，坦洛新屬于苯磺酰胺或氨磺?；揭野费苌锊⑶沂?R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(式1)。
5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(坦洛新)的(R)和(S)對(duì)映異構(gòu)體外消旋混合物的制備描述于EP34432。
坦洛新以純(R)-對(duì)映異構(gòu)體(1a)鹽酸鹽的形式商售并且用于治療良性前列腺增生。
在坦洛新的制備方法中，要求在盡可能早的合成步驟中獲得光學(xué)純度超過(guò)99％對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量(也稱(chēng)作e.e.)的終產(chǎn)物或中間體，以避免在以后的合成步驟中過(guò)長(zhǎng)和昂貴的純化步驟。
技術(shù)人員已知所述高光學(xué)純度是很難達(dá)到的并且通常需要冗長(zhǎng)、費(fèi)力和復(fù)雜的對(duì)映異構(gòu)體分離步驟，從而導(dǎo)致所需要的光學(xué)活性產(chǎn)物的收率很低。因此，具有高光學(xué)純度，例如大于90％光學(xué)純度的、具有手性中心的商售中間體化合物，如(R)-5-(2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺，通常比非光學(xué)純類(lèi)似物更貴。
光學(xué)活性化合物(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽的制備公開(kāi)于EP 380,144中。其中，通過(guò)將光學(xué)活性的胺(R)-5-(2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(2)與溴化醚1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯(3)反應(yīng)來(lái)制備坦洛新。然而，EP 380,144中的方法要求使用一摩爾過(guò)量的光學(xué)活性(R)-5-(2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺中間體化合物，該化合物也用作堿。此外，EP 380,144中公開(kāi)的反應(yīng)方法不可避免地導(dǎo)致副產(chǎn)物和雜質(zhì)的形成，因此必須通過(guò)柱色譜方法純化粗品。
在CA 1,282,077中，公開(kāi)了化合物(2)和(3)的反應(yīng)，其中報(bào)道了如果存在外加的或附加的堿的話，優(yōu)選使用等摩爾的試劑。沒(méi)有探討任一化合物過(guò)量的可能性。
WO 03/35608中公開(kāi)了一種方法，其中通過(guò)將式(2)的光學(xué)活性胺與式(3)的溴化醚在外加的堿存在下反應(yīng)來(lái)制備坦洛新。按照WO 03/35608，要求將光學(xué)活性試劑(2)的過(guò)量減少到試劑(2)和(3)的比值在1∶1-1∶1.1之間。然而，在WO 03/35608的方法中，使用了更貴的和生態(tài)學(xué)上不宜使用的溶劑，如二烷基酰胺、二烷基亞砜、N-甲基吡咯烷酮和環(huán)丁砜。
發(fā)明概述在第一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及含有少于0.1％過(guò)度烷基化的產(chǎn)物的坦洛新鹽酸鹽，所述過(guò)度烷基化的產(chǎn)物為二-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基取代的4-甲氧基-3-亞磺酰氨基苯丙烷-2-胺衍生物，其中額外的2-(2-乙氧基苯氧基)乙基取代基與磺酰胺的氮原子或丙胺的氮原子結(jié)合。
在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及坦洛新鹽酸鹽的制備方法，該方法包括將R-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺與過(guò)量的1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯在有機(jī)溶劑中的反應(yīng)。
在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物制劑，它包含所述純的坦洛新鹽酸鹽和其它可藥用賦形劑。
在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及利用所述純的坦洛新鹽酸鹽來(lái)制備治療良性前列腺增生的藥物。
發(fā)明詳述現(xiàn)已意外地發(fā)現(xiàn)，可在不需要加入任何堿的情況下，通過(guò)在一摩爾過(guò)量的非手性試劑1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯(3)的存在下進(jìn)行反應(yīng)，成功地完成了由(R)-5-(2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(2)和1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯(3)制備(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在一摩爾過(guò)量的非手性中間體化合物1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯(3)的存在下，甚至在不存在附加的堿時(shí)，反應(yīng)平衡也移向坦洛新的形成。
優(yōu)選的溶劑為低級(jí)烷基醇，更優(yōu)選的是甲醇。
試劑(3)比試劑(2)過(guò)量，其比值在大約1.2∶1以上時(shí)是有效的并且可以增加至大約5∶1，優(yōu)選大約3∶1。更優(yōu)選的比值大約為1.5∶1-2∶1，最有選大約為1.7∶1-1.9∶1。
本發(fā)明的制備坦洛新的方法可提供具有高純度的高收率粗品。直接由反應(yīng)轉(zhuǎn)化分離到的產(chǎn)物可包含大約75％-90％的坦洛新鹽酸鹽。意外地發(fā)現(xiàn)，預(yù)期的過(guò)度烷基化的發(fā)生程度非常有限，因此本發(fā)明的制備方法提供的坦洛新鹽酸鹽粗品中，任一過(guò)度烷基化的產(chǎn)物，例如N-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(5)或5-(2-(二-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(4)或剩余的1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯(3)的含量均不超過(guò)6％。
坦洛新鹽酸鹽可通過(guò)用HCl的乙醇溶液處理坦洛新堿獲得。
本發(fā)明的坦洛新鹽酸鹽粗品可包含不超過(guò)5％w/w，優(yōu)選不超過(guò)3％w/w的N-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(5)，不超過(guò)6％w/w，優(yōu)選不超過(guò)5％w/w的5-(2-(二-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(4)，不超過(guò)2％w/w，優(yōu)選不超過(guò)1％w/w的(R)-5-(2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(2)和不超過(guò)2％w/w，優(yōu)選不超過(guò)1％w/w的1，2-二(2-乙氧基苯氧基)乙烷(6)。
粗品中過(guò)度烷基化產(chǎn)物的含量可通過(guò)調(diào)節(jié)試劑(3)過(guò)量的程度減至最小，同時(shí)保持所需要的坦洛新鹽酸鹽的高收率。優(yōu)選地，可使用的試劑(2)與(3)的比值在大約1∶1.5-1∶2之間，更優(yōu)選為大約1∶1.75。在該比值下，坦洛新的收率基本上不會(huì)降低，但過(guò)度烷基化產(chǎn)物(4)和(5)的含量可減少到低于2％。
另外，由上述反應(yīng)過(guò)程直接獲得的粗產(chǎn)品可以通過(guò)常規(guī)的純化方法進(jìn)行純化來(lái)產(chǎn)生具有可藥用純度的坦洛新，如熱重結(jié)晶法，即將產(chǎn)品的溶液加熱到較高的溫度，然后冷卻混合物以便結(jié)晶所述產(chǎn)品。坦洛新鹽酸鹽可通過(guò)用醇熱重結(jié)晶來(lái)進(jìn)行重結(jié)晶，由此將產(chǎn)品中的部分雜質(zhì)去除。
令人驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用乙醇和甲醇的混合物作為重結(jié)晶溶劑時(shí)可以高水平地去除雜質(zhì)而使粗品坦洛新鹽酸鹽純化。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，乙醇比例較高的混合物可更好地去除非極性雜質(zhì)而乙醇比例較低的混合物可更有效地去除極性較低的過(guò)度烷基化的產(chǎn)物。甲醇和乙醇的比例約1∶1時(shí)對(duì)于坦洛新鹽酸鹽的重結(jié)晶是優(yōu)選的。已經(jīng)證實(shí)，比例約為1∶1時(shí)幾乎均勻地將所有雜質(zhì)去除到足夠低的水平，因而是優(yōu)選的，并且從更好的收率方面考慮其也是優(yōu)選的，因?yàn)樵摫壤龑?duì)產(chǎn)品的回收率比乙醇含量較高的混合物略高。
本發(fā)明另一具體實(shí)施方案提供純化坦洛新鹽酸鹽的方法，該方法包括通過(guò)熱重結(jié)晶方法將坦洛新從甲醇或乙醇或甲醇和乙醇混合物的溶液中重結(jié)晶。優(yōu)選地，使用甲醇與乙醇的比例大約為7∶3-3∶7的甲醇與乙醇的混合物，更優(yōu)選使用的比例大約為1∶1。
本發(fā)明的方法可以以高收率制備高純度的坦洛新鹽酸鹽，即使以未純化至低雜質(zhì)含量的起始物開(kāi)始也是如此。例如，已發(fā)現(xiàn)，按照本發(fā)明方法，盡管原料化合物1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯(3)可含有高達(dá)大約8％的1，2-二(2-乙氧基苯氧基)乙烷(6)，但在終產(chǎn)物中所述的雜質(zhì)不超過(guò)0.2％。
通過(guò)在乙醇/甲醇混合物中重結(jié)晶將坦洛新鹽酸鹽純化后，僅僅經(jīng)過(guò)兩次結(jié)晶，就可由例如純度低于90％，甚至低于86％的坦洛新鹽酸鹽獲得純度高于99.5％，甚至高于99.8％的坦洛新鹽酸鹽。
按照本發(fā)明，通過(guò)熱重結(jié)晶純化坦洛新鹽酸鹽允許制備含有低至0.08％w/w，甚至0.06％w/w N，SO2N-二烷基化產(chǎn)物，即N-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(4)和低于0.1％w/w總的過(guò)度烷基化產(chǎn)物的純化產(chǎn)物。
本發(fā)明純化方法的作用是使得使用過(guò)量相對(duì)便宜的試劑(3)的方法成為了適用于工業(yè)化生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)方法，因?yàn)閮H僅通過(guò)兩步，就可以獲得高質(zhì)量的藥物活性物質(zhì)。
為了將粗品坦洛新鹽酸鹽純化為高質(zhì)量的坦洛新鹽酸鹽，優(yōu)選進(jìn)行一次以上、優(yōu)選兩次結(jié)晶。如果進(jìn)行一次以上的結(jié)晶，則每次結(jié)晶可在不同的溶媒中進(jìn)行。因此，例如，對(duì)于某些質(zhì)量較差的粗品，特別有效的作法是在比例大約為1∶1的甲醇/乙醇混合物中進(jìn)行第一次結(jié)晶，而第二次結(jié)晶在高比例甲醇的混合物中或單獨(dú)在甲醇中進(jìn)行。
已經(jīng)用這些化合物的標(biāo)準(zhǔn)品證明了雜質(zhì)的存在和含量，而不能簡(jiǎn)單地獲得的副產(chǎn)物可通過(guò)使用制備型色譜從母液中分離。
通過(guò)本發(fā)明方法獲得的坦洛新鹽酸鹽適用于藥用，其藥用形式可以是任何藥物制劑，其中所述結(jié)晶可進(jìn)一步研磨以便獲得粒徑d(0.9)低于120μm和d(0.5)低于50μm的顆粒。
任何藥物制劑形式的本發(fā)明坦洛新鹽酸鹽均可用于治療良性前列腺增生。
實(shí)施例通過(guò)下列實(shí)施例說(shuō)明但不以任何方式限制本發(fā)明實(shí)施例1將10g(41mmol)5-((R)-2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺、19g(77mmol)2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴和170ml甲醇加熱回流43小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在60℃下真空蒸發(fā)甲醇。將170ml水和130ml乙酸乙酯加入殘余物中，并在冷卻和攪拌的同時(shí)，加入16g 50％氫氧化鈉水溶液。分離兩相后，水相用100ml乙酸乙酯萃取兩次。合并的萃取液用130ml水洗滌兩并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在60℃下真空蒸發(fā)。將殘余物溶解在100ml乙醇中，在冷卻和攪拌的同時(shí)，加入7ml氯化氫的乙醇溶液(300mg HCl/ml)。在冷卻(0℃)下，將混合物攪拌4小時(shí)并過(guò)濾所形成的粗品(-)-(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽(TH)，用20ml冷(大約0℃)的乙醇洗滌并在40℃下真空干燥。得到7.0g粗品。
HPLC分析
實(shí)施例2將200g(0.82mol)5-((R)-2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺、350g(1.43mol)2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴和3.4升甲醇加熱回流45小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在60℃下真空蒸發(fā)甲醇。將3.4升水和2.6升乙酸乙酯加入殘余物中，并在冷卻和攪拌的同時(shí)，加入650g 50％氫氧化鈉水溶液。分離兩相后，水相用2升乙酸乙酯萃取兩次。合并的萃取液用2.6升水洗滌兩次并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在60℃下真空蒸發(fā)。將殘余物溶解在2升乙醇中并加入140ml氯化氫的乙醇溶液(300mg HCl/ml)，同時(shí)冷卻并攪拌。在冷卻(0℃)下，將混合物攪拌4小時(shí)并過(guò)濾所形成的粗品(-)-(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽(TH)，用400ml冷乙醇洗滌并在40℃下真空干燥。得到158.0g粗品。
HPLC分析
實(shí)施例3將10g實(shí)施例2得到的(-)-(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽(TH)在甲醇和乙醇的混合物中重結(jié)晶。
分析
*雜質(zhì)(2)＝5-((R)-2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺雜質(zhì)(3)＝2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴雜質(zhì)(4)＝N-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺雜質(zhì)(5)＝5-(2-(二-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺雜質(zhì)(6)＝1，2-二(2-乙氧基苯氧基)乙烷實(shí)施例4將7.0g實(shí)施例3得到的重結(jié)晶的(-)-(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽(TH)在甲醇和乙醇的混合物中重結(jié)晶。
分析
*雜質(zhì)(2)＝5-((R)-2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺雜質(zhì)(3)＝2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴雜質(zhì)(4)＝N-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺雜質(zhì)(5)＝5-(2-(二-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺雜質(zhì)(6)＝1，2-二(2-乙氧基苯氧基)乙烷實(shí)施例5將7.0g實(shí)施例1得到的(-)-(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽(TH)在1∶1的甲醇/乙醇混合物中重結(jié)晶，將產(chǎn)物在40℃下真空干燥并再次在甲醇中重結(jié)晶。得到4.61g產(chǎn)物。將產(chǎn)物用錘型磨在4800rpm的轉(zhuǎn)速下研磨。
分析
*雜質(zhì)(2)＝5-((R)-2-氨基-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺雜質(zhì)(3)＝2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴雜質(zhì)(4)＝N-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺雜質(zhì)(5)＝5-(2-(二-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺雜質(zhì)(6)＝1，2-二(2-乙氧基苯氧基)乙烷粒度分析(Malvern)d(90)＝113.7μm；d(50)＝31.3μm。
實(shí)施例6從50∶50的甲醇/乙醇中過(guò)濾實(shí)施例2的產(chǎn)物，蒸發(fā)所得到的濾液并將2g等分試樣量的殘余物上樣到含有固定相Luna 1μM，prep C18(2)的200×50mm色譜柱上，用流動(dòng)相(5ml/l三乙胺，用磷酸調(diào)至pH 2.8，含有20％甲醇)以150ml/min的流速洗脫。收集各批的兩個(gè)級(jí)分，合并不同批次的相應(yīng)的級(jí)分，蒸發(fā)甲醇，脫鹽，濃縮并冷凍干燥。得到質(zhì)量比為1∶1.5固體級(jí)分A和B。
級(jí)分A5-(2-(二-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(5)外觀吸濕性白色結(jié)晶。
MS573(M+H)+NMR(300MHz，TMS，CD3OD)；δ(ppm)6.8-7.8(11H，m，芳族質(zhì)子)；3.80-4.10(8H，m，OCH2)；3.87(8H，S，OCH3)；2.40-3.20(7H，m，CH2N，CH2CHN)；1.30(6H，t，OCH2CH3)；1.05(3H，d，CHCH3)。
級(jí)分BN-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)-1-丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(6)外觀白色結(jié)晶。
MS573(M+H)+
NMR(300MHz，TMS，CD3OD)；δ(ppm)6.7-7.8(11H，m，芳族質(zhì)子)；3.80-4.30(8H，m，OCH2)；3.86(8H，S，OCH3)；2.60-3.30(7H，m，CH2N，CH2CHN)；1.35和1.38(6H，t，t，OCH2CH3)；1.15(3H，d，CHCH3)。
實(shí)施例7通過(guò)硅膠柱色譜(乙醚∶石油醚＝1∶2v/v)將二-(2-乙氧基苯氧基)乙烷從商購(gòu)原料2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴中分離出來(lái)。
權(quán)利要求
1.坦洛新鹽酸鹽，其特征在于它含有低于0.1％的過(guò)度烷基化產(chǎn)物。
2.權(quán)利要求1的坦洛新鹽酸鹽，其中所述過(guò)度烷基化產(chǎn)物為二-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基取代的4-甲氧基-3-磺酰氨基苯丙烷-2-胺衍生物，其中額外的(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基取代基與磺酰胺的氮原子或丙胺的氮原子結(jié)合。
3.權(quán)利要求1或2的坦洛新鹽酸鹽，其特征在于它含有低于0.02％的5-(2-(二-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。
4.權(quán)利要求1或2的坦洛新鹽酸鹽，其特征在于它含有低于0.06％的N-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺。
5.坦洛新鹽酸鹽的制備方法，其特征在于它包括將R-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺與過(guò)量的1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯在有機(jī)溶劑中反應(yīng)。
6.權(quán)利要求5的坦洛新鹽酸鹽制備方法，其中1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯過(guò)量大約1.2-3。
7.權(quán)利要求5-6任一項(xiàng)所述的坦洛新鹽酸鹽制備方法，其中所述的有機(jī)溶劑為甲醇。
8.坦洛新鹽酸鹽的純化方法，它包括通過(guò)熱重結(jié)晶方法將坦洛新鹽酸鹽從甲醇或乙醇或乙醇和甲醇混合物的溶液中重結(jié)晶。
9.活性物質(zhì)含量低于大約90％的坦洛新鹽酸鹽的純化方法，其中用至多兩次熱結(jié)晶從甲醇和乙醇的混合物中獲得活性物質(zhì)含量超過(guò)99.8％的坦洛新鹽酸鹽。
10.權(quán)利要求8或9的坦洛新鹽酸鹽的純化方法，其中重結(jié)晶在甲醇和乙醇比大約為3∶7-7∶3的甲醇和乙醇混合物中進(jìn)行。
11.一種含有坦洛新鹽酸鹽的藥物制劑。
12.一種含有通過(guò)權(quán)利要求5-10的任一項(xiàng)所述的方法獲得的坦洛新鹽酸鹽的藥物制劑。
13.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的坦洛新鹽酸鹽在制備用于治療良性前列腺增生的藥物中的應(yīng)用。
14.通過(guò)權(quán)利要求5-10任一項(xiàng)所述的方法獲得的坦洛新鹽酸鹽在制備用于治療良性前列腺增生的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了制備坦洛新鹽酸鹽并隨后通過(guò)熱結(jié)晶進(jìn)行純化來(lái)提供基本上純的坦洛新鹽酸鹽的方法。
文檔編號(hào)A61K31/00GK1902166SQ200480039427
公開(kāi)日2007年1月24日 申請(qǐng)日期2004年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月29日
發(fā)明者B·富蘭, A·科帕爾 申請(qǐng)人:力奇制藥公司