專利名稱：Dpp－iv抑制劑與抗肥胖藥或食欲調(diào)節(jié)藥的組合的制作方法
肥胖癥是一種在發(fā)達(dá)國家中患病率已經(jīng)穩(wěn)定增加的常見和慢性病癥。雖然調(diào)節(jié)能量平衡的分子途徑正在開始被闡明，但是肥胖癥的原因仍然難以得知。這部分地反映了肥胖癥是紊亂的不同集合的事實(shí)。在某種程度上，肥胖癥的病理生理學(xué)看似簡(jiǎn)單相對(duì)于能量消耗水平而言，營(yíng)養(yǎng)攝入長(zhǎng)期過量。但是，由于調(diào)節(jié)能量攝入、貯存和消耗的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和代謝系統(tǒng)的復(fù)雜性，難以在人受治療者中隨時(shí)間定量所有的相關(guān)參數(shù)(例如食物攝入和能量消耗)。肥胖癥可引起多種健康問題，包括2型糖尿病、高血壓、充血性心力衰竭、脂質(zhì)紊亂、關(guān)節(jié)炎和一些癌癥。在美國，肥胖癥及有關(guān)的病癥每年可引起近300000人死亡。不幸的是，對(duì)肥胖癥尚缺乏了解。
從衛(wèi)生學(xué)和美容學(xué)的觀點(diǎn)來看，肥胖癥作為以老年病為代表的發(fā)病的危險(xiǎn)因數(shù)是重要的。在發(fā)達(dá)國家中，長(zhǎng)期以來已經(jīng)意識(shí)到了肥胖癥的有害影響。目前為止已經(jīng)開發(fā)的用于預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物具有副作用或產(chǎn)生不滿意的效應(yīng)。盡管具有短期益處，但是藥物引起的重量減輕通常伴有停止使用藥物后的反彈性重量增加、藥物引起的副作用和潛在的藥物濫用。鑒于需要有效的治療，則已經(jīng)評(píng)價(jià)了許多可能的化合物和組合。例如，當(dāng)氟苯丙胺與芬特明一起施用時(shí)，如“fen-phen”，在證明了適度但明確效能的對(duì)照試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，該組合被廣泛使用。但是，與該治療有關(guān)的原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的危險(xiǎn)增加了20倍。當(dāng)有報(bào)告提出了與右和左側(cè)心臟瓣膜疾病的聯(lián)系時(shí)，F(xiàn)DA于1997年撤銷了對(duì)fen-phen組合的批準(zhǔn)。
因此，仍然存在對(duì)具有更少或沒有如本文所述的副作用和更低毒性的更有效的抗肥胖組合的需要。
除了遺傳素質(zhì)，對(duì)于2型糖尿病的發(fā)展而言，肥胖癥是最重要的危險(xiǎn)因數(shù)。在超重的受治療者中，甚至適度的重量減輕就可改善血糖控制。因此，還需要還可有效地治療或預(yù)防糖尿病(或葡萄糖耐量降低(IGT))并且具有更少或沒有如本文所述的副作用、例如重量增加和更低毒性的組合。
具體而言，需要用于治療和/或預(yù)防糖尿病、IGT或肥胖癥并且還顯示出對(duì)與糖尿病或肥胖癥有關(guān)的疾病和病癥的有益作用的新組合。
因此，本發(fā)明的目的是提供更有效的抗肥胖和/或抗糖尿病的組合，以及用于治療或預(yù)防肥胖癥或糖尿病或IGT和與其有關(guān)的病癥并具有更少或沒有副作用和更低毒性的新治療方法。
本發(fā)明涉及包含DPP-IV抑制劑或其可藥用鹽和抗肥胖藥或食欲調(diào)節(jié)藥或其可藥用鹽的組合。
優(yōu)選本發(fā)明涉及組合，例如分別為組合制劑或藥物組合物，其包含DPP-IV抑制劑或其可藥用鹽和至少一種選自以下藥物的治療劑i)抗肥胖藥或其可藥用鹽，ii)食欲調(diào)節(jié)藥或其可藥用鹽，以及至少一種額外的可藥用載體。
優(yōu)選組合為藥物組合物或組合藥物制劑。
在該藥物組合物中，組合組分(i)和(ii)可以在一個(gè)組合的單位劑型中或在兩個(gè)單獨(dú)的單位劑型中共同、依次或分別施用。單位劑型還可以是固定組合。
術(shù)語“至少一種治療劑”應(yīng)該表示除了DPP-IV抑制劑以外，還可以將一種或多種、例如兩種、還有三種如根據(jù)本發(fā)明規(guī)定的活性成分進(jìn)行組合。
如本文所用的術(shù)語“DPP-IV”意欲表示還稱為CD26的二肽基肽酶IV。DPP-IV，一種屬于后脯氨酸/丙氨酸切割氨基-二肽酶組的絲氨酸蛋白酶，可特異性地從2-位具有脯氨酸或丙氨酸的蛋白中去掉兩個(gè)N-末端氨基酸。DPP-IV可以用于控制葡萄糖代謝，因?yàn)槠涞孜锇ù僖葝u素激素胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和抑胃肽(GIP)。GLP-1和GIP只有其完整的形式才具有活性；去掉其兩個(gè)N-末端氨基酸可使其失活。
在體內(nèi)施用DPP-IV的合成抑制劑可阻止GLP-1和GIP的N-末端降解，導(dǎo)致這些激素較高的血漿濃度、增加胰島素分泌并因此提高葡萄糖耐量。
術(shù)語“DPP-IV抑制劑”意欲表明顯示出抑制DPP-IV和功能上相關(guān)的酶的酶活性、例如1-100％抑制并特別保留底物分子的作用的分子，底物分子包括但不限于GLP-1、GIP、肽組氨酸甲硫氨酸、P物質(zhì)、神經(jīng)肽Y和其它一般在第二個(gè)氨基末端位置處含有丙氨酸或脯氨酸殘基的分子。用DPP-IV抑制劑處理可延長(zhǎng)肽底物的作用時(shí)間并增加其完整的未降解形式的水平，產(chǎn)生與所公開發(fā)明有關(guān)的生物活性譜。
為此目的，測(cè)定了化合物抑制純化CD26/DPP-IV的酶活性的能力。簡(jiǎn)言之，通過其切割合成底物Gly-Pro-對(duì)硝基苯胺(Gly-Pro-pNA)的能力在體外測(cè)定了CD26/DPP-IV的活性。由DPP-IV切割Gly-Pro-pNA可釋放產(chǎn)物對(duì)硝基苯胺(pNA)，其表觀速率與酶活性正比。由特異酶抑制劑抑制酶活性可延緩pNA的產(chǎn)生。抑制劑和酶之間較強(qiáng)的相互作用可導(dǎo)致pNA較慢的產(chǎn)生速度。因此，pNA累積速度的抑制程度是酶抑制強(qiáng)度的直接量度。pNA的累積通過分光光度法來測(cè)定。每種化合物的抑制常數(shù)Ki通過將固定量的酶與數(shù)個(gè)不同濃度的抑制劑和底物孵育來測(cè)定。
本文中的“DPP-IV抑制劑”還意欲包含其活性代謝物及前藥，例如DPP-IV抑制劑的活性代謝物及前藥?；钚浴按x物”是DPP-IV抑制劑被代謝時(shí)所產(chǎn)生的DPP-IV抑制劑的活性衍生物。“前藥”是可被代謝為DPP-IV抑制劑或作為DPP-IV抑制劑被代謝為相同代謝物的化合物。
DPP-IV抑制劑是本領(lǐng)域已知的。例如，如在WO 98/19998、DE19616486A1、WO 00/34241、WO 95/15309、WO 01/72290、WO 01/52825、WO9310127、WO 9925719、WO 9938501、WO 9946272、WO 9967278和WO9967279中，各自概括地和具體地公開了DPP-IV抑制劑。特別是在各自的化合物權(quán)利要求和實(shí)施例的終產(chǎn)物中，終產(chǎn)物、藥物制劑和權(quán)利要求的主題在此處被引入本申請(qǐng)作為這些公開內(nèi)容的參考。
優(yōu)選的DPP-IV抑制劑在以下專利申請(qǐng)中有描述WO 02053548，特別是化合物1001至1293和實(shí)施例1至124；WO 02067918，特別是化合物1000至1278和2001至2159；WO 02066627，特別是所述的實(shí)施例；WO02/068420，特別是實(shí)施例I至LXIII中具體列出的所有化合物及所述的相應(yīng)類似物，甚至優(yōu)選的化合物為報(bào)告IC50的表中所述的2(28)、2(88)、2(119)、2(136)；WO 02083128，特別是實(shí)施例1至13；US 2003096846，特別是具體描述的化合物；WO 2004/037181，特別是實(shí)施例1至33；WO 0168603，特別是實(shí)施例1至109的化合物；EP1258480，特別是實(shí)施例1至60的化合物；WO 0181337，特別是實(shí)施例1至118；WO 02083109，特別是實(shí)施例1A至1D；WO 030003250，特別是實(shí)施例1至166的化合物，最優(yōu)選1至8；WO03035067，特別是實(shí)施例中所述的化合物；WO 03/035057，特別是實(shí)施例中所述的化合物；US2003216450，特別是實(shí)施例1至450；WO 99/46272，特別是權(quán)利要求12、14、15和17的化合物；WO 0197808，特別是權(quán)利要求2的化合物；WO 03002553，特別是實(shí)施例1至33的化合物；WO 01/34594，特別是實(shí)施例1至4中所述的化合物；WO 02051836，特別是實(shí)施例1至712；EP1245568，特別是實(shí)施例1至7；EP1258476，特別是實(shí)施例1至32；US2003087950，特別是所述的實(shí)施例；WO 02/076450，特別是實(shí)施例1至128；WO 03000180，特別是實(shí)施例1至162；WO 03000181，特別是實(shí)施例1至66；WO 03004498，特別是實(shí)施例1至33；WO 0302942，特別是實(shí)施例1至68；US 6482844，特別是所述的實(shí)施例；WO 0155105，特別是實(shí)施例1和2中所列的化合物；WO 0202560，特別是實(shí)施例1至166；WO 03004496，特別是實(shí)施例1至103；WO 03/024965，特別是實(shí)施例1至54；WO 0303727，特別是實(shí)施例1至209；WO 0368757，特別是實(shí)施例1至88；WO 03074500，特別是實(shí)施例1至72、實(shí)施例4.1至4.23、實(shí)施例5.1至5.10、實(shí)施例6.1至6.30、實(shí)施例7.1至7.23、實(shí)施例8.1至8.10、實(shí)施例9.1至9.30；WO 02038541，特別是實(shí)施例1至53；WO 02062764，特別是實(shí)施例1至293，優(yōu)選實(shí)施例95的化合物(2-{{3-(氨甲基)-4-丁氧基-2-新戊基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基}氧基}鹽酸乙酰胺)；WO 02308090，特別是實(shí)施例1-1至1-109、實(shí)施例2-1至2-9、實(shí)施例3、實(shí)施例4-1至4-19、實(shí)施例5-1至5-39、實(shí)施例6-1至6-4、實(shí)施例7-1至7-10、實(shí)施例8-1至8-8、第90頁的實(shí)施例7-1至7-7，第91至95頁的實(shí)施例8-1至8-59，實(shí)施例9-1至9-33，實(shí)施例10-1至10-20；US 2003225102，特別是化合物1至115，實(shí)施例1至121的化合物，優(yōu)選化合物a)至z)、aa)至az)、ba)至bz)、ca)至cz)和da)至dk)；WO 0214271，特別是實(shí)施例1至320及US 2003096857；WO 2004/052850，特別是具體描述的化合物，例如實(shí)施例1至42和權(quán)利要求1的化合物；DE 102 56 264 A1，特別是所述的化合物，例如實(shí)施例1至181和權(quán)利要求5的化合物；WO 04/076433，特別是具體描述的化合物，例如表A中所列的化合物，優(yōu)選表B中所列的化合物，優(yōu)選化合物I至XXXXVII，或者權(quán)利要求6至49的化合物；WO 04/071454，特別是具體描述的化合物，例如化合物1至53，或者表Ia至If的化合物，或者權(quán)利要求2至55的化合物；WO 02/068420，特別是具體描述的化合物，例如化合物I至LXIII，或?qū)嵤├齀和類似物1至140，或?qū)嵤├?和類似物1至174，或?qū)嵤├?和類似物1，或?qū)嵤├?至5，或?qū)嵤├?和類似物1至5，或?qū)嵤├?和類似物1-3，或?qū)嵤├?和類似物1，或?qū)嵤├?，或?qū)嵤├?0和類似物1至531，甚至優(yōu)選的化合物為權(quán)利要求13的化合物；WO 03/000250，特別是具體描述的化合物，例如化合物1至166，優(yōu)選實(shí)施例1至9的化合物；WO 03/024942，特別是具體描述的化合物，例如化合物1至59，表1的化合物(1至68)，權(quán)利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965024942，特別是具體描述的化合物，例如化合物1至54；WO 03002593，特別是具體描述的化合物，例如表1或權(quán)利要求2至15的化合物；WO 03037327，特別是具體描述的化合物，例如實(shí)施例1至209的化合物；WO 03/000250，特別是具體描述的化合物，例如化合物1至166，優(yōu)選實(shí)施例1至9的化合物；WO03/024942，特別是具體描述的化合物，例如化合物1至59，表1的化合物(1至68)，權(quán)利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965024942，特別是具體描述的化合物，例如化合物1至54；WO 03002593，特別是具體描述的化合物，例如表1或權(quán)利要求2至15的化合物；WO 03037327，特別是具體描述的化合物，例如實(shí)施例1至209的化合物；WO 0238541；WO 0230890；WO03/000250，特別是具體描述的化合物，例如化合物1至166，優(yōu)選實(shí)施例1至9的化合物；WO 03/024942，特別是具體描述的化合物，例如化合物1至59，表1的化合物(1至68)，權(quán)利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965，特別是具體描述的化合物，例如化合物1至54；WO 03002593，特別是具體描述的化合物，例如表1或權(quán)利要求2至15的化合物；WO 03037327，特別是具體描述的化合物，例如實(shí)施例1至209的化合物；WO 0238541，特別是具體描述的化合物，例如實(shí)施例1至53的化合物；WO 03/002531，特別是具體描述的化合物，優(yōu)選第9至13頁所列的化合物，最優(yōu)選實(shí)施例1至46的化合物，甚至優(yōu)選的化合物為實(shí)施例9的化合物；美國專利6,395,767號(hào)，優(yōu)選實(shí)施例1至109的化合物，最優(yōu)選實(shí)施例60的化合物。
公開的專利申請(qǐng)WO 9819998公開了N-(N′-取代的甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷，特別是1-[2-[5-氰基吡啶-2-基]氨基]-乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷(NVP-DPP728)。
DE19616 486 A1公開了纈氨?；?吡咯烷、纈氨?；?噻唑烷、異亮氨?；?噻唑烷、異亮氨酰基-吡咯烷以及異亮氨?；?噻唑烷和異亮氨?；?吡咯烷的富馬酸鹽。
公開的專利申請(qǐng)WO 0034241和公開的專利US 6110949分別公開了N-取代的金剛烷基-氨基-乙?；?2-氰基吡咯烷和N-(取代的甘氨酰基)-4-氰基吡咯烷。感興趣的DPP-IV抑制劑特別是權(quán)利要求1至4中引用的那些。這些申請(qǐng)?zhí)貏e描述了化合物1-[[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷(還稱為L(zhǎng)AF237)。
公開的專利申請(qǐng)WO 9515309公開了氨基酸2-氰基吡咯烷酰胺作為DPP-IV抑制劑。公開的專利申請(qǐng)WO 9529691公開了α-氨基烷基膦酸二酯的肽基衍生物，特別是具有脯氨酸或相關(guān)結(jié)構(gòu)的那些。感興趣的DPP-IV抑制劑特別是表1至8中引用的那些。
在WO 01/72290中，感興趣的DPP-IV抑制劑特別是實(shí)施例1和權(quán)利要求1、4和6中引用的那些。
WO 01/52825特別公開了(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2基]氨基}乙基-氨基乙?；?-2-氰基-吡咯烷或(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷。
公開的專利申請(qǐng)WO 9310127公開了用作DPP-IV抑制劑的脯氨酸硼酸酯。感興趣的DPP-IV抑制劑特別是實(shí)施例1至19中引用的那些。
公開的專利申請(qǐng)WO 9925719公開了sulphostin，它是一種通過培養(yǎng)鏈霉菌屬(Streptomyces)微生物制備的DPP-IV抑制劑。
公開的專利申請(qǐng)WO 9938501公開了N-取代的4-8元雜環(huán)。感興趣的DPP-IV抑制劑特別是權(quán)利要求15至20中引用的那些。
公開的專利申請(qǐng)WO 9946272公開了磷酸化合物作為DPP-IV抑制劑。感興趣的DPP-IV抑制劑特別是權(quán)利要求1至23中引用的那些。
公開的專利申請(qǐng)WO 9967278和WO 9967279公開了DPP-IV前藥和A-B-C形式的抑制劑，其中C是穩(wěn)定或不穩(wěn)定的DPP-IV抑制劑。
在此處被引入作為參考的以上提到的專利文件中所公開的任何物質(zhì)，被認(rèn)為有可能用作DPP-IV抑制劑以用于實(shí)施本發(fā)明。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，DPP-IV抑制劑為N-肽基-O-芳酰基羥胺或其可藥用鹽。芳?；缡禽粱驶?；或者是未取代的或例如被低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、鹵素或優(yōu)選硝基單或二取代的苯甲?；?。肽基部分優(yōu)選包含兩個(gè)α-氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸或脯氨酸，其中與羥胺氮原子直接連接的氨基酸優(yōu)選為脯氨酸。
優(yōu)選N-肽基-O-芳?；u胺為式VII化合物或其可藥用鹽， 其中，j為0、1或2；R∈1表示天然氨基酸的側(cè)鏈；且R∈2表示低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、鹵素或硝基。
在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，N-肽基-O-芳?；u胺為式VIIa化合物或其可藥用鹽。
例如式VII或VIIa的N-肽基-O-芳?；u胺及其制備由H.U.Demuth等人在J.Enzyme Inhibition 1988，第2卷，第129-142頁、特別是在第130-132頁中被描述。
優(yōu)選的DPP-IV抑制劑為N-取代的金剛烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷、N(取代的甘氨酰基)-4-氰基吡咯烷、N-(N’-取代的甘氨?；?-2-氰基吡咯烷、N-氨?；邕蛲椤-氨?；量┩椤-別-異亮氨?；邕蛲?、L-蘇-異亮氨?；量┩楹蚅-別-異亮氨酰基吡咯烷、1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷及它們的藥用鹽。
優(yōu)選的DPP-IV抑制劑是由Mona Patel和col.(Expert Opinion InvestigDrugs.2003年4月；12(4)623-33)在第5段中所述的那些，特別是P32/98、K-364、FE-999011、BDPX、NVP-DDP-728及其它，其公開內(nèi)容在此處被引入作為參考，特別是所述的DPP-IV抑制劑。
FE-999011在專利申請(qǐng)WO 95/15309的第14頁中作為第18號(hào)化合物被描述。
另一種優(yōu)選的抑制劑是美國專利6,395,767號(hào)中公開的化合物BMS-477118(實(shí)施例60的化合物)，其還稱為如在專利申請(qǐng)WO2004/052850的第2頁的式M中所述的(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羥基三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基)-1-氧代乙基]-2-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-3-甲腈苯甲酸鹽(1∶1)及相應(yīng)的游離堿、如在專利申請(qǐng)WO 2004/052850的第3頁的式M中所述的(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羥基-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基)-1-氧代乙基]-2-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己烷-3-甲腈(M′)及其一水合物(M″)。
另一種優(yōu)選的抑制劑是WO 03/002531(實(shí)施例9)中公開的化合物GSK23A，其還稱為(2S，4S)-1-((2R)-2-氨基-3-[(4-甲氧基芐基)磺酰基]-3-甲基丁?；?-4-氟吡咯烷-2-甲腈鹽酸鹽。
本發(fā)明的其它特別優(yōu)選的DPP-IV抑制劑在國際專利申請(qǐng)WO02/076450(特別是實(shí)施例1至128)中和由Wallace T.Ashton(Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 14(2004)859-863)所描述，特別是化合物1和表1和2中所列的化合物。優(yōu)選的化合物為下式化合物21e(表1) P32/98或P3298(CAS號(hào)251572-86-8)，還稱為3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧代戊基]噻唑烷，可以用作3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧代戊基]噻唑烷和(2E)-2-丁烯二酸鹽(2∶1)的混合物，例如以下表明的 并且在WO 99/61431中以Probiodrug和化合物P 93/01的名稱被描述。
其它優(yōu)選的DPP-IV抑制劑是專利申請(qǐng)WO 02/083128、例如權(quán)利要求1至5中公開的化合物。最優(yōu)選的DPP-IV抑制劑是由實(shí)施例1至13和權(quán)利要求6至10所具體描述的化合物。
其它優(yōu)選的DPP-IV抑制劑在專利申請(qǐng)WO 2004/037169、特別是實(shí)施例1至48中和在WO 02/062764、特別是所述的實(shí)施例1至293中有描述，甚至優(yōu)選的DPP-IV抑制劑為第7頁中和專利申請(qǐng)WO 2004/024184、特別是參考實(shí)施例1至4中所述的化合物3-(氨甲基)-2-異丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基]氧基}乙酰胺。
其它優(yōu)選的DPP-IV抑制劑在專利申請(qǐng)WO 03/004498、特別是實(shí)施例1至33中有描述，并且最優(yōu)選為由實(shí)施例7所述的下式化合物 其還稱為MK-0431。
優(yōu)選的DPP-IV抑制劑還在專利申請(qǐng)WO 2004/037181、特別是實(shí)施例1至33中有描述，最優(yōu)選為權(quán)利要求3至5中所述的化合物。
優(yōu)選的DPP-IV抑制劑為N-取代的金剛烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷、N(取代的甘氨?；?-4-氰基吡咯烷、N-(N’-取代的甘氨?；?-2-氰基吡咯烷、N-氨?；邕蛲?、N-氨?；量┩?、L-別-異亮氨酰基噻唑烷、L-蘇-異亮氨酰基吡咯烷和L-別-異亮氨?；量┩?、1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基]乙?；?2-氰基-(S)-吡咯烷及它們的藥用鹽。
特別優(yōu)選的DPP-IV抑制劑為下式的1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基}乙?；?2(S)-氰基-吡咯烷二鹽酸鹽(DPP728) 特別是其二鹽酸鹽，和下式的(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷(LAF237) 及L-蘇-異亮氨?；邕蛲?根據(jù)Probiodrug的化合物代碼如上所述的P32/98)、MK-0431、GSK23A、BMS-477118、3-(氨甲基)-2-異丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1,2-二氫-6-異喹啉基]氧基}乙酰胺，以及任選其各自的藥用鹽。
DPP728和LAF237是特別優(yōu)選的化合物并且分別在WO 98/19998的實(shí)施例3和WO 00/34241的實(shí)施例1中被具體公開。DPP-IV抑制劑P32/98(見上文)在Diabetes 1998，47，1253-1258中有具體描述。DPP728和LAF237可以按照WO 98/19998的第20頁或WO 00/34241中所述的方法來配制。用于施用LAF237的優(yōu)選的制劑在美國臨時(shí)申請(qǐng)60/604274號(hào)中有描述。
特別優(yōu)選為口服具有活性的DPP-IV抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選的DPP-IV抑制劑優(yōu)選不是二肽化合物和衍生物。
抗肥胖藥或食欲調(diào)節(jié)藥描述如下。
這些藥物可以選自CART(可卡因苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽)激動(dòng)藥、兒茶酚胺能藥物(例如安非拉酮、芬特明、苯丙胺醇、嗎吲哚)、NPY(神經(jīng)肽Y)拮抗藥、MC 4(黑皮質(zhì)素4)激動(dòng)藥、MC 3(黑皮質(zhì)素3)激動(dòng)藥、增食欲素(orexin)拮抗藥、TNF(腫瘤壞死因子)激動(dòng)藥、CRF(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子)激動(dòng)藥、CRF BP(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子結(jié)合蛋白)拮抗藥、尿皮質(zhì)素(urocortin)激動(dòng)藥、黑色素聚集激素拮抗藥、β3腎上腺素能受體激動(dòng)藥、MSH(促黑素細(xì)胞激素)激動(dòng)藥或模擬物、MCH(黑色素細(xì)胞聚集激素)拮抗藥、擬甲狀腺素藥、脫氫表雄酮或其類似物、糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)藥或拮抗藥、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、人刺豚鼠相關(guān)蛋白拮抗藥、CCK(膽囊收縮素)激動(dòng)藥、單胺再攝取抑制劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、混合5-羥色胺和去甲腎上腺素能化合物、5HT(5-羥色胺)激動(dòng)藥、多巴胺受體激動(dòng)藥、鈴蟾肽激動(dòng)藥、促生長(zhǎng)激素神經(jīng)肽(galanin)拮抗藥、生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)因子如催乳素或胎盤催乳素、生長(zhǎng)激素釋放化合物、TRH(促甲狀腺激素釋放激素)激動(dòng)藥、UCP 2或3(解偶聯(lián)蛋白2或3)調(diào)節(jié)劑、瘦素激動(dòng)藥、DA激動(dòng)藥(溴隱亭，doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制劑、RXR(類視色素X受體)調(diào)節(jié)劑、TRβ激動(dòng)藥、AGRP(刺豚鼠相關(guān)蛋白)抑制劑、阿片樣物質(zhì)拮抗藥(例如納曲酮)、exendin-4、PACAP(垂體腺苷酸環(huán)化酶活化肽)、大麻素受體拮抗藥、GLP-1和睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。
施用的抗肥胖藥或食欲調(diào)節(jié)藥的劑量通常還取決于受治療者的健康、所需的肥胖癥治療的程度、同時(shí)進(jìn)行的治療的性質(zhì)和種類(如果存在的話)，以及治療的頻率和所需效應(yīng)的性質(zhì)。通常，作為單劑量或分開劑量施用的抗肥胖藥的劑量通常為約0.001至約50mg/kg受治療者的體重/日，優(yōu)選約0.1至約10mg/kg受治療者的體重/日。但是，通常劑量范圍內(nèi)的一些變化也可以是需要的，這取決于患者的年齡、重量和種屬、施用的預(yù)期途徑和所治療肥胖癥的發(fā)展和嚴(yán)重程度。
β3-腎上腺素能受體激動(dòng)藥的優(yōu)選實(shí)例選自{4-[2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羥乙基氨基)乙氧基]苯基}乙酸、{4-[2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羥乙基氨基)乙氧基]苯基}苯甲酸、{4-[2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羥乙基氨基)乙氧基]苯基}丙酸和{4-[2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羥乙基氨基)乙氧基]苯氧基}乙酸。
在本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案中，食欲調(diào)節(jié)藥(苯丙胺相關(guān)食欲抑制劑)為芬特明或鹽酸芬特明。芬特明可以按照美國專利2,408,345號(hào)中所述的方法來制備，其公開內(nèi)容被引入本文作為參考。當(dāng)抗肥胖藥為芬特明時(shí)，芬特明的劑量為約0.01至約10mg/kg受治療者的體重/日，優(yōu)選約0.1至約1mg/kg受治療者的體重/日。芬特明優(yōu)選以15至100mg/日、優(yōu)選30至50mg/日、最優(yōu)選37.5mg/日并任選以分開劑量、以二至三次/日來施用。
另一種食欲調(diào)節(jié)藥為胃腸激素肽YY(PYY)(Batterham RL，Bloom SR“胃腸激素肽YY調(diào)節(jié)食欲”-Ann N Y Acad Sci.(2003年6月)；994162-8)。優(yōu)選為胃腸激素片段肽YY3-36肽(YY3-36)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，抗肥胖藥為瘦素。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗肥胖藥為右旋苯丙胺或苯丙胺。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗肥胖藥(5-羥色胺激動(dòng)藥)為氟苯丙胺或右旋氟苯丙胺或鹽酸右旋氟苯丙胺。特別優(yōu)選的血清素能藥氟苯丙胺和右旋氟苯丙胺可以按照美國專利3,198,834號(hào)中所述的方法來制備，其公開內(nèi)容被引入本文作為參考。當(dāng)抗肥胖藥為氟苯丙胺或右旋氟苯丙胺時(shí)，氟苯丙胺或右旋氟苯丙胺的劑量范圍為約0.01至約30mg/kg受治療者的體重/日，優(yōu)選約0.1至約1mg/kg受治療者的體重/日。氟苯丙胺優(yōu)選以20至120mg/日、優(yōu)選40至80mg/日、最優(yōu)選60mg/日并任選以分開劑量、以二至三次/日來施用。右旋氟苯丙胺或鹽酸右旋氟苯丙胺優(yōu)選以10至120mg/日、優(yōu)選20至60mg/日、最優(yōu)選30mg/日并任選以分開劑量、以二至三次/日、例如2次15mg/日來施用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗肥胖藥(5-羥色胺和去甲腎上腺素再吸收抑制劑)為西布曲明或其鹽酸鹽。特別優(yōu)選的單胺再吸收抑制劑西布曲明可以按照美國專利4,929,629號(hào)中所述的方法來制備，其公開內(nèi)容被引入本文作為參考。當(dāng)抗肥胖藥為西布曲明時(shí)，西布曲明的劑量為約0.01至約30mg/kg受治療者的體重/日，優(yōu)選約0.1至約1mg/kg受治療者的體重/日。
西布曲明或其鹽酸鹽優(yōu)選以2至60mg/日、優(yōu)選5至25mg或10至20mg/日、最優(yōu)選15mg/日并任選以分開劑量、以二至三次/日來施用。優(yōu)選西布曲明以Meridia的形式使用。
特別優(yōu)選的多巴胺受體激動(dòng)藥溴隱亭可以按照美國專利3,752,814和3,752,888號(hào)中所述的方法來制備，其公開內(nèi)容被引入本文作為參考。當(dāng)抗肥胖藥為溴隱亭時(shí)，溴隱亭的劑量范圍為約0.01至約10mg/kg受治療者的體重/日，優(yōu)選約0.1至約10mg/kg受治療者的體重/日。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗肥胖藥(脂酶抑制劑)為鹽酸右旋氟苯丙胺或奧利司他。奧利司他是一種用于控制或預(yù)防肥胖癥和高脂血的已知化合物。參見1986年7月1日公開的美國專利4,598,089號(hào)，其還公開了制備奧利司他的方法，以及美國專利6,004,996號(hào)，其公開了適宜的藥物組合物。奧利司他優(yōu)選以60至720mg/日并以分開劑量、以二至三次/日口服施用。其中脂酶抑制劑以優(yōu)選180至360mg、最優(yōu)選360mg/日并優(yōu)選以分開劑量、以二或特別是三次/日、例如3次120mg/日來給受治療者施用。奧利司他正在以商品名Xenical上市。優(yōu)選奧利司他以Xenical的形式使用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗肥胖藥為嗎吲哚或芬特明。嗎吲哚優(yōu)選以0.5至5mg/日、優(yōu)選1mg/日并任選以分開劑量、以二至三次/日來施用。芬特明優(yōu)選以10至50mg/日、優(yōu)選15至37.5mg/日、最優(yōu)選30mg/日并任選以分開劑量、以二至三次/日來施用。優(yōu)選芬特明以Ionamin的形式使用。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，抗肥胖藥為phen-fen，它是氟苯丙胺或其鹽酸鹽和芬特明的組合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗肥胖藥為苯甲曲秦或其酒石酸鹽、安非拉酮或其鹽酸鹽、氟西汀、sertaline或其鹽酸鹽、麻黃堿或其硫酸鹽、安非他酮、托吡酯、芐非他明或其鹽酸鹽、苯丙胺醇或其鹽酸鹽或者依考匹泮。氟西汀或安非拉酮優(yōu)選以20至120mg/日、優(yōu)選40至80mg/日、最優(yōu)選60mg(氟西汀)或75mg(安非拉酮)/日并任選以分開劑量、以二至三次/日來施用。安非拉酮優(yōu)選每日服用3次(3×25mg)。優(yōu)選安非拉酮以Tenuate的形式使用。
優(yōu)選為如下定義的組合，例如分別為組合制劑或藥物組合物，其包含式(I)的DPP-IV抑制劑或其可藥用鹽和作為第二種活性劑的選自如下藥物的活性劑芬特明、瘦素、溴隱亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、西布曲明、奧利司他、右旋氟苯丙胺、嗎吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、芐非他明、苯丙胺醇或依考匹泮、麻黃堿、偽麻黃堿及它們的藥用鹽。
此外，還優(yōu)選為如下定義的組合，例如分別為組合制劑或藥物組合物，其包含式(I)的DPP-IV抑制劑或其可藥用鹽和選自奧利司他、西布曲明、安非拉酮、phen-fen和芬特明的一種活性劑。
相應(yīng)的活性成分或其可藥用鹽還可以以溶劑化物、例如水合物或包括用于結(jié)晶的其它溶劑的形式使用。
所組合的化合物可以作為可藥用鹽而存在。如果這些化合物具有例如至少一個(gè)堿性中心，則它們可以形成酸加成鹽。如果需要時(shí)具有另外存在的堿性中心，則也可以形成相應(yīng)的酸加成鹽。具有酸性基團(tuán)(例如COOH)的化合物也可以與堿形成鹽。
所有這些上市的產(chǎn)品可以本身用于本發(fā)明的組合治療。
通過通用名或商品名而被識(shí)別的活性劑的結(jié)構(gòu)可以從標(biāo)準(zhǔn)目錄“默克索引”的現(xiàn)行版本或從數(shù)據(jù)庫、例如Patents International(例如IMS世界出版物)中獲得。其相應(yīng)的內(nèi)容在此處被引入作為參考。本領(lǐng)域的任何技術(shù)人員完全能夠識(shí)別活性劑，并且在這些參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，同樣能夠制備并以標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)?zāi)Ｐ?、在體外和體內(nèi)檢驗(yàn)藥物的適應(yīng)癥和性質(zhì)。
更加出人意料的是如下實(shí)驗(yàn)結(jié)果與僅應(yīng)用一種用于本文公開的組合的藥物活性化合物的單一療法相比，組合施用DPP-IV抑制劑或其鹽和至少一種選自(i)至(ii)的治療藥物不僅可產(chǎn)生有益的、特別是協(xié)同的治療作用，而且還可產(chǎn)生由組合治療引起的另外的益處和另外的出人意料的有益作用。
通過已建立的試驗(yàn)?zāi)Ｐ秃吞貏e是本文所述的那些試驗(yàn)?zāi)Ｐ涂梢宰C明，式(I)的DPP-IV抑制劑和至少一種選自(i)至(ii)的治療藥物的組合可更有效地預(yù)防或優(yōu)選治療以下說明的疾病。特別是通過已建立的試驗(yàn)?zāi)Ｐ秃吞貏e是本文所述的那些試驗(yàn)?zāi)Ｐ涂梢宰C明，本發(fā)明的組合可更有效地預(yù)防或優(yōu)選治療下文說明的疾病。
對(duì)于如本文所述的多種組合而言，如果同時(shí)服用，不僅可產(chǎn)生另外增強(qiáng)的有益的、特別是協(xié)同的治療作用，而且還可產(chǎn)生由同時(shí)治療引起的另外的益處，例如出人意料地延長(zhǎng)效能、更廣泛種類的治療性療法以及對(duì)與糖尿病IGT或肥胖癥有關(guān)的疾病和病癥的出人意料的有益作用。
術(shù)語“增強(qiáng)”應(yīng)該表示分別增強(qiáng)相應(yīng)的藥理活性或治療效應(yīng)。通過共同施用本發(fā)明的另一種組分而增強(qiáng)本發(fā)明的組合的一種組分表示正在獲得比單獨(dú)用一種組分獲得的效應(yīng)更大的效應(yīng)。
術(shù)語“協(xié)同”應(yīng)該表示，當(dāng)藥物一起服用時(shí)可產(chǎn)生大于每種藥物單獨(dú)服用時(shí)的效應(yīng)總和的總聯(lián)合效應(yīng)。
此外，對(duì)于人類患者、特別是對(duì)于老年人而言，記住同時(shí)、例如餐前服用比按時(shí)間交錯(cuò)、即根據(jù)更復(fù)雜的治療方案服用兩種片劑是更方便和更容易的。對(duì)于本文所述的所有情況，更優(yōu)選兩種活性成分作為固定組合、即作為單一片劑來施用。服用單一片劑比同時(shí)服用兩種片劑更容易進(jìn)行。此外，包裝也可以更容易完成。
相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員完全能夠選擇有關(guān)的和標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛠碜C明上下文表明的治療適應(yīng)證和有益作用。
受施用本發(fā)明所用的活性劑的組合影響的藥物活性可以例如通過使用相關(guān)領(lǐng)域已知的相應(yīng)的藥理學(xué)模型來證明。
單獨(dú)或以組合提供的藥物對(duì)心血管的有益作用、特別是在糖尿病中的該有益作用的評(píng)價(jià)可以使用模型、例如Nawano等人，Metabolism 481248-1255，1999的出版物中所述的Zucker肥胖大鼠來進(jìn)行。此外，使用糖尿病自發(fā)性高血壓大鼠的研究在Sato等人，Metabolism 45457-462，1996的出版物中有描述。
為了評(píng)價(jià)本發(fā)明的組合的抗高血壓活性，例如可以應(yīng)用如由Lovenberg W用于高血壓研究的動(dòng)物模型。Prog.Clin.Biol.Res.1987，229，225-240所述的方法學(xué)。為了評(píng)價(jià)本發(fā)明的組合可以用于治療充血性心力衰竭，例如可以應(yīng)用如由Smith HJ，Nuttall A心力衰竭的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。Cardiovasc Res 1985，19，181-186所公開的方法。例如Luft等人高血壓引起的終末器官損傷?！坝糜诶蠁栴}的新的轉(zhuǎn)基因法”-Hypertension 1999，33，212-218還描述了分子方法、例如轉(zhuǎn)基因法。
為了評(píng)價(jià)本發(fā)明的組合的減肥活性，即重量減輕、血漿三酰甘油水平的降低、小鼠糞便中的脂肪排泄物、身體、肝臟和子宮旁的脂肪組織的重量減輕、能量攝入以及肝臟三酰甘油和總膽固醇濃度的降低，例如可以應(yīng)用如由Han LK(J Nutr.2002年8月；132(8)2241-5.)所述的方法學(xué)。
為了評(píng)價(jià)本發(fā)明的組合可以用于治療充血性心力衰竭，例如可以應(yīng)用如由Smith HJ，Nuttall A心力衰竭的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。Cardiovasc Res 1985，19，181-186所公開的方法。此外，如由Doggrell SA和Brown L(Cardiovasc Res1998，3989-105)所述的高血壓和心力衰竭的大鼠模型可以用于組合的藥理學(xué)評(píng)價(jià)。此外，如現(xiàn)有技術(shù)中所述的大鼠模型可以用于組合的藥理學(xué)評(píng)價(jià)。分子方法、例如轉(zhuǎn)基因法在現(xiàn)有技術(shù)中也有描述。
本發(fā)明的組合的促胰島素分泌性質(zhì)可以通過按照例如T.Ikenoue等人。Biol.Pharm.Bull.29(4)，354-359(1997)中公開的方法學(xué)來測(cè)定。
同時(shí)評(píng)價(jià)單獨(dú)或以組合提供的藥物的減少重量增加作用和心血管作用以及對(duì)葡萄糖利用的作用可以使用模型、例如Nawano等人，Metabolism 481248-1255，1999的出版物中所述的Zucker肥胖大鼠來進(jìn)行。此外，使用糖尿病自發(fā)性高血壓大鼠的研究在Sato等人，Metabolism 45457-462，1996的出版物中有描述。此外，大鼠模型、例如Cohen-Rosenthal糖尿病高血壓大鼠(Rosenthal等人，Hypertension.1997；291260-1264)也可以用于同時(shí)評(píng)價(jià)組合對(duì)血壓、重量增加和葡萄糖代謝的作用。
在本說明書中，這些參考文獻(xiàn)的相應(yīng)主題隨同被引入作為參考。
因此，本發(fā)明的組合可以用于例如預(yù)防疾病和紊亂、延緩疾病和紊亂的發(fā)展或治療疾病和紊亂，其中這些疾病和紊亂可以被DPP-IV抑制劑所抑制、可以被胰島素分泌增加所抑制和可以被胰島素增敏所抑制。
特別是本發(fā)明的組合可以用于例如預(yù)防疾病和紊亂、延緩疾病和紊亂的發(fā)展或治療疾病和紊亂，其中所述的疾病和紊亂選自高血壓(包括但不限于單純收縮期高血壓和家族性血脂異常性高血壓)、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周動(dòng)脈疾病、糖尿病且特別是2型糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、白內(nèi)障、糖尿病性腎病、腎小球硬化癥、慢性腎衰竭、糖尿病性神經(jīng)病、綜合征X、月經(jīng)前期綜合征、冠心病、心絞痛、血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作、中風(fēng)、血管再狹窄、高血糖、高胰島素血癥、高脂血、高甘油三酯血癥、抗胰島素性、葡萄糖代謝受損、葡萄糖耐量降低(IGT)的病癥、空腹血糖受損的病癥、肥胖癥、與肥胖癥有關(guān)的病癥、勃起機(jī)能障礙、皮膚和結(jié)締組織紊亂、足潰瘍和潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)皮功能障礙和血管順應(yīng)性受損。優(yōu)選所述的組合可以用于治療高血壓且特別是單純收縮期高血壓(ISH)、充血性心力衰竭、內(nèi)皮功能障礙、血管順應(yīng)性受損、葡萄糖耐量降低和II型糖尿病。
如本申請(qǐng)中定義的“可以被DPP-IV抑制劑所抑制的疾病或病癥”包含但不限于抗胰島素性、葡萄糖代謝受損、葡萄糖耐量降低的病癥、空腹血糖受損的病癥、肥胖癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、白內(nèi)障、糖尿病性腎病、腎小球硬化癥、糖尿病性神經(jīng)病、勃起機(jī)能障礙、月經(jīng)前期綜合征、冠心病、高血壓、心絞痛、心肌梗塞、中風(fēng)、血管再狹窄、皮膚和結(jié)締組織紊亂、足潰瘍和潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)皮功能障礙和血管順應(yīng)性受損。優(yōu)選“可以被DPP-IV抑制劑所抑制的疾病或病癥”選自葡萄糖代謝受損、葡萄糖耐量降低的病癥、空腹血糖受損的病癥、肥胖癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病和足潰瘍。
已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，如本發(fā)明中所述的DPP-IV抑制劑和抗肥胖藥的組合可使患有2型糖尿病的高血壓患者和不患有2型糖尿病的高血壓患者的ISH(50年期間人類最常見的高血壓)和脈率降低。
在本說明書中，術(shù)語“治療”包括預(yù)防性或防止性治療以及治愈性或疾病抑制性治療，包括治療有患病危險(xiǎn)或被懷疑已經(jīng)患有疾病或紊亂的患者以及患病的患者。該術(shù)語還包括用于延緩疾病發(fā)展的治療。
如本文所用的術(shù)語“治愈性”表示在治療正在進(jìn)行的疾病、紊亂或病癥中的效能。
術(shù)語“預(yù)防性”表示防止待治療的疾病、紊亂或病癥的發(fā)作或復(fù)發(fā)。
如本文所用的術(shù)語“延緩發(fā)展”表示給出現(xiàn)待治療疾病之前或處于該疾病早期的患者施用組合，在這些患者中例如可診斷出相應(yīng)疾病的預(yù)先形成，或者這些患者處于一定的情形下，例如在醫(yī)學(xué)治療或由意外引起的病癥過程中，在這種情形下有可能出現(xiàn)相應(yīng)的疾病。
優(yōu)選本發(fā)明的組合中聯(lián)合治療有效量的活性劑可以同時(shí)或以任何順序依次、例如分別或以固定組合施用。
在某些情況下，不同作用機(jī)制的藥物可以組合使用。但是，僅考慮將具有不同作用方式但在相似領(lǐng)域作用的藥物任意組合并不一定產(chǎn)生具有有益作用的組合。
更加出人意料的是如下實(shí)驗(yàn)結(jié)果組合施用本發(fā)明的DPP-IV抑制劑或其各自的可藥用形式不僅可產(chǎn)生有益的、特別是增強(qiáng)或協(xié)同的治療作用。除此之外，還可以獲得由組合治療產(chǎn)生的另外的益處，例如出人意料地延長(zhǎng)效能、更廣泛種類的治療性療法，以及對(duì)與糖尿病有關(guān)的疾病和病癥的出人意料的有益作用(例如減少重量增加或減少心血管副作用)和對(duì)與肥胖癥有關(guān)的病癥的出人意料的有益作用(例如減少心血管副作用、改善血糖控制和如本文所述的其它副作用)。本發(fā)明另外的和優(yōu)選的方面為預(yù)防病癥、延緩病癥的發(fā)展或治療病癥，其中所述病癥為單純收縮期高血壓和表示血管彈性降低的血管順應(yīng)性受損的病癥。
與糖尿病、特別是2型糖尿病有關(guān)的疾病、紊亂或病癥包括但不限于糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病和糖尿病性神經(jīng)病、黃斑變性、冠心病、心肌梗塞、糖尿病性心肌病、心肌細(xì)胞死亡、冠狀動(dòng)脈疾病、外周動(dòng)脈疾病、中風(fēng)、肢體缺血、血管再狹窄、足潰瘍、內(nèi)皮功能障礙和/或動(dòng)脈粥樣硬化。
肥胖癥對(duì)健康具有嚴(yán)重的不良作用。病態(tài)肥胖的個(gè)體的死亡率增加12倍。死亡率隨肥胖癥的增加而增加，特別是當(dāng)肥胖癥與腹內(nèi)脂肪增加有關(guān)時(shí)。也很明顯，肥胖癥影響特定器官系統(tǒng)的程度受在種群內(nèi)變化的易患基因的影響。
與肥胖癥有關(guān)的疾病、紊亂或病癥包括但不限于抗胰島素性和2型糖尿??；生殖障礙，例如男性性腺功能減退癥、多囊卵巢綜合征、月經(jīng)過少或男子乳腺發(fā)育；心血管疾病，包括冠心病、中風(fēng)和充血性心力衰竭(CHF)；肺部疾病，例如胸壁順應(yīng)性降低、呼吸功增加、由代謝速率增加引起的每分通氣量增加和肺總?cè)萘考肮δ軞垰饬繙p少、阻塞性睡眠呼吸暫停和“肥胖通氣不足綜合征”；膽石和空腹引起的膽囊炎；癌癥，特別是結(jié)腸癌、直腸癌和前列腺癌、膽囊癌、膽管癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌和卵巢癌；骨、關(guān)節(jié)和皮膚疾病、庫欣綜合征、甲狀腺功能減退癥、胰島素瘤、顱咽管瘤和涉及下丘腦的其它紊亂。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期共同施用DPP-IV抑制劑可對(duì)血管形態(tài)學(xué)和功能產(chǎn)生有益的作用，并且可降低血管僵硬度并相應(yīng)地維持和改善血管順應(yīng)性。
因此，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，向抗肥胖藥中加入DPP-IV抑制劑可增強(qiáng)對(duì)收縮壓的作用并且還可改善血管僵硬度/順應(yīng)性。這些組合的益處還可以擴(kuò)展為對(duì)內(nèi)皮功能的累加或增強(qiáng)作用，并改善包括腎臟、心臟、眼和腦的多種器官/組織的血管功能和結(jié)構(gòu)。通過降低葡萄糖水平，還可以證明有抗凝血和抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。葡萄糖的降低可預(yù)防或?qū)⑿哪I系統(tǒng)內(nèi)的任何結(jié)構(gòu)或功能蛋白的糖基化作用減到最小。通過施用組合時(shí)產(chǎn)生對(duì)血管功能/結(jié)構(gòu)的累加或協(xié)同作用，這種作用證明是非常有益的。
此外，抗胰島素性可以部分引起糖尿病、高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展(Fukuda等人，2001)。施用如本發(fā)明中所述的組合可產(chǎn)生另外的抗高血壓作用，與單獨(dú)施用任一種給定的藥物后相比，可更大程度地改善高血壓患者的血管動(dòng)力學(xué)。有趣的是，通過防止腎素血管緊張素系統(tǒng)引起的胰島素信號(hào)途徑受損，施用組合可部分恢復(fù)胰島素敏感度，而同時(shí)提高胰島素水平并提高葡萄糖利用。因此，組合施用可同時(shí)改善常共存于患者中的兩種病癥代謝和心血管異常。
這些結(jié)果是有希望的，因?yàn)楫?dāng)與安慰劑相比時(shí)，盡管降血糖藥顯著減少，但所要求的組合仍可使糖尿病患者的體重減輕更多并可降低HbA1c水平、空腹葡萄糖濃度和三酰甘油水平。我們的組合可改善有葡萄糖耐受不良的肥胖受治療者以及通過飲食、口服藥物或胰島素治療的IGT患者或2型糖尿病患者的血糖控制(例如空腹血糖降低更多)。
另外的益處是本發(fā)明中被組合的較低劑量的各藥物可以用于減小劑量，例如劑量不僅需要經(jīng)常是較小的，而且其應(yīng)用頻率也是較低的，或者可以用于減少副作用的發(fā)生率。這符合待治療患者的期望和要求。
例如已經(jīng)證明，本發(fā)明的組合提供了特別是在治療糖尿病患者和肥胖患者中的益處，例如降低不良心血管事件的危險(xiǎn)、降低副作用的危險(xiǎn)、控制重量增加(糖尿病患者)。我們的組合可減少特別是心臟瓣膜疾病，例如瓣膜性回流或瓣病。
本發(fā)明的DPP-IV抑制劑已經(jīng)證明可用于治療2型糖尿病，并且同樣可在例如改善微白蛋白尿中用于降低血壓。本發(fā)明的組合可以僅用于治療糖尿病且特別是2型糖尿病、IGT和肥胖癥。由于本發(fā)明所用的DPP-IV抑制劑或抗肥胖藥的劑量減小，因此組合是相當(dāng)安全的，這使其適用于一線治療。
當(dāng)應(yīng)用本發(fā)明的組合物時(shí)，另外的益處是本發(fā)明中被組合的較低劑量的各藥物可以用于減小劑量，例如劑量不僅需要經(jīng)常是較小的，而且其應(yīng)用頻率也是較低的，或者可以用于減少副作用的發(fā)生率。這符合待治療患者的期望和要求。
優(yōu)選本發(fā)明的組合中聯(lián)合治療有效量的活性劑可以同時(shí)或以任何順序依次，分別或以固定組合施用。
如上下文所述的本發(fā)明的藥物組合物可以用于同時(shí)使用或以任何順序依次使用、用于分別使用或作為固定組合使用。
因此，本發(fā)明還涉及預(yù)防疾病或病癥、延緩其發(fā)展或治療其的方法，其中所述的疾病或病癥選自(a)2型糖尿病和有關(guān)的疾病、紊亂或病癥(包括但不限于糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病和糖尿病性神經(jīng)病)；(b)抗胰島素性和綜合征X、肥胖癥和有關(guān)的疾病、紊亂或病癥(包括但不限于抗胰島素性、2型糖尿病、生殖障礙、心血管疾病、肺部疾病、膽石和空腹引起的膽囊炎、癌癥和皮膚病)、庫欣綜合征、甲狀腺功能減退癥、胰島素瘤、顱咽管瘤和涉及下丘腦的其它紊亂；(c)高血壓，包括老年高血壓、家族性血脂異常性高血壓和單純收縮期高血壓(ISH)；膠原生成增加，纖維變性，重塑，其發(fā)生于高血壓之后(組合的抗增殖作用)；勃起機(jī)能障礙、血管順應(yīng)性受損、中風(fēng)；伴有或不伴有高血壓的所有這些疾病或病癥，(d)充血性心力衰竭、左心室肥大、心肌梗塞(MI)后的存活、冠狀動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、血栓形成，(e)腎衰竭且特別是慢性腎衰竭、腎小球硬化癥、腎病；(f)甲狀腺功能減退癥；
(g)有或無高血壓的內(nèi)皮功能障礙，(h)高脂血、高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥，(i)黃斑變性、白內(nèi)障、青光眼，(j)皮膚和結(jié)締組織紊亂，和(k)經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后的再狹窄和冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)后的再狹窄；外周血管疾??；該方法包括給需要其的恒溫動(dòng)物、包括人施用聯(lián)合有效量的DPP-IV抑制劑或其可藥用鹽和至少一種選自以下藥物的治療劑的組合，i)抗肥胖藥或其可藥用鹽，ii)食欲調(diào)節(jié)藥或其可藥用鹽，以及至少一種額外的可藥用載體。
此外，本發(fā)明還涉及用作藥物的本發(fā)明的組合。
此外，本發(fā)明還涉及DPP-IV抑制劑或其可藥用鹽和至少一種選自以下藥物的治療劑的組合在制備用于預(yù)防疾病或病癥、延緩其發(fā)展或治療其的藥物中的用途，i)抗肥胖藥或其可藥用鹽，ii)食欲調(diào)節(jié)藥或其可藥用鹽，其中所述的疾病或病癥選自(a)2型糖尿病和有關(guān)的疾病、紊亂或病癥(包括但不限于糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病和糖尿病性神經(jīng)病)；(b)抗胰島素性和綜合征X、肥胖癥和有關(guān)的疾病、紊亂或病癥(包括但不限于抗胰島素性、2型糖尿病、生殖障礙、心血管疾病、肺部疾病、膽石和空腹引起的膽囊炎、癌癥和皮膚病、庫欣綜合征、甲狀腺功能減退癥、胰島素瘤、顱咽管瘤和涉及下丘腦的其它紊亂)；(c)高血壓，包括老年高血壓、家族性血脂異常性高血壓和單純收縮期高血壓(ISH)；膠原生成增加，纖維變性，重塑，其發(fā)生于高血壓之后(組合的抗增殖作用)；勃起機(jī)能障礙、血管順應(yīng)性受損、中風(fēng)；伴有或不伴有高血壓的所有這些疾病或病癥，(d)充血性心力衰竭、左心室肥大、心肌梗塞(MI)后的存活、冠狀動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、血栓形成，(e)腎衰竭且特別是慢性腎衰竭、腎小球硬化癥、腎??；(f)甲狀腺功能減退癥；(g)有或無高血壓的內(nèi)皮功能障礙，(h)高脂血、高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥，(i)黃斑變性、白內(nèi)障、青光眼，(j)皮膚和結(jié)締組織紊亂，和(k)經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后的再狹窄和冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)后的再狹窄；外周血管疾病。
本發(fā)明還涉及用于預(yù)防疾病或病癥、延緩其發(fā)展或治療其的藥物組合物，其中所述的疾病或病癥選自(a)2型糖尿病和有關(guān)的疾病、紊亂或病癥(包括但不限于糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病和糖尿病性神經(jīng)病)；(b)抗胰島素性和綜合征X、肥胖癥和有關(guān)的疾病、紊亂或病癥(包括但不限于抗胰島素性、2型糖尿病、生殖障礙、心血管疾病、肺部疾病、膽石和空腹引起的膽囊炎、癌癥和皮膚病、庫欣綜合征、甲狀腺功能減退癥、胰島素瘤、顱咽管瘤和涉及下丘腦的其它紊亂)；(c)高血壓，包括老年高血壓、家族性血脂異常性高血壓和單純收縮期高血壓(ISH)；膠原生成增加，纖維變性，重塑，其發(fā)生于高血壓之后(組合的抗增殖作用)；勃起機(jī)能障礙、血管順應(yīng)性受損、中風(fēng)；伴有或不伴有高血壓的所有這些疾病或病癥；(d)充血性心力衰竭、左心室肥大、心肌梗塞(MI)后的存活、冠狀動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、血栓形成；(e)腎衰竭且特別是慢性腎衰竭、腎小球硬化癥、腎病；(f)甲狀腺功能減退癥；(g)有或無高血壓的內(nèi)皮功能障礙；(h)高脂血、高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥；(i)黃斑變性、白內(nèi)障、青光眼；(j)皮膚和結(jié)締組織紊亂，和
(k)經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后的再狹窄和冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)后的再狹窄；外周血管疾?。辉撍幬锝M合物包含DPP-IV抑制劑或其可藥用鹽和至少一種選自以下藥物的治療劑的組合，i)抗肥胖藥或其可藥用鹽，ii)食欲調(diào)節(jié)藥或其可藥用鹽，以及至少一種額外的可藥用載體。
如上所述的方法或用途，其中疾病或病癥選自葡萄糖代謝受損、葡萄糖耐量降低的病癥、空腹血糖受損的病癥、肥胖癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病和足潰瘍。
如上所述的方法或用途，其中疾病或病癥選自糖尿病且優(yōu)選2型糖尿病、IGT或肥胖癥以及與糖尿病或肥胖癥有關(guān)的疾病或病癥。
如上所述的方法或用途，其中與糖尿病、特別是2型糖尿病有關(guān)的紊亂或病癥選自糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病和糖尿病性神經(jīng)病、黃斑變性、冠心病、心肌梗塞、糖尿病性心肌病、心肌細(xì)胞死亡、冠狀動(dòng)脈疾病、外周動(dòng)脈疾病、中風(fēng)、肢體缺血、血管再狹窄、足潰瘍、內(nèi)皮功能障礙和/或動(dòng)脈粥樣硬化。
如上所述的方法或用途，其中DPP-IV抑制劑與抗肥胖藥或食欲調(diào)節(jié)藥同時(shí)施用或者與抗肥胖藥或食欲調(diào)節(jié)藥按時(shí)間依次施用。
如上所述的方法或用途，其中DPP-IV抑制劑和抗肥胖藥或食欲調(diào)節(jié)藥以本發(fā)明的組合、例如固定組合或組合制劑或成套藥盒的形式施用。
如本文所述的組合、方法或用途，其中DPP-IV抑制劑為(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷，并且其中抗肥胖藥或食欲調(diào)節(jié)藥選自芬特明、瘦素、溴隱亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、西布曲明、奧利司他、右旋氟苯丙胺、嗎吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、芐非他明、苯丙胺醇或依考匹泮、麻黃堿或偽麻黃堿或者其各自的可藥用鹽。
如上所述的組合、方法或用途，其中DPP-IV抑制劑為(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2-基]氨基}乙基-氨基乙?；?-2-氰基-吡咯烷，并且其中抗肥胖藥或食欲調(diào)節(jié)藥選自芬特明、瘦素、溴隱亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、西布曲明、奧利司他、右旋氟苯丙胺、嗎吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、芐非他明、苯丙胺醇或依考匹泮、麻黃堿或偽麻黃堿或者其各自的可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)DPP-IV抑制劑和抗肥胖藥一起施用時(shí)，這種施用可以是按時(shí)間依次的或同時(shí)的，通常優(yōu)選同時(shí)施用的方法。對(duì)于依次施用，DPP-IV抑制劑和抗肥胖藥可以以任何順序施用。通常優(yōu)選這種施用為口服。特別優(yōu)選施用為口服和同時(shí)的。但是，如果受治療者不能吞咽，或者口服吸收受損或不理想時(shí)，胃腸道外或透皮施用將是適宜的。當(dāng)DPP-IV抑制劑和抗肥胖藥依次施用時(shí)，各自的施用可以通過相同方法或不同方法來進(jìn)行。
本發(fā)明的另一方面涉及如本文所述的組合在為了產(chǎn)生美容上有益的體重減輕而進(jìn)行的哺乳動(dòng)物的美容處置中的用途。
本發(fā)明還涉及改善恒溫動(dòng)物的身體外觀的方法，該方法包括給需要其的恒溫動(dòng)物、包括人施用聯(lián)合有效量的DPP-IV抑制劑或其可藥用鹽和至少一種選自以下的藥物的組合，i)抗肥胖藥或其可藥用鹽，ii)食欲調(diào)節(jié)藥或其可藥用鹽，以及至少一種額外的可藥用載體。
本發(fā)明的另一方面為用于預(yù)防疾病或病癥、延緩其發(fā)展或治療其的本發(fā)明的藥盒，包含(a)第一個(gè)單位劑型中的一定量的DPP-IV抑制劑或其可藥用鹽；(b)第二個(gè)等等的單位劑型中的一定量的至少一種選自組分(i)至(ii)的治療劑，或酌情為其各自的可藥用鹽；和(c)含有所述的第一個(gè)、第二個(gè)等等的單位形式的容器。
在其變體中，本發(fā)明同樣涉及“成套藥盒”，成套藥盒例如意指本發(fā)明的組合組分可以單獨(dú)或通過使用含有不同量的組分的不同固定組合來給藥，即同時(shí)或在不同時(shí)間點(diǎn)給藥。成套藥盒的各部分則可以例如同時(shí)或按時(shí)間順序交錯(cuò)施用，即對(duì)成套藥盒的任何部分而言，在不同時(shí)間點(diǎn)以相同或不同時(shí)間間隔施用。優(yōu)選選擇時(shí)間間隔以使組合使用各部分對(duì)治療的疾病或病癥的效應(yīng)大于通過僅使用任何一種組分得到的效應(yīng)。
因此，本發(fā)明還涉及成套藥盒，包含(a)第一個(gè)單位劑型中的一定量的DPP-IV抑制劑或其可藥用鹽；(b)一定量的至少一種選自組分(i)至(ii)的治療劑，或酌情為其各自的可藥用鹽，為組分(a)至(b)的兩個(gè)或三個(gè)或更多個(gè)單獨(dú)的單位形式。
本發(fā)明還涉及市售包裝，包含本發(fā)明的組合以及同時(shí)、分別或依次使用的說明。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，(市售)產(chǎn)品為市售包裝，包含作為活性成分的本發(fā)明的組合(為組分(a)或(b)的兩個(gè)或三個(gè)或更多個(gè)單獨(dú)的單位形式)，以及其同時(shí)、分別或依次使用或者其任何組合在延緩如本文提到的疾病(a)至(k)的發(fā)展或治療如本文提到的疾病(a)至(k)中的說明。
本文提到的所有的優(yōu)選應(yīng)用于本發(fā)明的組合、組合物、用途、治療方法、成套藥盒和市售包裝。
這些藥物制劑用于給恒溫動(dòng)物經(jīng)腸內(nèi)、例如口服以及直腸或胃腸道外施用，該制劑包含單獨(dú)的或與常規(guī)的藥物輔助物質(zhì)一起的藥理活性化合物。例如，藥物制劑含有約0.1％至90％、優(yōu)選約1％至約80％的活性化合物。用于經(jīng)腸內(nèi)或胃腸道外以及眼部施用的藥物制劑例如是單位劑量形式，例如包衣片劑、片劑、膠裘劑或栓劑以及安瓿劑。這些藥物制劑按本身已知的方法來制備，例如使用常規(guī)的混合、制粒、包衣、溶解或冷凍干燥方法來制備。因此，用于口服使用的藥物制劑可以通過如下方法獲得將活性化合物與固體賦形劑組合，如果需要將已得到的混合物制粒，如果需要或必要，在已加入適宜的輔助物質(zhì)后將混合物或顆粒制成片劑或包衣片劑的片芯。
活性化合物的劑量可取決于多種因素，例如施用方式、恒溫動(dòng)物的種屬、年齡和/或個(gè)體病癥。
本發(fā)明的藥物組合的活性成分的優(yōu)選劑量為治療有效劑量，特別是可市售得到的那些。
通常，對(duì)于口服施用，例如對(duì)于約75kg重量的患者，大約的日劑量估計(jì)為約1mg至約360mg。
活性化合物的劑量可取決于多種因素，例如施用方式、恒溫動(dòng)物的種屬、年齡和/或個(gè)體病癥。
藥物制劑可以以適宜的劑量單位形式、例如膠囊劑或片劑并且包含與聯(lián)合有效的其它組分一起的一定量、例如50mg LAF237來提供。
如上文所述的本發(fā)明的藥物組合物可以用于同時(shí)使用或以任何順序依次使用，分別使用或作為固定組合使用。
因此，根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，DPP-IV抑制劑與抗肥胖藥優(yōu)選以包含可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑的固定藥物組合物的形式施用。因此，本發(fā)明的DPP-IV抑制劑可以與抗肥胖藥作為固定組合、以任何常規(guī)的口服、胃腸道外或透皮劑型施用。
給恒溫動(dòng)物、例如約70kg體重的人施用的式(I)DPP-IV抑制劑的劑量、特別是可有效地抑制DPP-IV酶、例如降低血壓和/或改善青光眼癥狀的劑量為約3mg至約3g、優(yōu)選約10mg至約1g、例如約20mg至200mg/人/日，優(yōu)選分成可以例如是相同量的1至4份單劑量。通常，兒童接受約成人劑量的一半。每個(gè)個(gè)體所需的劑量可以例如通過測(cè)定活性成分的血清濃度來監(jiān)測(cè)，并且可以調(diào)整至最優(yōu)水平。單劑量包含例如10、40或100mg/成人患者。
(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷的劑量?jī)?yōu)選為每日10至150mg，最優(yōu)選為每日25至100mg或25至50mg。優(yōu)選的每日口服劑量的實(shí)例有25、30、35、45、50、55或60mg?；钚猿煞挚梢砸宰疃嗝咳杖?、優(yōu)選每日一次或兩次來應(yīng)用。
本文提到的優(yōu)選的抗肥胖藥可以以適宜的劑量單位形式、例如膠囊劑或片劑并包含治療有效量、例如約2至約120mg來提供，如已經(jīng)在本文和現(xiàn)有技術(shù)中所述的?；钚猿煞挚梢砸宰疃嗝咳杖?、優(yōu)選每日一次或兩次來應(yīng)用。對(duì)于固定組合，選擇相同的優(yōu)選劑量。
相應(yīng)的劑量可以例如在早晨、中午或晚上服用。
此外，申請(qǐng)者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了改善糖尿病且特別是2型糖尿病、IGT或肥胖癥以及與糖尿病或肥胖癥有關(guān)的病癥的治療和/或預(yù)防的特定方案。出人意料的是，如果本發(fā)明的組合，優(yōu)選DPP-IV抑制劑的服用與進(jìn)餐相關(guān)，優(yōu)選在餐前不久或進(jìn)餐開始時(shí)、任選在進(jìn)餐期間或甚至在餐后不久服用。本發(fā)明的與進(jìn)餐相關(guān)的方案可意想不到地降低與糖尿病或肥胖癥有關(guān)的病癥，特別是在患有糖尿病如2型糖尿病或高血壓的患者中如此。
本發(fā)明的與進(jìn)餐相關(guān)的方案可在患有糖尿病且特別是2型糖尿病或肥胖癥的患者中特別意想不到地減少心血管疾病。
因此，在另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的組合在制備用于預(yù)防糖尿病且特別是2型糖尿病、IGT或肥胖癥以及與糖尿病或肥胖癥有關(guān)的病癥、延緩它們的發(fā)展或治療它們的藥物中的用途，其中式(I)的DPP-IV抑制劑、優(yōu)選(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷(LAF237)的施用與進(jìn)餐相關(guān)。
本發(fā)明還涉及預(yù)防糖尿病且特別是2型糖尿病、IGT或肥胖癥以及與糖尿病或肥胖癥有關(guān)的病癥、延緩它們的發(fā)展或治療它們的方法，該方法包括給需要其的恒溫動(dòng)物、包括人施用治療有效量的本發(fā)明的組合，其中式(I)的DPP-IV抑制劑、優(yōu)選(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷(LAF237)的施用與進(jìn)餐相關(guān)。
如上所述的治療患有糖尿病、特別是2型糖尿病的患者的用途或方法。
如本文中所用的名稱“餐”意欲表示早餐、午餐或午夜快餐。
當(dāng)本文中所用的表述“與進(jìn)餐相關(guān)”與施用DPP-IV抑制劑聯(lián)系時(shí)，則優(yōu)選表明DPP-IV抑制劑在餐前不久或進(jìn)餐開始時(shí)施用。但是，顯然還可以在進(jìn)餐期間或甚至在餐后不久施用，而不會(huì)偏離本發(fā)明的思想。因此，表述“與進(jìn)餐相關(guān)”優(yōu)選表示進(jìn)餐開始前約30、優(yōu)選10分鐘至進(jìn)餐結(jié)束后約10分鐘，更優(yōu)選進(jìn)餐開始前約5分鐘直至進(jìn)餐結(jié)束，最優(yōu)選進(jìn)餐開始時(shí)。
本發(fā)明的組合、用途、方法、成套藥盒中優(yōu)選的DPP-IV抑制劑為1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基}乙?；?2(S)-氰基-吡咯烷二鹽酸鹽(DPP728)、特別是其二鹽酸鹽，和(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷(LAF237)，及L-蘇-異亮氨?；邕蛲?根據(jù)Probiodrug的化合物代碼如上所述的P32/98)、MK-0431、GSK23A、BMS-477118、3-(氨甲基)-2-異丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基]氧基}乙酰胺，以及任選其各自的藥用鹽。
優(yōu)選地，對(duì)于自由組合，優(yōu)選為已經(jīng)被批準(zhǔn)和已經(jīng)上市的市售產(chǎn)品的那些劑量。
特別優(yōu)選為低劑量的組合。
以下實(shí)施例可以用所要求的組合來進(jìn)行，以證明其具有所要求的活性和意想不到的作用。
實(shí)驗(yàn)1動(dòng)物和手術(shù)涉及動(dòng)物的所有方法按照美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，并且由Novartis動(dòng)物管理與使用委員會(huì)批準(zhǔn)。在反向光照周期(光照2000小時(shí)至0800小時(shí))下，將雄性肥胖Zucker大鼠(Charles River，威爾明頓，MA)分開圈養(yǎng)，其可自由獲得自來水和標(biāo)準(zhǔn)的嚙齒動(dòng)物食物(Purina Labs，里士蒙，IN)。在11周齡時(shí)，在氯胺酮/甲苯噻嗪/乙酰丙嗪的麻醉下，將動(dòng)物在右頸靜脈處無菌植入硅橡膠導(dǎo)管。導(dǎo)管在頸背部處外露并充滿肝素和聚乙烯吡咯烷酮溶液。實(shí)驗(yàn)前使大鼠從手術(shù)中恢復(fù)。
研究方案和測(cè)定在12周齡時(shí)，給動(dòng)物口服服用載體(0.5％CMC)或受試化合物，共計(jì)三周。在第22天時(shí)，進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)。簡(jiǎn)言之，將大鼠禁食約16小時(shí)。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)日的第-30分鐘時(shí)間點(diǎn)時(shí)，給動(dòng)物口服服用載體、單獨(dú)的受試化合物(DPP-IV抑制劑、例如LAF237，10μmole/kg；或抗肥胖藥，例如10mg/kg)或組合。然后將插管與取樣管連接。在第-10和0分鐘時(shí)，取兩個(gè)基線樣品(500μl)。第二個(gè)樣品之后，必須通過管飼給予葡萄糖(1g/kg)。在5、10、15、20、30、45、60、75、90和120分鐘時(shí)，取其它樣品。將所有樣品用來自未經(jīng)處理大鼠的含有作為抗凝血?jiǎng)┑蔫蹤此猁}和枸櫞酸鈉的供體血液替換。用含有EDTA和100KIU特斯樂/ml血液的冷Eppendorf管收集血樣。然后將樣品離心并將血漿于-20℃保存直至分析。在第29天時(shí)，進(jìn)行英脫利匹特激發(fā)試驗(yàn)。簡(jiǎn)言之，將大鼠禁食約2小時(shí)。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)日的第-30分鐘時(shí)間點(diǎn)時(shí)，給動(dòng)物口服服用載體、單獨(dú)的受試化合物(10μmole/kgLAF237；或減肥化合物，例如10mg/kg)或組合。然后將插管與取樣管連接。在第-10和0分鐘時(shí)，取兩個(gè)基線樣品(500μl)。第二個(gè)樣品之后，通過管飼以2g/kg給予英脫利匹特脂肪乳劑(Fisher Scientific Inc，匹茲堡，PA)。在5、10、15、20、30、45、60、75、90和120分鐘時(shí)，取其它樣品。將所有樣品用來自未經(jīng)處理大鼠的含有作為抗凝血?jiǎng)┑蔫蹤此猁}和枸櫞酸鈉的供體血液替換。用含有EDTA和100KIU特斯樂/ml血液的冷Eppendorf管收集血樣。將樣品離心并將血漿于-20℃保存直至分析。
使用改良的Sigma診斷學(xué)葡萄糖氧化酶試劑盒(Sigma化學(xué)公司，圣路易斯，MO)分析血漿葡萄糖。通過來自Linco Research的雙抗體(圣路易斯，MO)測(cè)定血漿免疫反應(yīng)胰島素(IRI)的濃度。該測(cè)定法具有較低的30pmol/l的檢測(cè)限，其批內(nèi)分析和批間分析變異小于5％。按照先前所述的方法[(Balken等人，1999)]測(cè)定血漿樣品中血漿DPP-IV的活性。使用GLP-1(活性)Elisa試劑盒(Linco Research目錄號(hào)EGLP-35K，圣路易斯，MO)測(cè)定GLP-1(7-36)酰胺的血漿水平[(Balkan等人，1999)]。用來自Sigma化學(xué)公司(圣路易斯，MO)的測(cè)定試劑盒由酶法測(cè)定血漿總膽固醇、三酰甘油和游離脂肪酸的水平。
結(jié)果LAF237和抗肥胖藥的組合治療對(duì)Zucker fa/fa大鼠的體重增加的影響與用給定的任一種藥物單獨(dú)處理的大鼠相比，用DPP-IV抑制劑和抗肥胖藥處理的大鼠可表現(xiàn)出意想不到的協(xié)同的重量減輕。
LAF237和抗肥胖藥的組合治療對(duì)Zucker fa/fa大鼠的OGTT葡萄糖或胰島素偏移的影響用我們的組合可以觀察到意想不到的協(xié)同作用。
LAF237和抗肥胖藥的組合治療對(duì)Zucker fa/fa大鼠的血漿纖維蛋白原的影響用我們的組合可以觀察到意想不到的協(xié)同作用。
權(quán)利要求
1.組合，包含DPP-IV抑制劑或其可藥用鹽和至少一種選自以下藥物的治療劑，i)抗肥胖藥或其可藥用鹽，ii)食欲調(diào)節(jié)藥或其可藥用鹽。
2.組合，包含DPP-IV抑制劑或其可藥用鹽和至少一種選自以下藥物的治療劑，i)抗肥胖藥或其可藥用鹽，ii)食欲調(diào)節(jié)藥或其可藥用鹽，以及至少一種額外的可藥用載體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合，為組合制劑或固定組合的形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的組合，其中DPP-IV抑制劑選自1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基}乙?；?2(S)-氰基-吡咯烷二鹽酸鹽和(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷、L-蘇-異亮氨酰基噻唑烷、MK-0431、GSK23A、BMS-477118、3-(氨甲基)-2-異丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基]氧基}乙酰胺，以及任選其各自的藥用鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的組合，其中DPP-IV抑制劑為(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2-基]氨基}乙基-氨基乙?；?-2-氰基-吡咯烷或(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的組合，其中抗肥胖藥或食欲調(diào)節(jié)藥選自芬特明、瘦素、溴隱亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、西布曲明、奧利司他、右旋氟苯丙胺、嗎吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、芐非他明、苯丙胺醇或依考匹泮、麻黃堿或偽麻黃堿；或者其各自的可藥用鹽。
7.預(yù)防疾病或病癥、延緩其發(fā)展或治療其的方法，其中所述的疾病或病癥選自(a)2型糖尿病和有關(guān)的疾病、紊亂或病癥；(b)抗胰島素性和綜合征X、肥胖癥和有關(guān)的疾病、紊亂或病癥；(c)高血壓，包括老年高血壓、家族性血脂異常性高血壓和單純收縮期高血壓(ISH)；膠原生成增加，纖維變性，重塑，其發(fā)生于高血壓之后；勃起機(jī)能障礙、血管順應(yīng)性受損、中風(fēng)；伴有或不伴有高血壓的所有這些疾病或病癥；(d)充血性心力衰竭、左心室肥大、心肌梗塞(MI)后的存活、冠狀動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、血栓形成；(e)腎衰竭且特別是慢性腎衰竭、腎小球硬化癥、腎病；(f)甲狀腺功能減退癥；(g)有或無高血壓的內(nèi)皮功能障礙；(h)高脂血、高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥；(i)黃斑變性、白內(nèi)障、青光眼；(j)皮膚和結(jié)締組織紊亂，和(k)經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后的再狹窄和冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)后的再狹窄；外周血管疾??；該方法包括給需要其的恒溫動(dòng)物、包括人施用聯(lián)合有效量的DPP-IV抑制劑或其可藥用鹽和至少一種選自以下藥物的治療劑的組合，i)抗肥胖藥或其可藥用鹽，ii)食欲調(diào)節(jié)藥或其可藥用鹽，iii)腎素抑制劑或其可藥用鹽。
8.DPP-IV抑制劑或其可藥用鹽和至少一種選自以下藥物的治療劑的組合在制備用于預(yù)防疾病或病癥、延緩其發(fā)展或治療其的藥物中的用途，i)抗肥胖藥或其可藥用鹽，ii)食欲調(diào)節(jié)藥或其可藥用鹽，其中所述的疾病或病癥選自(a)2型糖尿病和有關(guān)的疾病、紊亂或病癥(包括但不限于糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病和糖尿病性神經(jīng)病)；(b)抗胰島素性和綜合征X、肥胖癥和有關(guān)的疾病、紊亂或病癥(包括但不限于抗胰島素性、2型糖尿病、生殖障礙、心血管疾病、肺部疾病、膽石和空腹引起的膽囊炎、癌癥和皮膚病、庫欣綜合征、甲狀腺功能減退癥、胰島素瘤、顱咽管瘤和涉及下丘腦的其它紊亂)；(c)高血壓，包括老年高血壓、家族性血脂異常性高血壓和單純收縮期高血壓(ISH)；膠原生成增加，纖維變性，重塑，其發(fā)生于高血壓之后(組合的抗增殖作用)；勃起機(jī)能障礙、血管順應(yīng)性受損、中風(fēng)；伴有或不伴有高血壓的所有這些疾病或病癥，(d)充血性心力衰竭、左心室肥大、心肌梗塞(MI)后的存活、冠狀動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、血栓形成，(e)腎衰竭且特別是慢性腎衰竭、腎小球硬化癥、腎病；(f)甲狀腺功能減退癥；(g)有或無高血壓的內(nèi)皮功能障礙，(h)高脂血、高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥，(i)黃斑變性、白內(nèi)障、青光眼，(i)皮膚和結(jié)締組織紊亂，和(k)經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后的再狹窄和冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)后的再狹窄；外周血管疾病。
9.成套藥盒，包含(a)第一個(gè)單位劑型中的一定量的DPP-IV抑制劑或其可藥用鹽；(b)一定量的至少一種選自組分(i)至(ii)的治療劑，i)抗肥胖藥或其可藥用鹽，ii)食欲調(diào)節(jié)藥或其可藥用鹽，或酌情為其各自的可藥用鹽，為組分(a)或(b)的兩個(gè)或三個(gè)或更多個(gè)單獨(dú)的單位形式。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，根據(jù)權(quán)利要求8的用途，根據(jù)權(quán)利要求9的成套藥盒，其中DPP-IV抑制劑選自1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基}乙?；?2(S)-氰基-吡咯烷二鹽酸鹽和(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷、L-蘇-異亮氨酰基噻唑烷、MK-0431、GSK23A、BMS-477118、3-(氨甲基)-2-異丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基]氧基}乙酰胺，以及任選其各自的藥用鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，根據(jù)權(quán)利要求8的用途，根據(jù)權(quán)利要求9的成套藥盒，其中抗肥胖藥或食欲調(diào)節(jié)藥選自芬特明、瘦素、溴隱亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、西布曲明、奧利司他、右旋氟苯丙胺、嗎吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、芐非他明、苯丙胺醇或依考匹泮、麻黃堿或偽麻黃堿；或者其各自的可藥用鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，根據(jù)權(quán)利要求8的用途，根據(jù)權(quán)利要求9的成套藥盒，其中DPP-IV抑制劑選自1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基}乙?；?2(S)-氰基-吡咯烷二鹽酸鹽和(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷、L-蘇-異亮氨?；邕蛲椤K-0431、GSK23A、BMS-477118、3-(氨甲基)-2-異丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基]氧基}乙酰胺，并且其中抗肥胖藥或食欲調(diào)節(jié)藥選自芬特明、瘦素、溴隱亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、西布曲明、奧利司他、右旋氟苯丙胺、嗎吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、芐非他明、苯丙胺醇或依考匹泮、麻黃堿或偽麻黃堿；或者其各自的可藥用鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求2的組合，根據(jù)權(quán)利要求7的方法，根據(jù)權(quán)利要求8的用途，根據(jù)權(quán)利要求9的成套藥盒，其中DPP-IV抑制劑為(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2基]氨基}乙基-氨基乙?；?-2-氰基-吡咯烷或(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷，并且其中抗肥胖藥或食欲調(diào)節(jié)藥選自芬特明、瘦素、溴隱亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、西布曲明、奧利司他、右旋氟苯丙胺、嗎吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、芐非他明、苯丙胺醇或依考匹泮、麻黃堿或偽麻黃堿；或者其各自的可藥用鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求2或3的組合，根據(jù)權(quán)利要求7的方法，根據(jù)權(quán)利要求8的用途，根據(jù)權(quán)利要求9的成套藥盒，其中DPP-IV抑制劑為(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷，并且其中抗肥胖藥或食欲調(diào)節(jié)藥選自芬特明、瘦素、溴隱亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、西布曲明、奧利司他、右旋氟苯丙胺、嗎吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、芐非他明、苯丙胺醇或依考匹泮、麻黃堿或偽麻黃堿；或者其各自的可藥用鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求2或3的組合，根據(jù)權(quán)利要求7的方法，根據(jù)權(quán)利要求8的用途，根據(jù)權(quán)利要求9的成套藥盒，其中DPP-IV抑制劑為(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2-基]氨基}乙基-氨基乙?；?-2-氰基-吡咯烷或(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷，并且其中抗肥胖藥或食欲調(diào)節(jié)藥選自奧利司他、西布曲明、安非拉酮、phen-fen和芬特明，或者它們的可藥用鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求7、10至15中任一項(xiàng)的方法，根據(jù)權(quán)利要求8、10至14中任一項(xiàng)的用途，其中疾病或病癥選自糖尿病、優(yōu)選2型糖尿病、IGT或肥胖癥以及與糖尿病或肥胖癥有關(guān)的疾病或病癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及組合，例如分別為組合制劑或藥物組合物，包含DPP－IV抑制劑或其可藥用鹽和抗肥胖藥或食欲調(diào)節(jié)藥或其可藥用鹽。本發(fā)明還涉及這種組合在預(yù)防疾病和紊亂、延緩疾病和紊亂的發(fā)展或治療疾病和紊亂中的用途，其中所述的疾病和紊亂選自高血壓、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周動(dòng)脈疾病、糖尿病、特別是2型糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、白內(nèi)障、糖尿病性腎病、腎小球硬化癥、慢性腎衰竭、糖尿病性神經(jīng)病、綜合征X、月經(jīng)前期綜合征、冠心病、心絞痛、血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作、中風(fēng)、血管再狹窄、高血糖、高胰島素血癥、高脂血、高甘油三酯血癥、抗胰島素性、葡萄糖代謝受損、葡萄糖耐量降低的病癥、空腹血糖受損的病癥、肥胖癥、勃起機(jī)能障礙、皮膚和結(jié)締組織紊亂、足潰瘍和潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)皮功能障礙和血管順應(yīng)性受損。
文檔編號(hào)A61P3/00GK1901938SQ200480040087
公開日2007年1月24日 申請(qǐng)日期2004年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月17日
發(fā)明者D·G·霍姆斯 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司