專利名稱：方法和組合物的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明一般涉及疼痛治療領(lǐng)域，尤其是神經(jīng)性疼痛或炎性痛的治療，包括傷害性疼痛的神經(jīng)性或炎性成分的治療。更特別地，本發(fā)明提供了治療、減輕、預(yù)防、消除或另外改善神經(jīng)性疼痛或炎性痛的癥狀的方法和組合物。本發(fā)明進(jìn)一步關(guān)注于包括疼痛治療聯(lián)合特定疾病情況或病理學(xué)治療的聯(lián)合治療。本發(fā)明還進(jìn)一步提供了持續(xù)釋放和緩釋劑型，防干擾(tamper-proof)遞藥系統(tǒng)和涂覆了能夠持續(xù)釋放或緩慢釋放參與疼痛治療的活性成分的劑型的支架、導(dǎo)管和其它機(jī)械裝置。
現(xiàn)有技術(shù)的描述在本說明書中提供的參考文獻(xiàn)書目的詳細(xì)內(nèi)容列在說明書的后面。
在本說明書中對(duì)任何現(xiàn)有技術(shù)的參考不是，也不應(yīng)該看作是承認(rèn)或任何形式的建議，該現(xiàn)有技術(shù)形成了任何領(lǐng)域的普通一般知識(shí)的一部分。
疼痛是與實(shí)際的或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺和情緒體驗(yàn)，或以這樣的術(shù)語描述。在考慮治療疼痛的方法時(shí)，了解急性和持久性或慢性疼痛之間的區(qū)別很重要。急性疼痛發(fā)生在組織損傷時(shí)，由被稱作傷害性感受器的痛覺感受器的化學(xué)、機(jī)械或熱刺激而介導(dǎo)。與急性疼痛相反，慢性或持久性疼痛本身構(gòu)成了一種疾病，它沒有保護(hù)性生物功能。慢性疼痛持續(xù)不斷，可以持續(xù)數(shù)年，并且經(jīng)常與單一傷害無關(guān)。慢性疼痛主要構(gòu)成慢性炎性痛(例如關(guān)節(jié)炎)或神經(jīng)性疼痛，它可定義為神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)損傷或功能紊亂啟動(dòng)或?qū)е碌奶弁?Merskyand Bogduk Classifications of Chronic Pain，第二版。西雅圖IASP出版社394，1994，De Andres and Garcia-Ribas Pain Practice 31-7，2003)。神經(jīng)性疼痛與各種疾病狀態(tài)相關(guān)聯(lián)并存在一系列臨床癥狀(Woolf and Mannion Lancet 3531959-64，1999)。不需要特別的痛覺感受器刺激，盡管這種刺激可以增加痛覺的強(qiáng)度(Baron Clin JPan 16(suppl 2)S12-S20，2003)。
神經(jīng)性疼痛經(jīng)常報(bào)告為具有刀刺或持續(xù)燒灼感特征，并經(jīng)常伴隨出現(xiàn)異常的感覺癥例如異常性疼痛和痛覺過敏。異常性疼痛被定義為由通常不引起疼痛反應(yīng)的刺激所致的疼痛，痛覺過敏以對(duì)于一般的非疼痛刺激的疼痛反應(yīng)增加為特征。以神經(jīng)性疼痛為特征的一些疾病包括單神經(jīng)根病、三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、幻肢痛、復(fù)合性區(qū)域疼痛綜合征、背痛和各種周圍神經(jīng)病變。神經(jīng)性疼痛也可能與糖尿病、放療或化療和諸如HIV的感染有關(guān)。神經(jīng)性疼痛也可導(dǎo)致藥物治療或?yàn)E用的副作用。
為于臨床目的，傷害性疼痛可以分為軀體的或內(nèi)臟的。軀體痛源于體細(xì)胞組織例如骨、關(guān)節(jié)、肌肉或皮膚的傷害感受器的持續(xù)激活。另一方面，內(nèi)臟痛是通過病理學(xué)機(jī)制例如機(jī)械性損傷、X-射線輻射和毒性藥劑而引起的傷害感受器的激活。
神經(jīng)性疼痛可以以下列臨床特征為特征(Teng and Mekhail PainPractice 38-12，2003，Rajbhandari等人Pain，83627-629，1999，Melzack等人Ann NY Acad Sci，933157-174，2001)1.存在異常的、不愉快的感覺(觸物感痛)，它經(jīng)常具有燒灼或電特點(diǎn)，伴隨著偶然發(fā)作的、短暫的、發(fā)射性的或刺穿的特點(diǎn)。
2.雖然大部分神經(jīng)性疼痛的發(fā)作是在突如其來的傷害之后數(shù)天之內(nèi)，然而與開始神經(jīng)創(chuàng)傷不存在絕對(duì)的時(shí)間上的關(guān)系，以致疼痛可以在數(shù)周、數(shù)月或甚至數(shù)年之后才開始。
3.疼痛可在感覺短缺部位感覺到。
4.非-傷害性刺激可能是疼痛的(異常性疼痛)。
5.傷害性刺激可產(chǎn)生大于正常應(yīng)答(痛覺過敏)。
6.反復(fù)刺激可增加疼痛強(qiáng)度，疼痛可在刺激消除之后持續(xù)存在。
對(duì)于一種類型的疼痛成分相對(duì)于另一種不存在特殊的鎮(zhèn)痛藥，神經(jīng)性疼痛和傷害性疼痛經(jīng)常不同地響應(yīng)各種鎮(zhèn)痛藥。
相應(yīng)地，對(duì)于由傷害性感受器刺激引起的急性疼痛盡管已有很多可用的治療方法，尤其是用阿片樣物質(zhì)和非甾體抗炎藥(NSAID)的治療，神經(jīng)性疼痛是一個(gè)治療需要遠(yuǎn)沒有滿足的領(lǐng)域。由于神經(jīng)性疼痛相對(duì)于由傷害性感受器刺激引起的疼痛或急性疼痛有不同的病理生化機(jī)制和臨床表現(xiàn)，用于治療由傷害性感受器刺激引起的疼痛或急性疼痛的藥劑在神經(jīng)性疼痛治療中效果降低。特別是，和由傷害性感受器刺激引起的疼痛或急性疼痛治療相比，阿片樣物質(zhì)在治療神經(jīng)性疼痛中的效果下降，治療神經(jīng)性疼痛的藥物劑量反應(yīng)曲線位移到了由傷害性感受器刺激引起的疼痛或急性疼痛治療曲線的右邊(Teng andMekhail，2003 supra，De Andres and Garcia-Ribas，2003 supra，Stute等人J.Pain Symptom Management 251123-1131，2003)。
由于阿片樣物質(zhì)對(duì)患有神經(jīng)性疼痛的患者的效力下降，阿片樣物質(zhì)的使用經(jīng)常是頻繁和持久的。這種過度使用經(jīng)常伴隨著成癮性、耐受性的發(fā)展和與阿片樣物質(zhì)使用有關(guān)的副作用的數(shù)量和嚴(yán)重性增加。這些副作用包括欣快效應(yīng)、催吐效應(yīng)、痙攣性便秘和平滑肌緊張度增加。
臨床治療神經(jīng)性疼痛的常規(guī)藥物主要依靠三環(huán)類抗抑郁藥和某些抗驚厥藥，但即使是這些藥物也只能使50％以上的受治療患者疼痛緩解不到50％。這些藥物還伴有明顯的副作用。
因此迫切需要治療神經(jīng)性疼痛和炎性痛的改進(jìn)治療方案，以及治療具有神經(jīng)性疼痛或炎性痛成分的疾病情況的改進(jìn)治療方案。
發(fā)明概述在通篇說明書和下列權(quán)利要求書中，除非上下文另外需要，詞語“包含(comprise)”，和變型例如包含(comprises)”或“包含(comprising)”，將被理解為表示包含指定的整體或步驟或整體或步驟的集合，但不排除任何其它整體或步驟或整體和步驟的集合。
本發(fā)明提供了治療、減輕、預(yù)防、消除或另外改善患者與神經(jīng)性疼痛和/或炎性痛相關(guān)的癥狀的方法和組合物。提及″神經(jīng)性疼痛″或″炎性痛″包括傷害性疼痛的神經(jīng)性或炎性成分。特別地，本發(fā)明提供關(guān)注于誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物對(duì)神經(jīng)性疼痛或炎性痛產(chǎn)生鎮(zhèn)痛應(yīng)答的方法，包括給哺乳動(dòng)物施用降低疼痛水平或另外改善疼痛感覺的有效量的氟吡汀(flupirtine)或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物。在相關(guān)的方面中，本發(fā)明的組合物和方法不誘發(fā)明顯的鎮(zhèn)靜作用和/或引起與疼痛治療中所用藥劑有關(guān)的副作用減少。
本發(fā)明還提供了在患神經(jīng)性疼痛或炎性痛的哺乳動(dòng)物中引起鎮(zhèn)痛應(yīng)答的方法，通過給哺乳動(dòng)物同時(shí)、分別或連續(xù)施用降低疼痛水平或另外改善疼痛感的有效量的一種鎮(zhèn)痛藥或氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物，就其它鎮(zhèn)痛藥或氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物而論。優(yōu)選地，氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物以降低鎮(zhèn)痛藥的至少一種不良副作用的有效量施用。該有效量被看作是協(xié)同有效量。優(yōu)選地，該方法不誘發(fā)例如由鎮(zhèn)痛藥引起的明顯的鎮(zhèn)靜作用。優(yōu)選地，鎮(zhèn)痛藥是阿片樣物質(zhì)，例如但不限于芬太尼、羥考酮、可待因、雙氫可待因、醋酸烯醇雙氫可待酮、嗎啡、地索嗎啡、阿撲嗎啡、二乙酰嗎啡、哌替啶、美沙酮、右丙氧芬、噴他佐辛、右嗎拉胺、羥嗎啡酮、氫嗎啡酮、雙氫嗎啡、那可丁、帕非林、papveretum、阿芬太尼、丁丙諾啡和曲馬多及其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物，以及阿片激動(dòng)劑。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案涉及氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物在制備用于在治療神經(jīng)性疼痛或炎性痛中誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛應(yīng)答的藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選地，誘導(dǎo)痛覺缺失而不產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜作用，優(yōu)選疼痛是神經(jīng)性疼痛。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及鎮(zhèn)痛藥和氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物在制備用于誘導(dǎo)對(duì)炎癥或神經(jīng)性疼痛的鎮(zhèn)痛應(yīng)答的一種或多種單獨(dú)或聯(lián)合藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選地，誘導(dǎo)痛覺缺失而不產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜作用，優(yōu)選疼痛是神經(jīng)性疼痛。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，鎮(zhèn)痛藥是阿片樣物質(zhì)，優(yōu)選阿片樣物質(zhì)選自以上所列的一種或多種阿片類或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明關(guān)注于聯(lián)合治療，例如癌癥、炎癥、神經(jīng)病或慢性病或病癥或其它病理學(xué)的治療，其中，進(jìn)行疾病、病癥或病理學(xué)的治療與使用氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物或任選的阿片樣物質(zhì)或其它鎮(zhèn)痛藥化合物進(jìn)行的疼痛控制有關(guān)。
在本發(fā)明更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，提供了在哺乳動(dòng)物中誘導(dǎo)對(duì)神經(jīng)性疼痛或炎性痛的鎮(zhèn)痛應(yīng)答的包含鎮(zhèn)痛藥和氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物的遞藥系統(tǒng)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，鎮(zhèn)痛藥是阿片樣物質(zhì)，優(yōu)選的阿片樣物質(zhì)選自以上所列的一種或多種阿片類或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物。遞藥系統(tǒng)可為例如持續(xù)釋放或緩釋劑型的形式，或防干擾(tamper-proof)劑型，或藥物劑型或涂覆在支架、導(dǎo)管或其它機(jī)械裝置上用于醫(yī)藥操作。
本發(fā)明組合物尤其可口服、透過粘膜、直腸包括經(jīng)由栓劑、皮下地、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胃內(nèi)、鼻內(nèi)、鞘內(nèi)、透皮或腸內(nèi)給藥。在本發(fā)明特別優(yōu)選的形式中，組合物是口服或透皮給藥。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療具有神經(jīng)性疼痛或炎性痛成分的病癥例如癌癥、背痛、炎癥或神經(jīng)病的方法，該治療包括施用氟吡汀和任選的阿片樣物質(zhì)或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物。
優(yōu)選地，當(dāng)單獨(dú)或與鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合給藥時(shí)，氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物以約0.5mg/kg-約20mg/kg的劑量，約1小時(shí)-約50小時(shí)的間隔進(jìn)行給藥。優(yōu)選地，間隔是約12小時(shí)-約24小時(shí)。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物是人。
本發(fā)明進(jìn)一步的方面提供了氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物和任選的阿片樣物質(zhì)，單獨(dú)或與其他鎮(zhèn)痛藥或活性劑一起，的控釋系統(tǒng)，其中，該系統(tǒng)包括(a)包含有效量活性物質(zhì)和具有所定義的幾何形狀的貯庫-片心，和(b)適用于貯庫-片心的載體-平臺(tái)，其中，貯庫-片心包含至少一種活性物質(zhì)，和至少一種選自以下的成分(i)一接觸水或含水液體就溶脹的聚合物和可膠凝聚合物，其中，可溶脹聚合物與可膠凝聚合物的比例是1∶9-9∶1，和(ii)既具有溶脹性質(zhì)又具有膠凝性質(zhì)的單個(gè)聚合物，其中，載體-平臺(tái)是適用于貯庫-片心的彈性載體，以便于它部分覆蓋貯庫-片心的表面，和隨著貯庫-片心的水合作用而發(fā)生改變，并在含水液體中緩慢溶解和/或緩慢膠凝。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了在哺乳動(dòng)物中誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛應(yīng)答的藥劑，該藥劑包含氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物和任選的鎮(zhèn)痛化合物，例如阿片樣物質(zhì)和任選的活性化合物，用于治療病癥、疾病或病理學(xué)。在一個(gè)特別的實(shí)施例中，本發(fā)明關(guān)注于癌癥的治療方案，該方案包括施用抗癌劑和/或放射療法，連同氟吡汀和任選的阿片樣物質(zhì)或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物。
附圖的簡要說明

圖1是在雄性Wistar大鼠中對(duì)角叉菜膠-引起的痛覺過敏的時(shí)間響應(yīng)曲線的圖解表示，其中，腳爪扒地潛伏期(秒)相對(duì)于時(shí)間(分)進(jìn)行標(biāo)繪，鹽水對(duì)照(菱形)，5mg/kg氟吡汀(正方形)，10mg/kg氟吡汀(星形)，0.8mg/kg嗎啡(直條)，1.6mg/kg嗎啡(水平條)，5mg/kg氟吡汀和0.4mg/kg嗎啡聯(lián)用(正方形)，和10mg/kg氟吡汀和0.4mg/kg嗎啡聯(lián)用(圓形)。
圖2是在雄性Wistar大鼠中用電流閾值(ECT)試驗(yàn)對(duì)于抗感受傷害評(píng)估的時(shí)間響應(yīng)曲線的圖解表示，其中，作為相對(duì)于對(duì)照的比值的標(biāo)準(zhǔn)化ECT值相對(duì)于時(shí)間進(jìn)行標(biāo)繪，鹽水對(duì)照(三角形)，5mg/kg氟吡汀(菱形)，0.4mg/kg嗎啡(圓形)，5mg/kg氟吡汀和0.4mg/kg嗎啡的聯(lián)用(正方形)；和圖3是在雄性Wistar大鼠中鏈佐星-引起的糖尿病性神經(jīng)病變的抗感受傷害效應(yīng)的圖解表示，其中，腳爪退縮閾值(克)相對(duì)于時(shí)間(分)進(jìn)行標(biāo)繪，其中，0時(shí)是試驗(yàn)藥物注射的時(shí)間，鹽水對(duì)照(菱形)，5mg/kg氟吡汀(正方形)，10mg/kg氟吡汀(三角形)，1.6mg/kg嗎啡(交叉號(hào))，3.2mg/kg嗎啡(星形)，5mg/kg氟吡汀和3.2mg/kg嗎啡聯(lián)用(實(shí)心圓形)，和10mg/kg氟吡汀和1.6mg/kg嗎啡聯(lián)用(空心正方形)，重量相當(dāng)?shù)姆翘悄虿?duì)照的結(jié)果用空心圓形顯示。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說明在詳細(xì)描述本發(fā)明之前，需要清楚了解的是，除非另外指明，本發(fā)明不限于特定的組分劑型、制備方法或給藥方案等，因?yàn)檫@些可能變化。還需要清楚了解的是，本文所用的術(shù)語只是出于描述特定實(shí)施方案的目的，而不旨在限制本發(fā)明。
單數(shù)形式″a″、″an″和″the″包括復(fù)數(shù)的情況，除非上下文明確地另外指出。因此，例如，提及″阿片樣物質(zhì)″包括單個(gè)阿片樣物質(zhì)以及兩種或多種阿片類；提及″鎮(zhèn)痛藥″包括單個(gè)藥物以及兩種或多種藥物。
在描述和要求本發(fā)明時(shí)，根據(jù)以下定義使用下列術(shù)語。
術(shù)語″化合物″、″藥劑″、″活性劑″、″化學(xué)劑″、″藥理學(xué)活性劑″、″藥物″、″活性物″和″藥″在本文中可交換使用，表示引起所需藥理學(xué)和/或生理學(xué)效應(yīng)的化合物。該術(shù)語也包括那些活性劑的藥學(xué)可接受的和藥理學(xué)活性成分，尤其是本文提及的，包括但不限于鹽、酯、酰胺、前藥、活性代謝物和類似物等。當(dāng)使用術(shù)語″化合物″、″藥劑″、″活性劑″、″化學(xué)劑″、″藥理學(xué)活性劑″、″藥物″、″活性物″和″藥″時(shí)，需要清楚了解的是，這包括了活性劑本身以及藥學(xué)可接受的藥理學(xué)活性的鹽、酯、酰胺、前藥、代謝物和類似物等。
提及″化合物″、″藥劑″、″活性劑″、″化學(xué)劑″、″藥理學(xué)活性劑″、″藥物″、″活性物″和″藥″包括兩種或多種活性物例如兩種或多種阿片類的聯(lián)合?！迓?lián)合″也包括多部分組合物，例如兩部分組合物，其中，藥劑被分別提供，和分別給予或分配，或在分配之前混和在一起。
例如，多部分藥物包裝可含有兩種或多種分別保存的活性劑。
本文所用的術(shù)語，藥劑″有效量″和″治療有效量″是指藥劑(例如氟吡汀和/或阿片樣物質(zhì))提供所需治療或生理效應(yīng)或結(jié)果的充足的量。不希望的效果例如副作用有時(shí)候連同所需的治療效果一起產(chǎn)生；因此，開業(yè)醫(yī)生在確定什么是適當(dāng)?shù)摹逵行Я俊鍟r(shí)要平衡可能的利益和可能的危險(xiǎn)。所需的確切的量將根據(jù)患者而改變，這取決于患者的種族、年齡和全身狀況、和給藥模式等。因此，不可能規(guī)定確切的″有效量″。然而，任何個(gè)體病例中的適當(dāng)?shù)摹逵行Я俊蹇捎杀绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員僅使用常規(guī)試驗(yàn)就可確定。
″藥學(xué)可接受的″載體、賦形劑或稀釋劑是指包含非生物學(xué)或其它方面不希望的物質(zhì)的藥學(xué)媒介物，即該物質(zhì)可與所選的活性劑一起對(duì)患者進(jìn)行給藥而不引起任何或?qū)嵸|(zhì)的不利反應(yīng)。載體可包括賦形劑和其它添加劑例如稀釋劑、清潔劑、著色劑、潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑和防腐劑等。
類似地，本文提供的化合物″藥理學(xué)可接受的″鹽、酯、酰胺、前藥或衍生物是非生物學(xué)或其它方面不希望的鹽、酯、酰胺、前藥或衍生物。
本文所用的術(shù)語″治療(treating)″和″治療(treatment)″是指所治療病癥癥狀的嚴(yán)重性和/或發(fā)病頻率減少，癥狀和/或潛在的病因消除，預(yù)防病癥癥狀和/或它們的潛在病因的出現(xiàn)，和改進(jìn)或糾正或改善病癥之后的損害。
″治療″患者可包括在易感個(gè)體中預(yù)防病癥或其它不利的生理學(xué)事件，以及通過改善病癥癥狀治療臨床有征候的個(gè)體。
″患者″當(dāng)用于本文中時(shí)指的是可以從本發(fā)明的藥物劑型和方法中受益的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選人。對(duì)于可從目前描述的藥物劑型和方法中受益的動(dòng)物類型沒有限制。個(gè)體，不論是否是人或非人動(dòng)物，都可被稱作個(gè)體、患者、動(dòng)物、宿主或受試者。本發(fā)明的化合物和方法在人用藥物、獸醫(yī)用藥物以及一般而言家養(yǎng)或野生畜牧業(yè)中都有應(yīng)用。該組合物也具有工業(yè)應(yīng)用。
如上指出的，優(yōu)選的動(dòng)物是人或其它靈長類，例如猩猩、大猩猩、狨猴，家畜動(dòng)物，實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，伴侶動(dòng)物或被俘獲的野獸，以及鳥類。
實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的例子包括小鼠、大鼠、家兔、猿猴、豚鼠和侖鼠。家兔、嚙齒動(dòng)物和猿猴類動(dòng)物提供了合適的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)或動(dòng)物模型。家畜包括羊、奶牛、豬、山羊、馬和驢子。
本發(fā)明提供了誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物對(duì)神經(jīng)性疼痛或炎性痛產(chǎn)生鎮(zhèn)痛應(yīng)答的方法。在上下文中，術(shù)語″哺乳動(dòng)物″旨在既包括人類又包括其它哺乳動(dòng)物例如實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。
在通篇說明書中，術(shù)語″神經(jīng)性疼痛″應(yīng)理解為指的是神經(jīng)系統(tǒng)中原發(fā)損傷或功能障礙引起或?qū)е碌奶弁础？捎帽景l(fā)明的方法治療的神經(jīng)痛類型的例子包括單神經(jīng)根病、三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、幻肢痛、復(fù)合性區(qū)域疼痛綜合征、背痛、與AIDS和人免疫缺陷病毒感染相關(guān)的神經(jīng)疼痛和各種周圍神經(jīng)病變，包括但不限于藥物引起的神經(jīng)病變和糖尿病性神經(jīng)病變。
術(shù)語″炎性痛″旨在描述一亞類由炎性過程引起的急性痛和慢性痛，例如可由感染、關(guān)節(jié)炎和瘤形成或腫瘤相關(guān)性肥大而產(chǎn)生。因此，認(rèn)為腫瘤或癌癥相關(guān)性疼痛落在了炎性痛的范圍之內(nèi)。
提及″神經(jīng)性疼痛″或″炎性痛″包括提及感受傷害性疼痛的神經(jīng)性或炎性成分。
本發(fā)明的方法誘導(dǎo)對(duì)哺乳動(dòng)物優(yōu)選人患者患有的神經(jīng)性疼痛和/或炎性痛的鎮(zhèn)痛應(yīng)答。在該上下文中，患者也稱為″受試者″、″靶″或″受體″。在該上下文中，術(shù)語″痛覺缺失″和″鎮(zhèn)痛應(yīng)答″旨在描述對(duì)疼痛的敏感性降低的一種狀態(tài)，它優(yōu)選發(fā)生而沒有明顯的鎮(zhèn)靜作用，優(yōu)選對(duì)于觸覺沒有作用。優(yōu)選地，對(duì)疼痛的敏感性降低至少30％，優(yōu)選至少50％，更優(yōu)選至少70％，特別優(yōu)選至少85％。在本發(fā)明最優(yōu)選的方面中，完全去除或基本上完全去除了對(duì)神經(jīng)性疼痛的敏感性。為了評(píng)價(jià)本發(fā)明方法引起的與痛覺缺失有關(guān)的疼痛敏感性的降低水平，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)是可能的，例如簡短形式的McGill疼痛調(diào)查表和/或疼痛強(qiáng)度的視覺模擬評(píng)分法，和/或疼痛強(qiáng)度的口頭等級(jí)評(píng)定評(píng)分法，和/或使用vonFrey毛發(fā)或類似裝置進(jìn)行的能觸知的異常性疼痛測量法。這些實(shí)驗(yàn)是本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)，對(duì)技術(shù)人員來說是公知的。
相應(yīng)地，本發(fā)明的一個(gè)方面關(guān)注于引起哺乳動(dòng)物對(duì)神經(jīng)性疼痛或炎性痛的鎮(zhèn)痛應(yīng)答的方法，包括給受試者施用降低疼痛水平或另外改善疼痛感的有效量的氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物。
本發(fā)明另一方面提供了在患神經(jīng)性疼痛或炎性痛的哺乳動(dòng)物中誘導(dǎo)痛覺缺失的方法，通過給哺乳動(dòng)物同時(shí)、分別或連續(xù)施用降低疼痛水平或另外改善疼痛感的有效量的一種鎮(zhèn)痛藥或氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物，就其它鎮(zhèn)痛藥或氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物而論。
本發(fā)明再一方面關(guān)注于聯(lián)合治療，例如癌癥、炎癥、背痛、神經(jīng)病或慢性病或病癥或其它病理學(xué)的治療，其中，進(jìn)行疾病、病癥或病理學(xué)的治療與使用氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物和任選的其它鎮(zhèn)痛藥進(jìn)行的疼痛控制有關(guān)。
在這兩種情況下，鎮(zhèn)痛效果優(yōu)選沒有明顯的鎮(zhèn)靜作用或氟吡汀或鎮(zhèn)痛藥的其它副作用。
術(shù)語“明顯的鎮(zhèn)靜作用”旨在表達(dá)本發(fā)明的方法(和組合物)不導(dǎo)致受治療患者或受試者實(shí)際有意義的鎮(zhèn)靜作用，即受治療患者顯著的、可見的或明顯的困倦或無意識(shí)。因此，本發(fā)明的治療方法不導(dǎo)致患者睡意或困倦，這些會(huì)干擾或抑制與日復(fù)一日生活有關(guān)的活動(dòng)，例如人類受試者駕駛機(jī)動(dòng)車輛或操作機(jī)器，或動(dòng)物受試者進(jìn)食和理毛行為。
氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物和其它鎮(zhèn)痛藥將被統(tǒng)稱為“活性劑”。當(dāng)與鎮(zhèn)痛藥例如阿片樣物質(zhì)同時(shí)、分別或連續(xù)給藥時(shí)，氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物的協(xié)同有效量可彌補(bǔ)或改進(jìn)阿片樣物質(zhì)對(duì)神經(jīng)性疼痛或炎性痛的應(yīng)答性。活性劑或者可作為聯(lián)合形式，即包含活性劑的單個(gè)組合物，或者可作為分離劑量進(jìn)行給藥。活性劑將優(yōu)選在時(shí)間范圍內(nèi)進(jìn)行給藥，達(dá)到希望的附加或協(xié)同鎮(zhèn)痛作用。那就是，給藥定時(shí)允許各個(gè)活性劑或它們的活性代謝物在它們各自的治療濃度范圍內(nèi)同時(shí)存在于患者體內(nèi)。藥劑遞送之間的時(shí)間介于秒、分鐘、小時(shí)、天或星期之間。
術(shù)語″鎮(zhèn)痛藥″旨在包括對(duì)于治療哺乳動(dòng)物疼痛有效的已知的和仍然未知的化合物(包括其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物)，包括阿片樣物質(zhì)和以下化合物，例如阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、非諾洛芬、舒林酸、雙氯芬酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、普萘洛爾、丙戊酸鹽、噻嗎洛爾、阿替洛爾、阿普洛爾、西米替丁、可樂定、丙米嗪、左旋多巴、氯丙嗪、利舍平、甲基多巴、二羥苯丙氨酸、α-甲基多巴鹽酸鹽的provaloxyloxyethyl ester、茶堿、葡萄糖酸鈣、乳酸亞鐵、長春蔓胺、地西泮、酚芐明、阻斷劑、對(duì)乙酰氨基酚；NSAID，例如布洛芬、吲哚美辛和保泰松；阿片類；三環(huán)類抗抑郁藥，例如阿米替林；抗驚厥劑，例如卡馬西平和丙戊酸鈉；局麻藥，例如利多卡因、美西律；NMDA拮抗劑，例如右美沙芬或氯胺酮；神經(jīng)甾體鎮(zhèn)痛藥，例如阿法多龍；和GABA類似物，例如加巴噴丁和普加巴林及其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物。GABA類似物例如加巴噴丁和普加巴林的一種作用作用于電壓依賴性鈣通道的α(2)δ亞單位。該術(shù)語旨在特別包括與其劑量限制性副作用有關(guān)的鎮(zhèn)痛藥，尤其是與鎮(zhèn)靜作用減少有關(guān)的那些。
特別優(yōu)選的其它鎮(zhèn)痛藥是阿片類。
GABA能藥物也可以用于與氟吡汀聯(lián)合治療神經(jīng)性疼痛和炎性痛。GABA能藥物包括增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)γ氨基丁酸(GABA)作用的化合物；這些包括直接作用于受體的藥物，例如巴氯芬、蠅蕈醇、醇、神經(jīng)甾體類和苯二氮類，抑制額外的GABA神經(jīng)元酶性分解的藥物，例如氨己烯酸(vigabatrin)，調(diào)節(jié)GABA偶聯(lián)離子通道的藥物，例如托吡酯，和抑制神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞突觸GABA再攝取的藥物，例如噻加賓(tiagabin)。
當(dāng)用于本文中時(shí)，阿片化合物(阿片類)包括在哺乳動(dòng)物系統(tǒng)內(nèi)生理學(xué)可接受的任何化合物，它是完全或至少部分阿片受體激動(dòng)劑。阿片化合物是公知的，包括衍生自阿片的天然存在的化合物，例如可待因、嗎啡和papavarine，以及通常具有結(jié)構(gòu)相似性的這些化合物的衍生物，以及激動(dòng)哺乳動(dòng)物系統(tǒng)內(nèi)存在的阿片受體的其它結(jié)構(gòu)不相關(guān)的化合物。本發(fā)明關(guān)注的阿片化合物的特殊實(shí)例包括芬太尼、羥考酮、可待因、雙氫可待因、醋酸烯醇雙氫可待酮、嗎啡、地索嗎啡、阿撲嗎啡、二乙酰嗎啡、哌替啶、美沙酮、右丙氧芬、噴他佐辛、右嗎拉胺、羥嗎啡酮、氫嗎啡酮、雙氫嗎啡、那可丁、nalbuprhine罌粟堿、阿片全堿(papaveretum)、阿芬太尼、丁丙諾啡和曲馬多及其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物。
短語″藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物″旨在表達(dá)任何藥學(xué)可接受的互變異構(gòu)體、鹽、前藥、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物或其它化合物，它一旦給患者施用就能(直接或間接地)提供有關(guān)化合物或其生理學(xué)(例如鎮(zhèn)痛)活性化合物、代謝產(chǎn)物或殘基。適當(dāng)?shù)难苌锏睦邮怯蒓H或SH基團(tuán)與合適的羧酸例如C1-3烷基-CO2H和HO2C-(CH2)n-CO2H(其中，n是1-10，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，但優(yōu)選1-4)，和CO2H-CH2苯基形成的酯。
因此，活性化合物可為晶體形式，或者作為游離化合物，或者作為溶劑化物(例如水合物)。溶劑化方法通常是本領(lǐng)域已知的。
本發(fā)明活性化合物的鹽優(yōu)選是藥學(xué)可接受的，但可以理解的是，非藥學(xué)可接受的鹽也落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，因?yàn)樗鼈兛稍谥苽渌帉W(xué)可接受的鹽中用作中間體。藥學(xué)可接受的鹽的實(shí)例包括藥學(xué)可接受的陽離子例如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、銨和烷基銨的鹽；藥學(xué)可接受的無機(jī)酸例如鹽酸、正磷酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氫溴酸的酸加成鹽；或藥學(xué)可接受的有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、馬來酸、羥基馬來酸、富馬酸、檸檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲烷磺酸、三鹵代甲烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、salicyclic、磺胺酸、門冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗壞血酸和戊酸的鹽。
術(shù)語″前藥″在本文中廣義包括可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成感興趣化合物的那些化合物(例如通過酶或水解裂解)。其實(shí)例包括酯，例如羥基或硫代基團(tuán)的乙酸酯，以及磷酸酯和磺酸酯。使羥基或硫代基團(tuán)?；倪^程是現(xiàn)有技術(shù)已知的，例如通過使醇(羥基)或硫代基團(tuán)與羧酸反應(yīng)。適當(dāng)?shù)那八幍钠渌鼘?shí)例描述在Design of Prodrugs，H.Bundgaard，Elsevier，1985中，其公開被全文引入本文作為參考。
術(shù)語″代謝產(chǎn)物″包括任何化合物，一旦對(duì)患者進(jìn)行給藥，活性劑就可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成該化合物。這種代謝產(chǎn)物的實(shí)例是葡糖苷酸、硫酸酯和羥基化物。
可以理解的是，本文所述活性劑可以互變異構(gòu)的形式存在。術(shù)語″互變異構(gòu)體″在本文中廣義包括能夠以介于兩種異構(gòu)形式之間的平衡狀態(tài)存在的化合物。這些化合物連接兩個(gè)原子或基團(tuán)的鍵和這些原子或基團(tuán)在化合物中的位置可能不同。特別的實(shí)例是酮-烯醇互變異構(gòu)。
本發(fā)明化合物可為電中性的，或可為含有締合陰離子的電中性的多聚陽離子的形式。適當(dāng)?shù)木喓详庪x子包括硫酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、氯化物、硝酸鹽、亞硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、鹵代磺酸鹽或三鹵代甲基磺酸鹽。
活性劑可通過任何適當(dāng)?shù)耐緩竭M(jìn)行給藥用于治療?？梢岳斫獾氖牵钚詣﹥?yōu)選經(jīng)由不導(dǎo)致患者明顯鎮(zhèn)靜的途徑進(jìn)行給藥。適當(dāng)?shù)慕o藥途徑可包括口服、直腸、鼻腔、氣霧劑或微粒吸入、局部(包括頰和舌下)、經(jīng)皮、陰道、膀胱內(nèi)和胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、硬膜外和真皮內(nèi))。優(yōu)選地，活性劑的給藥將通過化合物首先經(jīng)過患者胃的途徑。在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，活性劑經(jīng)由口服途徑給藥。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，活性劑通過經(jīng)皮途徑給藥。然而，可以理解的是，優(yōu)選的途徑將根據(jù)患者的病況和年齡、要治療的炎癥或神經(jīng)性疼痛的性質(zhì)、它在患者體內(nèi)的位置和醫(yī)師或獸醫(yī)的判斷而改變。也可以理解的是，個(gè)別活性劑可通過相同或不同的分別的途徑進(jìn)行給藥。
當(dāng)用于本文中時(shí)，″有效量″指的是當(dāng)按照適當(dāng)?shù)慕o藥方案給藥時(shí)提供所需鎮(zhèn)痛活性的活性劑的量。優(yōu)選的活性劑的量是提供所需鎮(zhèn)痛活性而不引起明顯的鎮(zhèn)靜作用的量。給藥可間隔數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)、數(shù)日、數(shù)周或數(shù)月。適當(dāng)?shù)慕o藥量和給藥方案可以由主治醫(yī)師或獸醫(yī)決定。例如，氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物可以約0.5-約20mg/kg每約1小時(shí)到至多約50小時(shí)例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50小時(shí)的速率對(duì)患者進(jìn)行給藥，例如0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20mg/kg。特別有益的時(shí)間是從約6小時(shí)-約24小時(shí)，例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24。更特別有益的時(shí)間是從約12-約24小時(shí)。例如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時(shí)。鎮(zhèn)痛藥例如阿片樣物質(zhì)的劑量可以由主治醫(yī)師根據(jù)實(shí)際劑量率來決定。例如，也可以小時(shí)為基準(zhǔn)芬太尼可以以約100μg的量給藥，而嗎啡以10mg的量給藥。如果給藥進(jìn)行的頻率更多或更少，可改變給藥量，例如通過持續(xù)輸注，通過每隔數(shù)分鐘的有規(guī)則的劑量(例如1、2、3或4分鐘)，或通過每5、10、20、30或40分鐘給藥(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、45、36、37、38、39或40分鐘)，或每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時(shí)，或至多50小時(shí)，例如25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50小時(shí)。在很多情況下，只需以患者需要緩解疼痛的時(shí)候?yàn)榛A(chǔ)進(jìn)行給藥。
與聯(lián)合治療有關(guān)，氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物和任選連同鎮(zhèn)痛藥例如阿片樣物質(zhì)一起用于治療疼痛和在治療疾病、病癥或病理學(xué)例如癌癥、炎癥、背痛或神經(jīng)病之前、之時(shí)或之后誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛應(yīng)答。
在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物和任選的鎮(zhèn)痛藥例如阿片樣物質(zhì)在癌癥治療之前、之時(shí)或之后使用?？捎迷摲椒ㄖ委煹陌┌Y的例子包括但不限于ABL1原癌基因、AIDS相關(guān)性癌癥、聽神經(jīng)瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓性白血病、囊性腺樣癌、腎上腺皮質(zhì)癌、特發(fā)性骨髓外化生、禿發(fā)癥、軟組織腺泡狀肉瘤、肛門癌、血管肉瘤、再生障礙性貧血、星形細(xì)胞瘤、運(yùn)動(dòng)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、基底細(xì)胞癌(皮膚)、膀胱癌、骨癌、腸癌、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦和CNS腫瘤、乳腺癌、CNS腫瘤、類癌瘤、子宮頸癌、兒童腦腫瘤、兒童癌癥、兒童白血病、兒童軟組織肉瘤、軟骨肉瘤、絨毛膜癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性骨髓白血病、結(jié)腸直腸癌、皮膚T淋巴細(xì)胞瘤、隆凸性皮膚纖維肉瘤、結(jié)締組織增生性小圓細(xì)胞腫瘤、導(dǎo)管癌、內(nèi)分泌癌、子宮內(nèi)膜癌、室管膜細(xì)胞瘤、食管癌、尤因肉瘤、肝外膽管癌、眼癌、眼睛黑素瘤、視網(wǎng)膜成神經(jīng)細(xì)胞瘤、輸卵管癌、Fanconi貧血、纖維肉瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸癌、胃腸類癌瘤、泌尿生殖器癌、生殖細(xì)胞瘤、妊娠性滋養(yǎng)層細(xì)胞病、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、婦科癌癥、血液學(xué)惡性腫瘤、毛細(xì)胞白血病、頭頸癌、肝細(xì)胞癌、遺傳性乳腺癌、組織細(xì)胞增多病、何杰金病、人乳頭狀瘤病毒、葡萄胎、高鈣血癥、喉咽癌、眼內(nèi)黑素瘤、胰島細(xì)胞癌、卡波濟(jì)肉瘤、腎癌、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、喉癌、平滑肌肉瘤、白血病、李弗勞明綜合征、唇癌、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌、淋巴水腫、淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、男性乳癌、腎臟惡性棒狀腫瘤(Malignant-Rhabdoid-Tumor-of-Kidney)、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、黑素瘤、Merkel細(xì)胞癌、間皮瘤、轉(zhuǎn)移癌、口腔癌、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤形成(Multiple Endocrine Neoplasia)、蕈樣霉菌病、骨髓增生異常綜合征、骨髓瘤、髓增生障礙、鼻癌、鼻咽癌、腎胚細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、Nijmegen Breakage Syndrome、非黑素瘤皮膚癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、眼癌、食管癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、造口術(shù)卵巢癌(Ostomy Ovarian Cancer)、胰腺癌、鼻旁竇癌(Paranasal Cancer)、甲狀旁腺癌、腮腺癌、陰莖癌、周圍神經(jīng)外胚層腫瘤、腦垂體癌、真性紅細(xì)胞增多、前列腺癌、罕見癌癥和相關(guān)病癥(Rare-cancers-and-associated-disorders)、腎細(xì)胞癌、視網(wǎng)膜成神經(jīng)細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、先天性血管萎縮性皮膚異色病、唾液腺癌、肉瘤、神經(jīng)鞘瘤、塞扎里綜合征、皮膚癌、小細(xì)胞肺癌(SCLC)、小腸癌、軟組織肉瘤、脊髓瘤、鱗狀細(xì)胞癌(皮膚)、胃癌、滑膜肉瘤、睪丸癌、胸腺癌、甲狀腺癌、移行細(xì)胞癌(膀胱)、移行細(xì)胞癌(腎臟-骨盆-/輸尿管)、滋養(yǎng)層細(xì)胞癌、尿道癌、泌尿系統(tǒng)癌、Uroplakins、子宮肉瘤、子宮癌、陰道癌、外陰癌、特發(fā)性巨球蛋白血癥或維爾姆斯腫瘤。在一些情況下，氟吡汀和任選的阿片樣物質(zhì)和/或抗癌劑的治療潛力也可包括pronopshine。
相應(yīng)地，本發(fā)明的這個(gè)方面關(guān)注于患者癌癥的治療方案，所述治療方案包括對(duì)所述患者施用有效量的抗癌劑和降低疼痛水平或另外改善疼痛感有效量的氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物的步驟。癌癥可包括任何以上所列的那些?？拱﹦┑慕o藥可連續(xù)或同時(shí)或不依賴于氟吡汀。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，聯(lián)合治療與炎癥有關(guān)。炎癥的實(shí)例包括但不限于本文所用的″炎性疾病和病癥″，包括導(dǎo)致某些部位發(fā)紅、腫脹、疼痛和發(fā)熱感覺的反應(yīng)的那些疾病和病癥，這些癥狀旨在保護(hù)被損傷或疾病侵害的組織。可以用本發(fā)明方法治療的炎性疾病包括但不限于痤瘡、咽峽炎、關(guān)節(jié)炎、吸入性肺炎、疾病、膿胸、胃腸炎、炎癥、腸性感冒、NEC、壞死性小腸結(jié)腸炎、盆腔炎性疾病、咽炎、PID、胸膜炎、咽喉紅腫(raw throat)、發(fā)紅、紅、咽喉痛、胃性感冒和泌尿道感染、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、慢性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)根神經(jīng)病、慢性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)病、慢性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)根神經(jīng)病。
相應(yīng)地，本發(fā)明的這個(gè)方面關(guān)注于患者炎癥的治療方案，所述治療方案包括對(duì)所述患者施用有效量的抗炎劑和降低疼痛水平或另外改善疼痛感有效量的氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物的步驟。炎性疾病可包括任何以上所列的那些。抗炎劑的給藥可連續(xù)或同時(shí)或不依賴于氟吡汀。
在再一個(gè)實(shí)施方案中，聯(lián)合治療與神經(jīng)病有關(guān)。神經(jīng)病的實(shí)例包括但不限于神經(jīng)損傷、神經(jīng)學(xué)疾病、重度燒傷、重度創(chuàng)傷、慢性非神經(jīng)學(xué)疾病、慢性感染、長期皮質(zhì)類固醇給藥和AIDS等。神經(jīng)損傷包括急性腦損傷、創(chuàng)傷性腦損傷、閉合性顱腦損傷和中風(fēng)等。神經(jīng)學(xué)疾病包括慢性神經(jīng)變性疾病，例如阿耳茨海默病、帕金森病、亨延頓舞蹈病和多發(fā)性硬化等。長期皮質(zhì)類固醇給藥可與抗腫瘤治療、抗炎治療和免疫抑制等有關(guān)。
相應(yīng)地，本發(fā)明的這個(gè)方面關(guān)注于患者神經(jīng)病的治療方案，所述治療方案包括對(duì)所述患者施用有效量的用于治療神經(jīng)病的藥劑和降低疼痛水平或另外改善疼痛感有效量的氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物的步驟。神經(jīng)病可包括任何以上所列的那些。用于治療神經(jīng)病的藥劑的給藥可連續(xù)或同時(shí)或不依賴于氟吡汀。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，聯(lián)合治療與在治療或改善任何一種或多種引起神經(jīng)性疼痛或具有神經(jīng)性疼痛成分的下列疾病癥狀期間減少疼痛有關(guān)腹壁缺損、腹型偏頭痛、軟骨成長不全、IV型軟骨成長不全、III型軟骨成長不全、軟骨發(fā)育不全、延遲性軟骨發(fā)育不全(Achondroplasia Tarda)、軟骨發(fā)育不全性侏儒、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、急性間歇性卟啉病(Acute Intermittant Porphyria)、急性卟啉病、急性肩神經(jīng)炎、急性中毒性表皮松解、Adiposa Dolorosa、腎上腺贅生物、腎上腺髓周圍神經(jīng)病、成人皮肌炎、肌萎縮性側(cè)索硬化、側(cè)面肌萎縮硬化癥-葡聚糖體(Amyotrophic LateralSclerosis-Polyglucosan Bodies)、AN、AN1、AN2、肛門直腸畸形、肛門狹窄、蛛網(wǎng)膜炎(Arachnitis)、Arachnoiditis Ossificans、蛛網(wǎng)膜炎(Arachnoiditis)、動(dòng)脈炎巨細(xì)胞、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎性尿道炎(Arthritis Urethritica)、上行性麻痹、I級(jí)星形細(xì)胞瘤(良性)、II級(jí)星形細(xì)胞瘤(良性)、手足徐動(dòng)癥樣大腦麻痹、巴雷特食管、食管潰瘍、中樞神經(jīng)系統(tǒng)良性腫瘤、骨瘤-表皮樣囊息肉病、神經(jīng)痛性肌萎縮(Brachial Neuritis)、神經(jīng)痛性肌萎縮綜合征、臂叢神經(jīng)炎(BrachialPlexus Neuritis)、臂叢神經(jīng)病變、頭臂缺血、腦腫瘤、良性腦腫瘤、惡性腦腫瘤、脆骨病、Bullosa Hereditaria、大皰性CIE、大皰性先天性魚鱗癬樣紅皮病、大皰性魚鱗病、大皰性類天皰瘡、伯基特淋巴瘤、非洲型伯基特淋巴瘤、非非洲型伯基特淋巴瘤、跟骨外翻、Calcaneovalgus、海綿狀淋巴管瘤、多孔畸形、中樞型多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、頸椎狹窄、頸椎融合、夏科病、夏科-馬里-圖思(Charcot-Marie-Tooth)、夏科-馬里-圖思病、夏科-馬里-圖思病變體、Charcot-Marie-Tooth-Roussy-Levy Disease、兒童皮肌炎、斑點(diǎn)狀軟骨發(fā)育異常、先天性鈣化性軟骨營養(yǎng)不良、胎兒軟骨營養(yǎng)不良、軟骨營養(yǎng)不良性肌強(qiáng)直、軟骨營養(yǎng)障礙、伴隨畸形腳的軟骨營養(yǎng)障礙、骨骺軟骨營養(yǎng)障礙、增生型軟骨營養(yǎng)障礙、軟骨外胚層發(fā)育不良、軟骨形成不全、Chondrohystrophia、骨軟骨營養(yǎng)不良、慢性粘連性蛛網(wǎng)膜炎、慢性特發(fā)性多神經(jīng)炎(CIP)、慢性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)病、慢性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)根神經(jīng)病、疤痕性類天皰瘡、復(fù)雜區(qū)域性疼痛綜合征、先天性頸骨聯(lián)合(Congenital Cervical Synostosis)、先天性髓鞘形成障礙神經(jīng)病(Congenital Dysmyelinating Neuropathy)、先天性低髓鞘形成多發(fā)性神經(jīng)病(Congenital HypomyelinatingPolyneuropathy)、先天性低髓鞘形成神經(jīng)病(CongenitalHypomyelination Neuropathy)、先天性低髓鞘形成(CongenitalHypomyelination)、先天性低髓鞘形成(洋蔥頭)多發(fā)性神經(jīng)病、先天性魚鱗癬樣紅皮病、先天限制性頸部脊髓綜合征、顱動(dòng)脈炎、克羅恩病、皮膚性卟啉病、變性腰椎管狹窄癥、脫髓鞘病、糖尿病糖尿病胰島素依賴、糖尿病、糖尿病阿狄森病粘液水腫、盤狀狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、播散性紅斑狼瘡、播散性神經(jīng)性皮炎、多發(fā)性硬化、EDS脊柱后側(cè)凸的、EDS脊柱后側(cè)凸、溫和型EDS、EDS眼-脊柱側(cè)凸的、營養(yǎng)不良性彈性組織變性綜合征、腦面血管瘤病、腦三叉神經(jīng)血管瘤病、含多個(gè)海綿狀血管瘤的內(nèi)生軟骨瘤病、地方性多神經(jīng)炎、子宮內(nèi)膜異位、嗜酸細(xì)胞性筋膜炎、大皰性表皮松解、后天性大皰性表皮松解、遺傳性大皰性表皮松解、致死性大皰性表皮松解、遺傳遲緩性表皮松解(Epidermolysis Hereditaria Tarda)、表皮松解性角化過度、表皮松解性角化過度(大皰性CIE)、家族性腰椎狹窄、家族性原發(fā)性淋巴水腫、纖維肌痛、纖維肌痛-纖維肌炎、纖維肌炎、纖維組織炎、多發(fā)性關(guān)節(jié)纖維性關(guān)節(jié)強(qiáng)硬、纖維性結(jié)構(gòu)不良、脆性X染色體綜合征、全身性纖維瘤病、傳染性神經(jīng)元炎、多發(fā)性血管瘤軟骨營養(yǎng)障礙(Hemangiomatosis Chondrodystrophica)、I型遺傳性感覺和自主神經(jīng)病、II型遺傳性感覺和自主神經(jīng)病、III型遺傳性感覺和自主神經(jīng)病、遺傳性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、I型遺傳性感覺神經(jīng)病、I型遺傳性感覺神經(jīng)病、II型遺傳性感覺神經(jīng)病、III型遺傳性感覺神經(jīng)病、I型遺傳性感覺根性神經(jīng)病、I型遺傳性感覺根性神經(jīng)病、II型遺傳性感覺根性神經(jīng)病、帶狀皰疹、何杰金病、何杰金氏病、何杰金淋巴瘤、增殖性大皰性表皮松解、肥大性間質(zhì)性神經(jīng)病、肥大性間質(zhì)性神經(jīng)炎、肥大性間質(zhì)性神經(jīng)根神經(jīng)病、雷弗素姆氏肥大性神經(jīng)病(HypertrophicNeuropathy of Refsum)、自發(fā)性臂叢神經(jīng)病變、自發(fā)性頸張力障礙、青少年型(兒童型)皮肌炎(JDMS)、青少年糖尿病、青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、扁平足、小腿潰瘍、腰椎管狹窄、腰脊骨狹窄癥、腰骶椎管狹窄、狼瘡、狼瘡、紅斑狼瘡、淋巴管瘤、多發(fā)性單神經(jīng)炎、周圍單神經(jīng)炎、周圍單一神經(jīng)病變、單骨纖維性骨發(fā)育不良、多發(fā)性軟骨性軟骨疣、多發(fā)性軟骨性外生骨疣、多發(fā)性內(nèi)生軟骨瘤病、多發(fā)性骨髓瘤、肩帶骨多神經(jīng)炎、多發(fā)性骨軟骨瘤病、多發(fā)性周圍神經(jīng)炎、多發(fā)性硬化、肌肉骨骼痛綜合征、神經(jīng)性淀粉樣變性病、神經(jīng)性腳氣病、臂叢綜合征神經(jīng)病、I型遺傳性感覺神經(jīng)病、II型遺傳性感覺神經(jīng)病、A型尼曼皮克病(急性神經(jīng)病型)、B型尼曼皮克病、C型尼曼皮克病(慢性性神經(jīng)病型)、無瘢痕形成性大皰性表皮松解、褐黃病性關(guān)節(jié)炎、眼部皰疹、洋蔥頭神經(jīng)病(Onion-Bulb Neuropathy)、成骨不全、成骨不全癥、先天性成骨不全、遲發(fā)性成骨不全、周圍神經(jīng)炎、周圍神經(jīng)病、派爾特斯病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、風(fēng)濕性多肌病、多肌炎和皮肌炎、周圍多神經(jīng)炎、周圍多神經(jīng)病、多神經(jīng)病和多神經(jīng)根神經(jīng)病、多發(fā)性骨纖維性發(fā)育不良、多骨硬化的組織細(xì)胞增多病(PolyostoticSclerosing Histiocytosis)、脊髓造影后蛛網(wǎng)膜炎、原發(fā)進(jìn)行性多發(fā)性硬化、銀屑病、橈神經(jīng)麻痹、感覺性根性神經(jīng)病(RadicularNeuropathy Sensory)、感覺隱性根性神經(jīng)病(Radicular NeuropathySensory Recessive)、反射交感神經(jīng)營養(yǎng)障礙綜合征、復(fù)發(fā)-緩解多發(fā)性硬化、I型遺傳性感覺神經(jīng)病(Sensory Neuropathy Hereditary TypeI)、II型遺傳性感覺神經(jīng)病、I型遺傳性感覺神經(jīng)病、感覺神經(jīng)根性神經(jīng)病、隱性感覺神經(jīng)根性神經(jīng)病、鐮狀細(xì)胞貧血、鐮狀紅細(xì)胞病、鐮狀細(xì)胞血紅蛋白C病、鐮狀細(xì)胞血紅蛋白D病、鐮狀細(xì)胞-地中海貧血病、鐮刀樣細(xì)胞特征、脊柱裂、脊柱裂孔、脊髓蛛網(wǎng)膜炎、脊髓動(dòng)靜脈畸形、脊髓骨化蛛網(wǎng)膜炎、椎管狹窄、腰椎管狹窄、斯提耳病、脊髓空洞癥、全身性硬化癥、仰趾足、馬蹄內(nèi)翻足、馬蹄足、內(nèi)翻足、外翻足、串連脊柱狹窄、顳動(dòng)脈炎/巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、顳動(dòng)脈炎、脊髓序列綜合征(Tethered Spinal Cord Syndrome)、脊索受限畸形序列征、脊髓栓系綜合征、頸部脊髓序列綜合征(Tethered Cervical SpinalCord Syndrome)、丘腦痛綜合征、丘腦感覺過敏性感覺缺失、三叉神經(jīng)痛、多樣性卟啉病、脊椎強(qiáng)直性骨肥厚，除了別的以外。
相應(yīng)地，本發(fā)明再一個(gè)方面關(guān)注于患者疾病病癥的治療方案，所述治療方案包括對(duì)所述患者施用疾病病癥有效量的和降低疼痛水平或另外改善疼痛感有效量的氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物的步驟。該疾病病癥可包括任何以上所列的那些。疾病病癥的給藥可連續(xù)或同時(shí)或不依賴于氟吡汀。
本發(fā)明還涉及包含氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物，任選和其它鎮(zhèn)痛藥例如阿片樣物質(zhì)，連同一種或多種藥學(xué)可接受的添加劑和任選其它藥物的組合物。藥學(xué)可接受的添加劑可為載體、稀釋劑、佐劑和/或賦形劑的形式，它們包括所有的常規(guī)溶劑、分散劑、填充劑、固體載體、包衣材料、抗真菌劑或抗菌劑、皮膚滲透劑、表面活性劑、等滲劑和吸收劑、和緩釋或控釋基質(zhì)。活性劑可呈適合于活性劑同時(shí)、分別或連續(xù)給藥的組分藥盒的形式。每種載體、稀釋劑、佐劑和/或賦形劑都必須是″藥學(xué)可接受的″，意思是與組合物的其它組分相容和患者生理學(xué)耐受。組合物可方便地為單位劑型，可通過藥學(xué)領(lǐng)域公知的方法制備。這些方法包括將活性成分與載體結(jié)合的步驟，載體包括一種或多種助劑。一般而言，將活性成分與液體載體、稀釋劑、佐劑和/或賦形劑或細(xì)微分散的固體載體或這兩者均勻緊密地結(jié)合，然后如果需要使產(chǎn)品成形而制備組合物。
適合于口服給藥的本發(fā)明組合物可呈離散單位，例如各自包含預(yù)定量活性劑的膠囊、囊劑或片劑；作為散劑或顆粒劑；作為水相或非水液體中的溶液或混懸液；或作為水包油液體乳劑或油包水乳劑?；钚詣┮部蔀榫尥鑴?、藥糖劑或糊劑。
可通過壓制或模印制備片劑，任選加入一種或多種助劑。通過在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器里將自由流動(dòng)形式例如粉末或顆粒形式的活性成分，任選與粘合劑(例如惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑、羥乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑混和，壓緊，制備壓制片劑。通過在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器里將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物在模具中成形可制備模印片。片劑可被任選包衣或壓痕，可制備以提供其中活性成分的緩釋或控釋，使用例如各種比例的羥丙甲基纖維素來提供所需的釋放性能。片劑可任選具有腸溶衣，以在除了胃以外的消化道部分中釋放。
適合于胃腸外給藥的組合物包括水性和非水性等滲無菌注射溶液，它可包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)，它使組合物與要給藥的患者血液等滲；和水性和非水性無菌混懸劑，它可包括助懸劑和增稠劑。組合物可存在于單位劑量或多劑量密封容器中，例如安瓿和小玻璃瓶，可以冷凍干燥(凍干)狀態(tài)保存，在馬上要使用時(shí)只需加入無菌液體載體，例如注射用水。臨時(shí)注射溶液和混懸液可從前述類型的無菌粉末、顆粒和片劑制備。
適合于對(duì)皮膚局部給藥即透皮給藥的組合物可包含溶于或混懸于任何適當(dāng)載體或基質(zhì)內(nèi)的活性劑，可為洗劑、凝膠劑、乳膏、糊劑和軟膏等形式。適當(dāng)載體可包括礦物油、丙二醇、蠟、聚氧乙烯和長鏈醇。也可使用經(jīng)皮裝置例如貼劑，它可包含從適當(dāng)材料例如硝酸/醋酸纖維素、丙烯和聚碳酸酯制成的微孔膜。貼劑也可包含適當(dāng)?shù)钠つw粘合劑和背襯材料。
本發(fā)明的活性化合物也可為植入劑，它可包含藥物負(fù)荷聚合裝置，其中，聚合物是生物相容和無毒的。適當(dāng)?shù)木酆衔锟砂ㄋz、硅酮、聚乙烯和生物可降解聚合物。
本發(fā)明的化合物可以持續(xù)釋放(即控釋)或緩釋形式給藥。持續(xù)釋放制劑是一旦給藥其中的活性成分就在患者體內(nèi)緩慢釋放且在最低限度時(shí)間期限內(nèi)維持所需藥物濃度的制劑。持續(xù)釋放劑型的制備是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。劑型可包括口服劑型、植入劑和經(jīng)皮劑型。對(duì)于緩釋給藥來說，例如活性成分可作為緩釋顆粒，或在脂質(zhì)體內(nèi)混懸。
本發(fā)明的藥物組合物可與其它活性劑一起包裝銷售，或擇一地，其它活性劑可與氟吡汀或其藥學(xué)用鹽、衍生物、同系物或類似物和任選的鎮(zhèn)痛藥例如阿片樣物質(zhì)一起進(jìn)行制劑。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步特殊的方面提供了用于氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物和任選的單獨(dú)的阿片樣物質(zhì)或連同其它鎮(zhèn)痛藥或活性劑一起控制釋放的系統(tǒng)，其中，該系統(tǒng)包括(a)包含有效量活性物質(zhì)和具有特定幾何形狀的貯庫-片心，和(b)適用于貯庫-片心的載體-平臺(tái)，其中，貯庫-片心包含至少一種活性物質(zhì)，和至少一種選自以下的成分(i)一接觸水或含水液體就溶脹的聚合物和可膠凝聚合物，其中，可溶脹聚合物與可膠凝聚合物的比例是1∶9-9∶1，和(i i)既具有溶脹性質(zhì)又具有膠凝性質(zhì)的單個(gè)聚合物，其中，載體-平臺(tái)是適用于貯庫-片心的彈性載體，以便于它部分覆蓋貯庫-片心的表面，和隨著貯庫-片心的水合作用而發(fā)生改變，并在含水液體中緩慢溶解和/或緩慢膠凝。
載體-平臺(tái)可包含聚合物，例如羥丙甲基纖維素，增塑劑，例如甘油酯，粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮，親水劑，例如乳糖和二氧化硅，和/或疏水劑，例如硬脂酸鎂和甘油酯。聚合物通常占載體-平臺(tái)重量的30-90％，例如約35-40％。增塑劑可占載體-平臺(tái)重量的至少2％，例如約15-20％。粘合劑、親水劑和疏水劑通常占載體-平臺(tái)重量的約50％，例如約40-50％。
片劑包衣可包含一種或多種水不溶性或微溶性疏水賦形劑。這種賦形劑可選自任何已知的疏水性纖維素衍生物和聚合物，包括烷基纖維素，例如乙基纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素及其衍生物；聚甲基丙烯酸聚合物、聚醋酸乙烯酯和醋酸纖維素聚合物；脂肪酸或它們的酯或鹽；長鏈脂肪醇；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯硬脂酸酯；糖酯；甘油基月桂酰聚乙二醇-32(lauroylmacrogol-32glyceryl)和甘油基硬脂酰聚乙二醇-32(stearoylmacrogol-32glyceryl)等。羥丙基甲基纖維素材料優(yōu)選自那些低分子量和低粘度的材料，例如USP中定義的E-型methocel和29-10型。
為包衣提供疏水性質(zhì)的其它試劑或賦形劑可選自已知用作片劑賦形劑的任何蠟物質(zhì)。優(yōu)選它們具有小于5的HLB值，更優(yōu)選約2。適當(dāng)?shù)氖杷畡┌ㄏ炍镔|(zhì)，例如巴西棕櫚蠟、石蠟、微晶蠟、蜂蠟和鯨蠟基酯蠟等；或非脂肪族疏水物質(zhì)，例如磷酸鈣鹽，例如磷酸氫鈣。
優(yōu)選包衣包含磷酸鈣鹽、山萮酸甘油酯和聚乙烯吡咯烷酮，或其混合物，和一種或多種佐劑、稀釋劑、潤滑劑或填充劑。
優(yōu)選的包衣組分如下，通常合適的百分含量表達(dá)成包衣的百分重量。
聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)優(yōu)選占包衣重量的約1-25％，更優(yōu)選4-12％，例如6-8％。
山萮酸甘油酯是甘油和山萮酸(C22脂肪酸)的酯。山萮酸甘油酯可為單-、二-或三-酯形式，或其混合物。
它優(yōu)選具有小于5的HLB值，更優(yōu)選約2。可占包衣重量的約5-85％，更優(yōu)選10-70％，在某些優(yōu)選實(shí)施方案中為30-50％。
磷酸鈣鹽可為磷酸氫鈣二水合物，可占包衣重量的約10-90％，優(yōu)選20-80％，例如40-75％。
包衣可包含其它普通的片劑賦形劑，例如潤滑劑、著色劑、粘合劑、稀釋劑、助流劑和掩味劑或調(diào)味劑。
賦形劑的例子包括著色劑，例如三氧化二鐵，例如黃氧化鐵；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；和助流劑，例如二氧化硅，例如膠體二氧化硅。黃氧化鐵可基于包衣重量的約0.01-0.5％使用；硬脂酸鎂可占包衣重量的1-20％，更優(yōu)選2-10％，例如0.5-1.0％；和膠體硅可以包衣重量的0.1-20％使用，優(yōu)選1-10％，更優(yōu)選0.25-1.0％。
片心除了藥物以外還包含速釋劑型中所用的崩解劑或崩解劑混合物，這些是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。在本發(fā)明實(shí)踐中有用的崩解劑可為在含水介質(zhì)中泡騰或溶脹以提供使包衣材料機(jī)械破裂所必需的力量的物質(zhì)。
優(yōu)選的片心除了藥物以外還包含交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
以下是優(yōu)選片心材料的列表。量表示成基于片心重量的重量百分?jǐn)?shù)。
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮如上所述，用作崩解劑，可在片心中以片心公開的量應(yīng)用。
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉是內(nèi)部交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(也稱作Ac-Di-So1)，用作崩解劑。
崩解劑可基于片心重量的5-30％的量使用。然而，某些較高量的崩解劑可以溶脹形成可調(diào)節(jié)藥物釋放的基質(zhì)。相應(yīng)地，尤其是當(dāng)滯后時(shí)間以后需要快速釋放時(shí)，優(yōu)選崩解劑采用的量為直至10％重量，例如約5-10％重量。
片心可另外包含普通的片劑賦形劑，例如上述與包衣材料有關(guān)的那些。適當(dāng)?shù)馁x形劑包括潤滑劑、稀釋劑和填充劑，包括但不限于乳糖(例如一水合物)、三氧化二鐵、硬脂酸鎂和膠體硅。
乳糖一水合物是由一個(gè)葡萄糖部分和一個(gè)半乳糖部分組成的二糖。它在本發(fā)明片劑中可用作填充劑或稀釋劑。它可存在約10-90％，優(yōu)選20-80％，在某些優(yōu)選實(shí)施方案中為65-70％。
如上所述，本發(fā)明一個(gè)重要的方面是片心恰當(dāng)?shù)匚挥诎轮畠?nèi)，以確保片劑具有適當(dāng)?shù)陌潞穸取?br> 以這種方式，滯后時(shí)間將是可靠的和可重現(xiàn)的，可以避免個(gè)體自身和個(gè)體之間在生物利用度中的差異。在過程質(zhì)量控制中完全確保一批片劑相對(duì)于包衣具有適當(dāng)幾何形狀的片心，這是有利的。控制可以是費(fèi)勁的，因?yàn)樾枰僮魅藛T從一批樣品中挑選出隨機(jī)樣品，并切開，物理檢查片心的質(zhì)量(即是否是完整的，是否恰當(dāng)?shù)乇欢ㄎ?。此外，如果樣品中大量片劑做失敗了，這一整批片劑可能就浪費(fèi)了。申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果向片心中加入強(qiáng)著色劑例如三氧化二鐵，當(dāng)強(qiáng)光照射在片劑上時(shí)，片心與包衣形成看得見的對(duì)照，就有可能通過適當(dāng)位于壓片機(jī)附近檢查片劑的照相機(jī)自動(dòng)檢出片心位置或完整性的任何缺陷，因?yàn)樗鼈儠?huì)從那里投射出來。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了用于口服給藥的多微粒釋放氟吡汀組合物。通過將小顆粒形式、通常小于150微米的氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物任選連同阿片樣物質(zhì)和/或其它鎮(zhèn)痛藥或活性劑一起與離子交換樹脂復(fù)合而制備。為了制備多微粒劑型，將一種或多種以下類型的顆粒制成最終劑型(a)速釋顆粒，用不溶于中性唾液介質(zhì)但溶于胃的酸性環(huán)境的聚合物包衣到含藥顆粒上而制備；(b)腸溶顆粒，用不溶于胃的酸性環(huán)境但溶于小腸的中性環(huán)境的聚合物包衣到含藥顆粒上而制備；(c)緩釋顆粒，用形成水不溶性但水可透性膜的聚合物包衣到含藥顆粒上而制備；(d)腸溶緩釋顆粒，用腸溶衣包衣到緩釋藥物顆粒上而制備；(e)延釋顆粒，用不溶于胃的酸性環(huán)境和上段小腸環(huán)境，但溶于下段小腸或上段大腸的聚合物包衣到含藥顆粒上而制備。
本發(fā)明再一個(gè)方面提供了組合物，包含(a)氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物；(b)具有延遲釋放時(shí)間的活性組分；和(c)速釋阿片樣物質(zhì)移動(dòng)組分。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了向患者遞送本發(fā)明組合物的方法，該方法包括向患者口服、透皮或皮下施用組合物的步驟，其中，組合物包含上述組分(a)、(b)和(c)。
本發(fā)明創(chuàng)造了防干擾麻醉藥遞藥系統(tǒng)，它向合法的患者提供完全遞送麻醉藥和鎮(zhèn)痛作用，而同時(shí)通過轉(zhuǎn)移、摻雜或粉碎成癮者濫用的藥物而有效地消除了干擾問題。本發(fā)明的組合物和方法對(duì)于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的從業(yè)者是有價(jià)值的，同時(shí)對(duì)于尋求濫用或從這些鎮(zhèn)痛藥的濫用獲利的個(gè)人不具有價(jià)值或效用。
阿片樣物質(zhì)可為阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、benzitramide、bupernorphine、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環(huán)佐辛、地索嗎啡、右嗎拉胺、dexocine、地恩丙胺、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、dioxaphetyl、丁酸鹽、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、levophenacyl morphan、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙基原嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、propheptazine、三甲利定、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、曲馬多、替利定、其鹽或其混合物。
提及嗎啡或其它阿片類包括口服和緩釋劑。例如，kapanol是緩釋嗎啡，ordine是口服嗎啡。
阿片樣物質(zhì)或者可為速釋激動(dòng)劑，或者可為延時(shí)釋放的激動(dòng)劑。
可以理解的是，除了以上特別提及的成分以外，本發(fā)明的組合物可包括現(xiàn)有技術(shù)常規(guī)的其它試劑，這要考慮正在討論的組合物的類型。例如，適合于口服給藥的試劑可包括這些其它試劑，如粘合劑、甜味劑、增稠劑、調(diào)味劑、崩解劑、包衣衣料、防腐劑、潤滑劑和/或延時(shí)劑。
另外，可包括其它鎮(zhèn)痛化合物或其它活性成分例如抗癌化合物?？拱┗衔锏睦影勾x劑、抗腫瘤抗生素、核分裂抑制劑、甾體、性激素、烷化劑、氮芥、亞硝基脲、激素激動(dòng)劑和微管抑制劑。
抗代謝劑干擾身體的化學(xué)過程，例如細(xì)胞生長和繁殖所需的蛋白或DNA的合成?？勾x藥物可以阻止細(xì)胞分裂，這在癌癥治療中是需要的。實(shí)例包括偶氮絲氨酸、D-環(huán)絲氨酸、麥考酚酸、甲氧芐啶、5-氟尿嘧啶、卡培他濱、甲氨蝶呤、吉西他濱、阿糖胞苷(ara-C)和氟達(dá)拉濱。
抗腫瘤抗生素通過抑制酶和有絲分裂或改變圍繞細(xì)胞的膜而干擾DNA。這些藥劑在細(xì)胞周期的所有階段都起作用。因此，它們廣泛用于各種癌癥?？鼓[瘤抗生素的例子包括放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星(阿霉素)、伊達(dá)比星和米托蒽醌。
核分裂抑制劑是植物生物堿和衍生自天然產(chǎn)物的其它化合物。它們可以抑制或阻止有絲分裂，或抑制制造細(xì)胞繁殖所需蛋白的酶。它們在細(xì)胞周期的M期起作用。核分裂抑制劑的例子包括紫杉醇、多西紫杉醇、依托泊苷(VP-16)、長春堿、長春新堿和長春瑞濱。
甾體是天然激素類和激素樣藥物，它們在治療某些類型的癌癥中有用(例如但不限于淋巴瘤、白血病和多發(fā)性骨髓瘤)以及其它疾病。當(dāng)這些藥物用于殺死癌癥細(xì)胞或減緩它們生長時(shí)，認(rèn)為它們是化學(xué)治療藥。它們經(jīng)常與其它類型的化學(xué)治療藥聯(lián)合，以提高它們的效力。例子包括潑尼松和地塞米松。
性激素或激素樣藥物，改變雌性或雄性激素的作用或生產(chǎn)。它們用于減緩乳腺癌、前列腺癌和子宮內(nèi)膜(子宮內(nèi)層)癌的生長，它們通常響應(yīng)體內(nèi)激素水平而生長。例子包括抗雌激素類(他莫昔芬、氟維司群)，芳香酶抑制劑(阿那曲唑、來曲唑)，黃體酮(醋酸甲地孕酮)，抗雄激素類(比卡魯胺、氟他胺)和LHRH激動(dòng)劑(亮丙瑞林、戈舍瑞林)。
烷化劑直接作用于DNA而阻止癌細(xì)胞繁殖。作為一類藥物，這些藥劑是階段非特異性的(換句話說，它們作用于細(xì)胞周期的所有階段)。這些藥物對(duì)于慢性白血病、非何杰金淋巴瘤、何杰金病、多發(fā)性骨髓瘤和肺、乳腺和卵巢的某些癌癥是有活性的。烷化劑的例子包括白消安、順鉑、卡鉑、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪(DTIC)、氮芥(mechlorethamine)(氮芥)和美法侖。
晶體鹽酸鹽形式的氮芥在何杰金病、非何杰金淋巴瘤和腦腫瘤的治療中用作藥物。氮芥引起細(xì)胞遺傳物質(zhì)突變，從而使有絲分裂或細(xì)胞分裂中斷。細(xì)胞對(duì)氮芥的敏感性不同，對(duì)快速增殖的腫瘤和癌細(xì)胞最敏感；產(chǎn)生紅細(xì)胞的骨髓也是敏感的，抑制紅細(xì)胞生成是氮芥治療最常見的副作用。氮芥也抑制免疫應(yīng)答。其它類型包括芳香氮芥美法侖和苯丁酸氮芥。
亞硝基脲以與烷化劑類似的方式起作用。它們干擾有助于修復(fù)DNA的酶。這些藥劑能夠運(yùn)行到腦，因此它們可用于治療腦腫瘤以及非何杰金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和惡性黑素瘤。亞硝基脲的例子包括卡莫司汀(BCNU)和洛莫司汀(CCNU)。
激素激動(dòng)劑的例子包括例如用于前列腺癌的亮丙瑞林(Lupron，Viadur，Eligard)，用于乳腺癌和前列腺癌的戈舍瑞林(Zoladex)，和用于卵巢癌和前列腺癌的曲普瑞林(Trelstar)，和醋酸那法瑞林(Synarel)。
微管抑制劑包括長春堿類、紫杉烷和苯并咪唑。這些化學(xué)治療劑的例子包括但不限于癌癥化學(xué)治療藥，例如柔紅霉素、道諾霉素、放線菌素D、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、依索比星、博來霉素、馬磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、bis-chloroethylnitrosurea、白消安、絲裂霉素C、放線菌素D、光輝霉素、潑尼松、羥孕酮、睪酮、他莫昔芬、達(dá)卡巴嗪、丙卡巴肼、六甲蜜胺、五甲蜜胺、米托蒽醌、安吖啶、苯丁酸氮芥、methylcyclohexylnitrosurea、氮芥、美法侖、環(huán)磷酰胺、6-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、阿糖胞苷、5-氮雜胞苷、羥基脲、脫氧柯福霉素、4-羥基過氧環(huán)磷酰胺(4-hydroxyperoxycyclophosphoramide)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、5-氟脫氧尿苷(5-FUdR)、甲氨蝶呤(MTX)、秋水仙堿、泰素、長春新堿、長春堿、依托泊苷(VP-16)、三甲曲沙、伊立替康、托泊替康、吉西他濱、替尼泊苷、順鉑和己烯雌酚(DES)。
為了治療慢性病癥例如癌癥，劑型也可包括有助于減小對(duì)治療劑的抗藥性的化合物。這樣的化合物的例子是抑制P-糖蛋白或參與排出藥物細(xì)胞內(nèi)蓄積的其它細(xì)胞機(jī)制的那些化合物。
劑型也可包含載體、稀釋劑和賦形劑。藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑和賦形劑的詳情和制備藥物組合物和劑型的方法提供在Remmingtons Pharmaceutical Sciences第18版，1990，MackPublishing Co.，Easton，Pennsylvania，USA中。
用于本發(fā)明的活性劑也可用于獸醫(yī)組合物。這些可用現(xiàn)有技術(shù)已知的任何合適的方法制備。這樣的組合物的例子包括適合于以下的那些(a)口服給藥，例如包括含水和非含水溶液或混懸液的灌服、片劑、大丸劑、散劑、顆粒劑、與飼料混和的微丸、應(yīng)用于舌頭的糊劑；(b)胃腸外給藥，例如作為無菌溶液或混懸液皮下、肌內(nèi)或靜脈注射，或通過鼻內(nèi)給藥；(c)局部應(yīng)用，例如乳膏、軟膏、凝膠劑、洗劑等。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，活性劑是口服給藥，優(yōu)選以片劑、膠囊、錠劑或液體的形式。給藥組合物優(yōu)選包括表面活性劑和/或增溶劑。合適的增溶劑是水溶性聚乙氧基化蓖麻油，合適的表面活性劑的例子是Cremophor EL。適合于氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物的劑量范圍是例如100-1500mg口服每6個(gè)小時(shí)，包括100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500。嗎啡合適的劑量范圍是2.5-20mg每3-6小時(shí)，例如2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20，羥考酮和其它阿片類是2-50mg每3-12小時(shí)，例如2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、31.5、32、32.5、33、33.5、34、34.5、35、35.5、36、36.5、37、37.5、38、38.5、39、39.5、40、40.5、41、41.5、42、42.5、43、43.5、44、44.5、45、45.5、46、46.5、47、47.5、48、48.5、49、49.5、50。
與氟吡汀聯(lián)用，劑量間隔優(yōu)選為約12-24小時(shí)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了引入體內(nèi)或體腔內(nèi)的涂覆有氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物的持續(xù)釋放或緩釋劑型的機(jī)械裝置。任選地，阿片樣物質(zhì)單獨(dú)或連同其它活性劑也包括在內(nèi)。機(jī)械裝置的實(shí)例包括支架、導(dǎo)管、假肢、別針和針等。
例如，支架通常具有內(nèi)腔、內(nèi)表面和外表面，開口從外表面延伸至內(nèi)表面。本發(fā)明還涉及涂覆支架表面的方法。至少一部分支架與包含沉積在支架表面的涂覆材料的涂覆溶液接觸。支架的整個(gè)內(nèi)腔插入了螺紋，支架和螺紋之間產(chǎn)生相對(duì)運(yùn)動(dòng)基本上除去了開口內(nèi)的涂覆物質(zhì)。
螺紋可以具有基本上小于內(nèi)腔直徑的直徑。螺紋可以插入內(nèi)腔，或者在支架與涂覆溶液接觸之后，或者在這之前。支架和螺紋之間的相對(duì)運(yùn)動(dòng)可以在支架與涂覆溶液接觸之前，以清潔支架。螺紋或者可以是細(xì)絲，或者可以是具有很多金屬絲的線纜。螺紋可以由金屬物或聚合物制成。
支架可以浸入涂覆溶液，或用涂覆溶液噴霧涂覆。涂覆材料可以包括含或不含藥學(xué)活性化合物的生物相容性聚合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，相對(duì)運(yùn)動(dòng)是振動(dòng)裝置產(chǎn)生的振動(dòng)運(yùn)動(dòng)?？梢愿淖冋駝?dòng)(大效和/或頻率)來改變支架上的涂覆溶液的厚度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，相對(duì)運(yùn)動(dòng)由振動(dòng)臺(tái)產(chǎn)生。不管運(yùn)動(dòng)的類型，相對(duì)運(yùn)動(dòng)可以在支架與涂覆溶液接觸之后或之時(shí)產(chǎn)生。
支架和螺紋之間的相對(duì)運(yùn)動(dòng)可以包括開始將支架以水平方向基本平行地移動(dòng)到螺紋的長度，隨后將支架以垂直方向基本垂直地移動(dòng)到螺紋的長度。水平方向的運(yùn)動(dòng)可以重復(fù)，重復(fù)之間可以間歇。垂直方向的運(yùn)動(dòng)也可以重復(fù)，水平運(yùn)動(dòng)和垂直運(yùn)動(dòng)可以交替。
為了使相對(duì)運(yùn)動(dòng)平穩(wěn)，螺紋可以與阻尼補(bǔ)償器配對(duì)。阻尼補(bǔ)償器連接螺紋到振動(dòng)裝置。在一個(gè)實(shí)施方案中，阻尼補(bǔ)償器包括與螺紋相連的第一個(gè)細(xì)絲和第二個(gè)細(xì)絲。
相對(duì)運(yùn)動(dòng)可以是支架沿著螺紋的運(yùn)動(dòng)。例如，螺紋的第一個(gè)末端可以與第一個(gè)架子在第一個(gè)高度上相連，螺紋的第二個(gè)末端與第二個(gè)架子在第二個(gè)高度上相連。相對(duì)運(yùn)動(dòng)通過重力梯度產(chǎn)生，第一個(gè)高度不同于第二個(gè)高度。此外，通過連續(xù)增加或減少第一個(gè)高度和第二個(gè)高度中的至少一個(gè)，支架可以在第一個(gè)架子和第二個(gè)架子之間來回運(yùn)動(dòng)。以這種方式，可以對(duì)支架進(jìn)行多次涂覆。
相對(duì)運(yùn)動(dòng)也可以是支架相對(duì)于螺紋的旋轉(zhuǎn)。氣流可以通過至少一部分支架表面來相對(duì)于螺紋旋轉(zhuǎn)支架。旋轉(zhuǎn)也可以與支架和螺紋之間的其它相對(duì)運(yùn)動(dòng)一起發(fā)生。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了外表面至少部分被氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物和任選的阿片樣物質(zhì)和/或其它活性劑覆蓋的可植入醫(yī)學(xué)裝置，疏水彈性材料摻入一定量的活性物質(zhì)在其中用于從那里定時(shí)遞送的保形涂料，表示與保形涂料聯(lián)合在定時(shí)遞送活性物質(zhì)之后提供非血栓形成的表面。
優(yōu)選地，保形涂料在疏水彈性材料中包含一定量的細(xì)微分散的生物學(xué)活性物質(zhì)。
現(xiàn)在將參考下列實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，實(shí)施例僅僅是出于舉例說明的目的，不意欲限制上文描述的本發(fā)明的一般性。
實(shí)施例在實(shí)施例中考慮的實(shí)驗(yàn)參數(shù)之一是當(dāng)與氟吡汀聯(lián)用時(shí)，避免副作用例如嗎啡或其同系物的鎮(zhèn)靜作用的能力。
使用旋轉(zhuǎn)試驗(yàn)(實(shí)施例1)研究藥物聯(lián)用的鎮(zhèn)靜作用。該試驗(yàn)評(píng)價(jià)大鼠在旋轉(zhuǎn)滾筒上行走的能力。用這種方法確定不引起這種能力降低的藥物的劑量和那些藥物聯(lián)用的劑量。然后在疼痛模型中測試單獨(dú)使用和聯(lián)合使用的藥物的經(jīng)鑒定的非鎮(zhèn)靜劑量，其中采用下列感受傷害示例
(a)電流閾值試驗(yàn)(實(shí)施例2)；(b)角叉菜膠引起的腳爪炎癥(實(shí)施例3)；和(c)鏈佐星引起的糖尿病性神經(jīng)病變(實(shí)施例4)。
在實(shí)施例1到4中報(bào)告的所有實(shí)驗(yàn)都在雄性Wistar大鼠(實(shí)施例1-3的體重是150-200g，實(shí)施例4的體重是65-80g)中進(jìn)行，以觀察者不知道的方式，用平行鹽水賦形劑對(duì)照，所有的藥物溶液和賦形劑都以1.0ml的體積腹膜內(nèi)(ip)給予。
實(shí)施例1旋轉(zhuǎn)試驗(yàn)大鼠首次用藥，之前沒有進(jìn)行過旋轉(zhuǎn)試驗(yàn)。它們被放在旋轉(zhuǎn)加速器跑臺(tái)上(7650旋轉(zhuǎn)加速器，Ugo Basile，Italy)，設(shè)置成30-60分鐘間隔的1-2分鐘的兩次訓(xùn)練期間的最小速度。在這個(gè)條件反射階段之后，腹膜內(nèi)注射給予賦形劑、藥物或藥物的聯(lián)合。5分鐘以后，把動(dòng)物放在每分鐘4轉(zhuǎn)的恒速轉(zhuǎn)輪上。當(dāng)動(dòng)物抓緊滾筒時(shí)，在跑臺(tái)上選擇加速器模型，即滾筒的旋轉(zhuǎn)速度此后以20轉(zhuǎn)每分鐘的速度線性增加。測量從加速階段開始直至大鼠跌落滾筒的時(shí)間；這是每只大鼠的對(duì)照(處理前)性能時(shí)間。試驗(yàn)的斷開時(shí)間或最大跑步時(shí)間是2分鐘，因?yàn)檎５姆擎?zhèn)靜大鼠都跑了2分鐘試驗(yàn)才結(jié)束。在每只大鼠上進(jìn)行該試驗(yàn)30分鐘，每次跑步之間以10分鐘為間隔。在每只大鼠30分鐘的試驗(yàn)期內(nèi)鑒定藥物注射之后測量的最短跑步時(shí)間。每個(gè)劑量的每種藥物的這些值相加，計(jì)算平均數(shù)±SEM。使用單向ANOVA，用TukeyKramer因果試驗(yàn)(post hoc test)，將鹽水處理賦形劑對(duì)照組的數(shù)據(jù)與藥物注射之后的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。這些比較用來定義引起鎮(zhèn)靜的藥物劑量。
進(jìn)行下列處理，用以上轉(zhuǎn)輪測試各組大鼠(a)鹽水(b)0.4、0.8、1.6、3.2和6.4mg/kg劑量的嗎啡(c)5、10和20mg/kg劑量的氟吡汀
(d)5mg/kg氟吡汀與0.4mg/kg嗎啡的聯(lián)合(e)10mg/kg氟吡汀與1.6mg/kg嗎啡的聯(lián)合表1顯示了那些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表1
單向Anova+Tukey-Kramer因果試驗(yàn)與鹽水對(duì)照相比*p＜0.05從這些實(shí)驗(yàn)可以下結(jié)論，鎮(zhèn)靜作用由大于10mg/kg劑量的氟吡汀和大于3.2mg/kg劑量的嗎啡引起。
實(shí)施例2傷害感受性的角叉菜膠腳爪炎癥和腳爪扒地實(shí)驗(yàn)足底內(nèi)注射角叉菜膠(Sigma-Aldrich Pty.Ltd.Australia；100μl 2％wt的角叉菜膠鹽水溶液)引起右后爪實(shí)驗(yàn)性炎癥。留出時(shí)間引起炎癥。使用聚焦于自由活動(dòng)動(dòng)物右后爪跖面上的紅外線測量腳爪退縮潛伏期，使用購自Ugo Basile的裝置。
測量角叉菜膠注射引起炎癥之前的腳爪退縮潛伏期，直至獲得3個(gè)穩(wěn)定的讀數(shù)(-20、-10和0，顯示在表2和圖1中)。一旦形成炎癥，在角叉菜膠注射確定痛覺過敏發(fā)生之后60、110和120分鐘測量腳爪退縮；腳爪退縮潛伏期通常從對(duì)照的12秒的預(yù)-角叉菜膠水平降至6秒。注射試驗(yàn)藥物或藥物的聯(lián)合，以10分鐘為間隔測量之后的40分鐘的腳爪壓力值。測量時(shí)間和藥物治療的腳爪退縮時(shí)間的重復(fù)值相加，計(jì)算平均數(shù)±SEM。
給予各組大鼠下列藥物治療·鹽水對(duì)照·5和10mg/kg劑量的氟吡汀單獨(dú)·0.4、0.8和1.6mg/kg劑量的嗎啡單獨(dú)·5和10mg/kg氟吡汀與0.4mg/kg嗎啡的聯(lián)合標(biāo)繪時(shí)間響應(yīng)曲線，測定藥物效應(yīng)峰值，如圖1中所示。
可以看出，ip藥物注射的效果從140分鐘到160分鐘達(dá)到了穩(wěn)定水平。試驗(yàn)時(shí)間-20、-10和0(處理前)的各組中所有退縮潛伏期的值相加，也把140、150和160分鐘的讀數(shù)(處理后)相加。角叉菜膠引起的腳爪炎癥的結(jié)果總結(jié)顯示在表2中。
表2
5和10mg/kg氟吡汀或0.4和0.8mg/kg嗎啡單獨(dú)對(duì)角叉菜膠引起的痛覺過敏沒有作用。5mg/kg氟吡汀與0.4mg/kg嗎啡的聯(lián)合引起了角叉菜膠引起的痛覺過敏的顯著反轉(zhuǎn)，這等于單獨(dú)給予1.6mg/kg嗎啡的效果；氟吡汀增強(qiáng)了嗎啡的抗感受傷害作用4倍。與鹽水或藥物單獨(dú)對(duì)比，5mg/kg氟吡汀與0.4mg/kg嗎啡的聯(lián)合引起痛覺過敏顯著降低，*p＜0.001，單向ANOVA與Tukey-Kramer因果試驗(yàn)。最后，10mg/kg氟吡汀聯(lián)合0.4mg/kg嗎啡引起了角叉菜膠引起的痛覺過敏的完全逆轉(zhuǎn)，即當(dāng)單獨(dú)給予時(shí)無效的這兩種藥物的劑量在該神經(jīng)性疼痛模型中引起了完全的抗感受傷害作用(p＞0.05，與預(yù)角叉菜膠水平相比(在上圖中的-20、-10和0分鐘)，單向ANOVA與Tukey-Kramer因果試驗(yàn))。在旋轉(zhuǎn)試驗(yàn)中，這些劑量或藥物的聯(lián)合沒有一個(gè)引起了鎮(zhèn)靜作用。
實(shí)施例3電流閾值試驗(yàn)把大鼠放在制動(dòng)器中，把兩個(gè)表面電極放在距離基部2cm和5cm的尾巴上。電流(50Hz，2ms脈沖，0-10mA)通過這些電極，測定引起大鼠尖叫產(chǎn)生強(qiáng)烈厭惡活動(dòng)所需的最小電流。用″向上-向下(up-down)″方法每5分鐘測定該值。在ip注射藥物、藥物聯(lián)合或鹽水賦形劑之后，以操作者不知道的方式獲得了3個(gè)穩(wěn)定連續(xù)的5分鐘讀數(shù)(a、b和c)。每5分鐘進(jìn)行ECT讀數(shù)，再持續(xù)30分鐘(讀數(shù)d、e、f、g、h、i)。以mA測量的各個(gè)ECT值被標(biāo)準(zhǔn)化，以縮小由于電極放置和電阻造成的大鼠之間的差別。用前三個(gè)藥物治療前讀數(shù)的平均數(shù)(a+b+c的平均數(shù))除以所有的各個(gè)讀數(shù)，實(shí)現(xiàn)了這個(gè)目的。試驗(yàn)時(shí)間和藥物治療的這樣轉(zhuǎn)化過的所有值相加，計(jì)算平均數(shù)±SEM，標(biāo)繪成圖2所示的接受下列處理的各組大鼠的時(shí)間響應(yīng)曲線·5mg/kg ip劑量的氟吡汀單獨(dú)·10mg/kg ip劑量的氟吡汀單獨(dú)·0.4mg/kg ip劑量的嗎啡單獨(dú)·0.4mg/kg劑量的嗎啡與5mg/kg劑量的氟吡汀的聯(lián)合從圖2所示曲線可以看出，在ip注射給藥后10-30分鐘，在0時(shí)讀數(shù)獲得以后，藥物效果達(dá)到了穩(wěn)定水平。為了統(tǒng)計(jì)比較，處理前(所有a、b和c值)和處理后(所有e、f、g、h和i值)的組內(nèi)大鼠的所有值都相加。這些顯示在表3中。
表3
單向ANOVA與Tukey-Kramer因果試驗(yàn)應(yīng)用于上表數(shù)據(jù)。5或10mg/kg氟吡汀、0.4mg/kg嗎啡或0.4mg/kg嗎啡與5mg/kg氟吡汀的聯(lián)合給藥后的ECT值都顯著大于鹽水(p＜0.001)。5或10mg/kg氟吡汀單獨(dú)和0.4mg/kg嗎啡給藥后有顯著的抗感受傷害作用(p＜0.001)。0.4mg/kg嗎啡/5mg/kg氟吡汀聯(lián)合給藥后抗感受傷害的量顯著大于0.4mg/kg嗎啡或5mg/kg氟吡汀單獨(dú)給予(p＜0.001)。因此可以下結(jié)論，氟吡汀的非鎮(zhèn)靜劑量可以提高嗎啡給藥后的抗感受傷害作用而不引起鎮(zhèn)靜作用。
實(shí)施例4鏈佐星引起的糖尿病性神經(jīng)病變?nèi)松窠?jīng)性疼痛狀態(tài)，包括糖尿病性神經(jīng)病變的治療經(jīng)常令人不滿意。目前的藥理學(xué)治療方法包括三環(huán)類抗抑郁藥(Sindrup等人，Pain，42135-144，1990；Max，M.B.，Pain，42131-133，1990；Max，M.B.，Pain，503-4，1992)、抗驚厥劑、全身局麻藥(利多卡因)和美西律，最近更多的是加巴噴丁。它們的成功率都有限(Arner等人，Pain，3311-23，1988；Dav i s等人，Pharmacology，Biochemistryand Behavior，39737-742，1991；Galer，B.S.，Neurology，45Suppl.9S17-S25，1995；Avidan等人，Israel Journal of MedicalSciences，32331-334，1996)。一般認(rèn)為人神經(jīng)性疼痛狀態(tài)對(duì)阿片樣物質(zhì)治療有耐藥性(Arner等人，在前)。一些研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，阿片類在神經(jīng)性疼痛模型中可產(chǎn)生抗感受傷害效應(yīng)，但以高于正常劑量的劑量，正常劑量也引起如下試驗(yàn)例如戶外活動(dòng)監(jiān)測和旋轉(zhuǎn)試驗(yàn)所揭示的鎮(zhèn)靜作用。這表明劑量響應(yīng)曲線向右位移，超過了正常的治療范圍(Portenoy等人，Pain.43(3)273-86，1990)。
Courteix和合作者已經(jīng)開發(fā)了神經(jīng)性疼痛的糖尿病誘導(dǎo)模型。他們發(fā)現(xiàn)在大鼠中誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性胰島素依賴型糖尿病會(huì)引起異常性疼痛和痛覺過敏(Courteix等人，Pain，5381-88，1993)。他們繼續(xù)指出，使用機(jī)械感受傷害腳爪壓力試驗(yàn)以兩倍于正常大鼠的劑量靜脈內(nèi)注射嗎啡引起了劑量依賴性抗感受傷害作用(Courteix等人，Pain，53在前)。這樣，糖尿病模型再現(xiàn)了人糖尿病性神經(jīng)性疼痛的經(jīng)驗(yàn)；它是阿片抵抗的。此處報(bào)道的實(shí)驗(yàn)使用該模型來評(píng)價(jià)氟吡汀和嗎啡單獨(dú)給予和聯(lián)合給予在引起抗感受傷害作用中的相對(duì)效力，抗感受傷害作用是用Randall Sellito方法用腳爪壓力來評(píng)價(jià)的。
雄性Wistar大鼠(重65-80g)用于這些實(shí)驗(yàn)。動(dòng)物在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)條件下以每籠5只進(jìn)行圈養(yǎng)。食物和水隨意提供。
在所有實(shí)驗(yàn)中，注意力集中于倫理指導(dǎo)方針，用于在有意識(shí)的動(dòng)物中研究實(shí)驗(yàn)性疼痛(Zimmerman，M.，Pain，16109-110，1983)。所有工作都在Monash大學(xué)常務(wù)委員會(huì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理學(xué)(SCAE NUMBER96-021)的允許下進(jìn)行。
糖尿病/痛覺過敏的誘導(dǎo)大鼠腹膜內(nèi)(IP)注射溶于氯化鈉(0.9％)的鏈佐星(STZ)(150mg/kg總劑量)(Sapphire Bioscience)。連續(xù)兩天注射給予兩次75mg/kg的150mg劑量。注射STZ一周后，通過用Ames Glucofilm試驗(yàn)帶和反射比色計(jì)(Ames血糖測計(jì)儀3，Bayer Diagnostics)測量尾靜脈血糖濃度證實(shí)了糖尿病。只有最終血糖水平≥15mM的濃度才被認(rèn)為是糖尿病。每周一次重復(fù)試驗(yàn)大鼠的高血糖來證實(shí)持續(xù)的高血糖讀數(shù)。使用之前Randall和Selitto描述過的腳爪壓力試驗(yàn)評(píng)價(jià)痛覺過敏(Randall and Selitto，Archiv.Inst.Pharmacdynamie，111409，1957)。
首次注射STZ后5周進(jìn)行試驗(yàn)。腳爪壓力傷害感受閾低于30g的動(dòng)物(正常重量相似大鼠值的60％)被認(rèn)為已經(jīng)發(fā)生了痛覺過敏/神經(jīng)性疼痛，從而用于進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。
感受傷害試驗(yàn)在糖尿病動(dòng)物中通過腳爪壓力試驗(yàn)成功誘發(fā)了痛覺過敏以后，在糖尿病性神經(jīng)病動(dòng)物和重量相似的對(duì)照動(dòng)物中進(jìn)行更多的感受傷害試驗(yàn)示例；對(duì)照大鼠是1-2周齡。使用Ugo-Basile痛覺計(jì)(Apelex；探針1mm；重量10g)，用Randall和Selitto描述的方法測量腳爪壓力(PP)(Randall and Selitto，Archiv.Inst.Pharmacdynamie，111在前)；向左后爪增大壓力直至引起發(fā)聲。在以下各項(xiàng)腹膜內(nèi)(ip)注射之前20分鐘和10分鐘，之時(shí)(0時(shí))，和之后20、30和40分鐘，測量各組大鼠的腳爪退縮閾值·鹽水(對(duì)照組)·重量相似的非糖尿病對(duì)照(非治療組)·5mg/kg氟吡汀單獨(dú)·10mg/kg氟吡汀單獨(dú)·1.6mg/kg嗎啡單獨(dú)·3.2mg/kg嗎啡單獨(dú)
·5mg/kg氟吡汀加3.2mg/kg嗎啡一起·10mg/kg氟吡汀加1.6mg/kg嗎啡一起各個(gè)試驗(yàn)時(shí)間的各組值相加，計(jì)算平均數(shù)和SEM，它被標(biāo)繪在圖3中的時(shí)間響應(yīng)曲線上。
可以看出，在-20、-10和0測量的腳爪退縮閾值與所有各組糖尿病大鼠的值相同，這些值顯著低于正常重量相似對(duì)照組；糖尿病引起了痛覺過敏。也可以看出，對(duì)藥物的響應(yīng)，如果存在的話，在藥物注射或藥物聯(lián)合注射之后20分鐘是明顯的，在0時(shí)進(jìn)行的注射后20到40分鐘，該響應(yīng)是不變的和穩(wěn)定的。對(duì)于各個(gè)治療組來說，在-20、-10和0(給藥前)時(shí)間獲得的所有腳爪退縮閾值相加，在+20、+30和+40(給藥后)時(shí)間獲得的那些值也相加。計(jì)算給藥前和給藥后每組的平均數(shù)和SD，顯示在下表4中。給這個(gè)表中的值應(yīng)用單向ANOVA，比較給藥后的值與重量相似的非糖尿病大鼠的腳爪退縮閾值；NS回歸，沒有顯著差異表明藥物或藥物聯(lián)用已經(jīng)完全逆轉(zhuǎn)了糖尿病引起的痛覺過敏。另外，單向ANOVA應(yīng)用于表4的數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)哪種藥物治療導(dǎo)致了抗感受傷害，即藥物治療后的腳爪退縮閾值相對(duì)于治療前的腳爪退縮閾值是否明顯增大。關(guān)于糖尿病性神經(jīng)病變的數(shù)據(jù)總結(jié)顯示在表4中。
表4
單獨(dú)給予10mg/kg氟吡汀，和10mg/kg氟吡汀+1.6mg/kg嗎啡一起引起了鏈佐星引起的糖尿病性痛覺過敏的完全逆轉(zhuǎn)(p＞0.05)；即藥物治療后的腳爪退縮閾值與正常非糖尿病重量相似對(duì)照的閾值沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的區(qū)別。5mg/kg氟吡汀單獨(dú)和1.6mg/kg嗎啡單獨(dú)沒有引起糖尿病誘導(dǎo)的痛覺過敏的顯著逆轉(zhuǎn)；藥物注射后的腳爪退縮閾值與藥物注射前測量的那些大鼠的閾值相比，沒有顯著的差別(p＞0.05)。單獨(dú)給予3.2mg/kg嗎啡引起了顯著的抗感受傷害；腳爪閾值在給藥后確實(shí)顯著地增加了(p＜0.05)，但是那些值和響應(yīng)的大小顯著小于由較低劑量嗎啡(當(dāng)單獨(dú)給予時(shí)1.6mg/kg顯示無效)聯(lián)合10mg/kg氟吡汀引起的那些值(p＜0.001)。最后，10mg/kg氟吡汀聯(lián)合1.6mg/kg嗎啡比10mg/kg氟吡汀單獨(dú)引起了更大的抗感受傷害。
實(shí)施例2到4報(bào)道的結(jié)果顯示，在電刺激疼痛、炎性痛和神經(jīng)病性疼痛的三個(gè)動(dòng)物模型中，非鎮(zhèn)靜劑量的氟吡汀增大了嗎啡的全部抗感受傷害作用，而沒有引起鎮(zhèn)靜作用。在神經(jīng)病性疼痛和炎性痛模型中，有可能使用氟吡汀聯(lián)合嗎啡引起這種顯著的抗感受傷害作用，以至于逆轉(zhuǎn)痛覺過敏，使得具有這些疼痛狀態(tài)的動(dòng)物對(duì)于疼痛敏感性正常化。這證明可利用氟吡汀作為阿片鎮(zhèn)痛藥的添加劑，尤其是在疼痛狀態(tài)例如炎性痛和神經(jīng)性疼痛中，這些疼痛狀態(tài)或者是阿片抵抗的，使得阿片類藥物只能實(shí)現(xiàn)部分痛覺缺失，或者是引起副作用例如鎮(zhèn)靜作用的劑量。氟吡汀和阿片樣物質(zhì)共同給藥在炎性痛和神經(jīng)性疼痛中提供了改善的疼痛控制，劑量和聯(lián)合不伴隨著鎮(zhèn)靜作用。
實(shí)施例5氟吡汀的臨床應(yīng)用本研究的目的-進(jìn)行初步研究以確定對(duì)于大型雙盲研究的評(píng)價(jià)可能最有用的結(jié)果和變量-顯示氟吡汀對(duì)神經(jīng)性疼痛癌癥患者的給藥能夠改善疼痛經(jīng)歷-規(guī)定劑量-確定隨著其它鎮(zhèn)痛藥包括嗎啡的用量減少，疼痛減少的量-估計(jì)對(duì)生活質(zhì)量的影響-顯示鎮(zhèn)痛藥治療的副作用和并發(fā)癥的改進(jìn)所用的方法學(xué)、試驗(yàn)類型和藥物療法試驗(yàn)設(shè)計(jì)是開放標(biāo)記的劑量上升研究，在有與癌癥相關(guān)疼痛的患者中進(jìn)行，癌癥有下面描述的神經(jīng)病元素。獲得了倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)和每個(gè)患者的書面知情同意書。被稱為治標(biāo)監(jiān)護(hù)單位的患有癌癥相關(guān)性神經(jīng)性疼痛的所有患者都認(rèn)為適合進(jìn)入本研究，如果他們已經(jīng)接受了阿片樣物質(zhì)至少48小時(shí)。試驗(yàn)持續(xù)8天。在第0天，評(píng)價(jià)患者的疼痛和副作用經(jīng)歷以及藥物的使用。在第1天，在以100mg的劑量每天4次(qid)開始氟吡汀前，有24小時(shí)的觀察和基線測量。如果疼痛不可控制，而且根據(jù)患者或臨床醫(yī)師判斷，沒有劑量限制性副作用的證據(jù)，那么劑量可以由100mg qid提高至最大的300mg qid。一旦患者疼痛緩解，就不再進(jìn)一步提高劑量。只有經(jīng)過患者同意，并且在醫(yī)師的慎重判斷之下，考慮一般的臨床表現(xiàn)、疼痛響應(yīng)和要注意的任何毒性才能增大劑量。本底″持續(xù)釋放″和速釋阿片樣物質(zhì)劑量和其它″輔助″鎮(zhèn)痛藥都以一天為基礎(chǔ)觀察，因?yàn)檫@是常規(guī)實(shí)踐，根據(jù)臨床需要上調(diào)或下調(diào)它們的劑量。鼓勵(lì)患者同時(shí)服用他們常規(guī)的阿片樣物質(zhì)和聯(lián)合-鎮(zhèn)痛藥，包括速釋嗎啡混合物的任何″突破(breakthrough)″劑量。
每天評(píng)價(jià)患者?；€人口數(shù)據(jù)加疼痛的細(xì)致描述被記錄為基線(第0天)。在每個(gè)后來的時(shí)機(jī)，WHO體力狀態(tài)、同時(shí)進(jìn)行的藥物療法和任何不良事件都被記錄下來。使用線性評(píng)定量表根據(jù)簡單疼痛目錄(BPI)評(píng)價(jià)疼痛——簡單形式的，修改用于評(píng)估神經(jīng)疼痛，如Daut等人，Pain，17197-210，1983和Galer等人，Neurology，48332-338，1997中所述。
詢問每名患者，把他們的疼痛加以分類，用4種方法進(jìn)行評(píng)價(jià)[平均疼痛；最小疼痛；現(xiàn)在疼痛；和在過去的24小時(shí)內(nèi)最嚴(yán)重的疼痛]，用從1(″不痛″)到10(″可以想象得到的那么嚴(yán)重的疼痛″)的數(shù)字10點(diǎn)量表進(jìn)行記分。也詢問他們，對(duì)疼痛緩解百分?jǐn)?shù)進(jìn)行記分(0-100％)，疼痛有多么影響他們的每天活動(dòng)，用從1(″疼痛不干擾″)到10(″疼痛完全干擾″)的數(shù)字活動(dòng)力刻度進(jìn)行記分。要求患者每天完成這份調(diào)查表。也特別詢問患者在每次研究就診時(shí)發(fā)生的關(guān)于消化不良、食欲變化、困倦、惡心、步態(tài)不穩(wěn)和任何其它癥狀。這些″副作用″以1到4分進(jìn)行記分，相應(yīng)于″一點(diǎn)也不″到″非常多″。
個(gè)案分析1JE先生JE 63歲，已婚男士，被診斷為直腸和肛門癌。在2003年初，這個(gè)疾病已經(jīng)進(jìn)展到了他的骨盆，發(fā)展到了肝和骨盆轉(zhuǎn)移。最近兩年，在進(jìn)行氟吡汀試驗(yàn)之前，JE的左大腿和臀已經(jīng)經(jīng)歷過了周期性的神經(jīng)性疼痛。在他入院之前兩個(gè)星期，這種情況已經(jīng)越來越多了。他把他的疼痛描述成″噴燈在他的腿上上下移動(dòng)″。他也主訴他的左邊上部大腿有麻痹感。隨后，JE在這個(gè)部位接受了放射療法，這也只提供了暫時(shí)的緩解。已經(jīng)給JE開了持續(xù)釋放嗎啡(Kapanol)50mg早晨服用和100mg夜間服用，突破疼痛時(shí)服用速釋嗎啡混合物(Ordine)80mg的處方。這個(gè)方案對(duì)于控制他的疼痛不成功。JE入院前6天開始進(jìn)行抗驚厥劑(丙戊酸鈉-Epilim)和三環(huán)類抗抑郁藥(阿米替林-Endep)的治療，入院前4天開始進(jìn)行地塞米松的治療。
在氟吡汀試驗(yàn)期間的事件總結(jié)(參見附表)第0天接納JE進(jìn)入住院病人治標(biāo)監(jiān)護(hù)實(shí)驗(yàn)室。他在之前24小時(shí)的阿片樣物質(zhì)的用法是150mg Kapanol和260mg Ordine連同地塞米松4mg每天加Epilim 600mg和Endep 25mg。他的神經(jīng)性疼痛判別式函數(shù)評(píng)分是0.862。這是從公認(rèn)為神經(jīng)性疼痛指標(biāo)的12個(gè)不同癥狀的測量結(jié)果計(jì)算出的函數(shù)；評(píng)分＞0表示疼痛是神經(jīng)性的(Krauseand Backonja.The Clinical Journal of Pain 19306-314 2003)。他的平均疼痛評(píng)分7/10，最小疼痛4/10和最嚴(yán)重的疼痛10/10。WHO體力狀態(tài)是2[十分活潑＝0，等級(jí)的另一端是4＝完全殘廢]。那時(shí)，他非常困倦，食欲不振和注意力差，并且他的步態(tài)不穩(wěn)。他的下肢近端虛弱無力，總體缺乏針刺感。他覺得疼痛對(duì)他的生活有嚴(yán)重影響，因?yàn)樗荒芎图胰撕团笥训教幾邉?dòng)享受美好時(shí)光。
第1天在開始氟吡汀試驗(yàn)前24小時(shí)內(nèi)，JE的阿片樣物質(zhì)的用法是100mg Kapanol和310mg Ordine加添加劑地塞米松4mg；Epilim 600mg；Endep 25mg。神經(jīng)性疼痛判別式值是2.448，平均疼痛評(píng)分8/10，最小疼痛1/10和最嚴(yán)重的疼痛10/10。WHO體力狀態(tài)評(píng)分是3。JE仍然經(jīng)歷著相當(dāng)量的困倦(4)，食欲不振(4)和注意力差(3)。他的步態(tài)還是非常不穩(wěn)(2)，他還有些惡心(2)。
第2天JE已經(jīng)服用了氟吡汀100mg QID 24小時(shí)。過去24小時(shí)阿片樣物質(zhì)的用法是150mg Kapanol和添加劑地塞米松4mg；Epilim 600mg；Endep 25mg和對(duì)乙酰氨基酚1g。他的神經(jīng)性疼痛判別式值已經(jīng)下降到了非神經(jīng)性水平-1.238。平均疼痛評(píng)分是2/10，最小疼痛0/10，最嚴(yán)重的疼痛3/10和WHO體力狀態(tài)3。在這個(gè)階段，自從他入院到了治標(biāo)監(jiān)護(hù)單位以后，JE仍然相當(dāng)?shù)幕杌栌?4)，他的結(jié)腸造口術(shù)(3)還沒有發(fā)揮作用。他的右手還發(fā)生了偶然的意圖相關(guān)的肌陣攣抽搐(2)。JE的疼痛已經(jīng)幾乎完全消失了，他享受著良好的食欲和更容易的運(yùn)動(dòng)。
第3天JE繼續(xù)服用氟吡汀100mg QID。過去24小時(shí)阿片樣物質(zhì)的用法是150mg Kapanol加添加劑地塞米松4mg每天，Epilim600mg每天和Endep 25mg。他的神經(jīng)性疼痛判別式值已經(jīng)降低到了表明根本不痛了的最低水平-1.408。他的平均疼痛評(píng)分0/10；最小疼痛0/10；最嚴(yán)重的疼痛0/10；和WHO體力狀態(tài)已經(jīng)提高到了2。JE仍然相當(dāng)?shù)幕杌栌?3)，仍然存在偶然的肌陣攣抽搐(2)。他報(bào)告說他感覺″非常好″，他的食欲增加了，他根本不痛了。接下來24小時(shí)的氟吡汀劑量增加到200mg QID，和Kapanol減少到30mg/24小時(shí)。
第4天JE服用氟吡汀200mg QID。過去24小時(shí)阿片樣物質(zhì)的用法是120mg Kapanol和添加劑地塞米松4mg每天；Epilim 600mg每天；Endep 25mg。他的神經(jīng)性疼痛判別式值保持在-1.408的最低評(píng)分。平均疼痛評(píng)分0/10；最小疼痛0/10；最嚴(yán)重的疼痛0/10和WHO體力狀態(tài)3。然而還存在增大的副作用。JE不再能夠照顧自己，因?yàn)殒?zhèn)靜作用增加(4)。他說他″感覺虛弱和疲乏″。現(xiàn)在靜止時(shí)出現(xiàn)了肌陣攣抽搐，既影響了手，又影響了腳(3)。他不能夠獨(dú)立行走(4)，保持清醒注意力集中有困難(2)。JE的結(jié)腸造口術(shù)還沒有發(fā)揮作用(2)。然而，他沒有出現(xiàn)任何發(fā)脹，他的食欲還保持良好。氟吡汀劑量減至100mg QID，Kapanol減至80mg/24小時(shí)。
第5天JE繼續(xù)服用氟吡汀100mg QID。過去24小時(shí)阿片樣物質(zhì)的用法是80mg Kapanol和添加劑地塞米松4mg每天；Epilim600mg每天和Endep 25mg。神經(jīng)性疼痛判別式值保持在-1.408的最低評(píng)分。平均疼痛評(píng)分0/10；最小疼痛0/10；最嚴(yán)重的疼痛6/10和WHO體力狀態(tài)惡化4。JE早晨早些時(shí)候在去廁所的路上意外摔倒了。他仍然被限制在床上，因?yàn)樗麤]有幫助無法行走。JE極端昏昏欲睡(4)，注意力不能集中(4)，沒有食欲(4)，他的結(jié)腸造口術(shù)還沒有發(fā)揮作用(4)，并且還有肌陣攣抽搐(4)。Kapanol劑量進(jìn)一步減少至40mg，地塞米松劑量減少至2mg，并且停止服用Epilim，因?yàn)槔Ь牒推渌Y狀被認(rèn)為是那些藥物造成的。
第6天氟吡汀劑量保持在100mg QID。過去24小時(shí)阿片樣物質(zhì)的用法是40mg Kapanol和添加劑地塞米松2mg只加Endep 25mg。他的神經(jīng)性疼痛判別式值-1.048，平均疼痛評(píng)分8/10，最小疼痛0/10，最嚴(yán)重的疼痛9/10和WHO體力狀態(tài)3。在評(píng)估時(shí)，JE不那么鎮(zhèn)靜(3)，他能夠集中注意力更長時(shí)間(2)。他的步態(tài)仍然不穩(wěn)(3)，但能夠在最小的幫助之下照料他的日常生活活動(dòng)。他的食欲又恢復(fù)了(2)，并且肌陣攣抽搐慢慢地消退(2)。
第7天JE繼續(xù)以100mg QID的劑量服用氟吡汀。過去24小時(shí)阿片樣物質(zhì)的用法是40mg Kapanol和添加劑地塞米松2mg和Endep25mg。他的神經(jīng)性疼痛判別式值已經(jīng)恢復(fù)到了-1.408的最小評(píng)分。他的平均疼痛評(píng)分0/10；最小疼痛0/10；最嚴(yán)重的疼痛4/10；和WHO體力狀態(tài)3。JE還有一些困倦(3)和肌陣攣抽搐(2)。然而，他能夠集中注意力更長時(shí)間，并且沒有神經(jīng)性疼痛癥狀。他的食欲仍然很差(3)。然而，他的結(jié)腸造口術(shù)有規(guī)則地發(fā)揮作用了。JE還主訴有蜘蛛幻覺(2)，但他并不焦慮，因?yàn)樗浪鼈儾⒉皇钦娴脑谀莾?。他有了與過去使用嗎啡相類似的經(jīng)歷。停用Endep和Kapanol，開始用奧施康定20mg BD解決這個(gè)問題。
第8天JE繼續(xù)服用氟吡汀100mg QID。在之前24小時(shí)阿片樣物質(zhì)的用法是40mg奧施康定(緩釋羥考酮)+5mg Endone(速釋羥考酮)。羥考酮大約是嗎啡效力的兩倍，因此，JE服用了與90mg嗎啡劑量當(dāng)量的阿片樣物質(zhì)。他還服用了地塞米松2mg。神經(jīng)性疼痛判別式值是0.677，之前24小時(shí)的平均疼痛評(píng)分7/10；最小疼痛0/10；最嚴(yán)重的疼痛9/10和WHO體力狀態(tài)3。JE整夜左腳麻木，使得他睡不著。他其它方面都感覺良好。他不再昏昏欲睡；肌陣攣抽搐已經(jīng)消失了，幻覺也消失了。然而，他還有一點(diǎn)步態(tài)不穩(wěn)(2)。
氟吡汀試驗(yàn)后的事件總結(jié)隨后的一天，JE回家服用氟吡汀劑量100mg QID和奧施康定40mg/24小時(shí)。之前24小時(shí)他的平均疼痛評(píng)分是0/10，最小疼痛0/10和最嚴(yán)重的疼痛0/10，WHO體力狀態(tài)評(píng)分是2。他不痛了，用步行架可獨(dú)立走動(dòng)。
第18天JE在家里，服用氟吡汀劑量100mg QID，奧施康定20mg BD，在一周之內(nèi)需要時(shí)服用endone 5mg 2-3次，和血小板計(jì)數(shù)低時(shí)服用地塞米松4mg。他沒有神經(jīng)性疼痛癥狀。他說他″感覺很好，能吃所有的東西，能出去到處走走″。JE在最近接下來的第44天仍然能活動(dòng)，沒有神經(jīng)性疼痛癥狀，服用奧施康定20mg bd，沒有出現(xiàn)突破，過著積極的生活。
為了測定平均當(dāng)量日劑量(MEDD)，使用標(biāo)準(zhǔn)換算表(參見表5)，將患者在過去24小時(shí)內(nèi)接受的每種阿片樣物質(zhì)的劑量和途徑都換算成胃腸外嗎啡當(dāng)量。評(píng)價(jià)了患者以后，每天都測量以mg表示的總MEDD。
表5
注意1.當(dāng)給藥途徑＝″TD″和劑量＜＝200時(shí)，調(diào)節(jié)Duragesic和芬太尼的劑量劑量×242.MEDD計(jì)算[劑量]×[MEDD因子]3.舒芬太尼MEDD因子SC/IV＝1PO/SL＝0.5表6總結(jié)了在這個(gè)個(gè)案分析中的測量結(jié)果。表6分為兩頁。
表6觀察 觀察天數(shù)
星號(hào)(*)表示第X天相對(duì)于第1天的改善個(gè)案分析2RM先生RM 80歲，喪偶男士，被診斷為轉(zhuǎn)移膀胱癌。在過去，RM在摔倒后對(duì)粉碎性盆骨骨折進(jìn)行了外科固定。在此項(xiàng)研究前10周，RM被發(fā)現(xiàn)位于他的人工髖關(guān)節(jié)上面的左側(cè)髖臼有病理性骨折，還發(fā)現(xiàn)了多發(fā)性肺轉(zhuǎn)移。骨掃描和CT沒有發(fā)現(xiàn)在RM的骶骨或髖部內(nèi)有轉(zhuǎn)移的證據(jù)。接納他入院，因?yàn)樗淖笸魏屯惹斑M(jìn)疼痛引起行動(dòng)減少。他還有右側(cè)足下垂，缺乏右踝反射，但他的腿還有正常的兩側(cè)感覺和緊張性。MRI顯示S2的單生轉(zhuǎn)移，沒有馬尾或神經(jīng)根受累。自從研究之前4個(gè)月以來，RM已經(jīng)在他的右臀和腿中經(jīng)歷過了相當(dāng)經(jīng)常的神經(jīng)型疼痛。疼痛最初是在他的左腿和髖部，然后隨著時(shí)間推移，疼痛擴(kuò)展到了他的右側(cè)。入院進(jìn)行這項(xiàng)研究時(shí)，疼痛集中位于他的右側(cè)下面。RM描述了″灼燒″疼痛，從他的髖部放射開到他的腿下面。疼痛總是存在，但在早晨變得更嚴(yán)重。RM已經(jīng)經(jīng)歷過了用鎮(zhèn)痛藥帶來的一點(diǎn)點(diǎn)改善。已經(jīng)給他開了持續(xù)釋放羥考酮20mg BD和速釋Endone 5mg和突破疼痛時(shí)如果需要的話服用氫嗎啡酮1mg sc.的處方。在這項(xiàng)研究以前，RM已經(jīng)用氯胺酮治療了6天；在氟吡汀給藥開始前24小時(shí)停用氯胺酮。氯胺酮沒能控制住疼痛，并且神經(jīng)性疼痛評(píng)分在那個(gè)治療接近結(jié)束時(shí)上升了(參見下表第0天與第1天的比較)。為了控制疼痛，在氟吡汀試驗(yàn)開始之前數(shù)周，RM也開始服用環(huán)氧化酶2抑制劑(西樂葆)和抗驚厥劑(加巴噴丁)。這個(gè)方案對(duì)于控制他的疼痛也不成功。
在氟吡汀試驗(yàn)期間的事件總結(jié)第0天接納RM進(jìn)入住院病人治標(biāo)監(jiān)護(hù)實(shí)驗(yàn)室。在之前24小時(shí)他的阿片樣物質(zhì)的用法是40mg羥考酮口服和1.5mg氫嗎啡酮皮下連同加巴噴丁100mg每天，西樂葆400mg和嚴(yán)格的每6小時(shí)一次對(duì)乙酰氨基酚。雖然進(jìn)行了這項(xiàng)治療，他仍然有顯著的神經(jīng)性疼痛；他的神經(jīng)性疼痛判別式函數(shù)評(píng)分是0.077。這是從公認(rèn)為神經(jīng)性疼痛指標(biāo)的12個(gè)不同癥狀的測量結(jié)果計(jì)算出的函數(shù)；評(píng)分＞0表示疼痛是神經(jīng)性的(Development of a Neuropathic Pain Questionnaire.Krauseand Backonja，The Clinical Journal of Pain 19306-314，2003)。他的平均疼痛評(píng)分5/10，最小疼痛0/10和最嚴(yán)重的疼痛10/10。WHO體力狀態(tài)是3[十分活潑＝0，等級(jí)的另一端是4＝完全殘廢]。那時(shí)，他有顯著的便秘，食欲不振和步態(tài)不穩(wěn)(在步行架的幫助下行走)。他覺得疼痛對(duì)他的生活有嚴(yán)重影響，因?yàn)樗坪蹩偸谴嬖谔弁础?br> 第1天在開始服用氟吡汀前24小時(shí)內(nèi)，RM的阿片樣物質(zhì)的用法是40mg羥考酮口服，15mg Endone口服和0.5mg氫嗎啡酮皮下加添加劑加巴噴丁100mg每天，西樂葆400mg和嚴(yán)格的每6小時(shí)一次對(duì)乙酰氨基酚。在轉(zhuǎn)移之前，RM一直接受氯胺酮20+小時(shí)，在開始氟吡汀之前。神經(jīng)性疼痛判別式值非常顯著，為0.262。他的平均疼痛評(píng)分8/10，最小疼痛0/10和最嚴(yán)重的疼痛10/10。WHO體力狀態(tài)被評(píng)為3分。RM正在經(jīng)歷食欲不振(4)，步態(tài)不穩(wěn)(4)，惡心(3)和有些困倦(2)。
第2天RM已經(jīng)服用了氟吡汀100mg QID 24小時(shí)。過去24小時(shí)阿片樣物質(zhì)的用法是40mg羥考酮口服和2.5mg氫嗎啡酮皮下和添加劑加巴噴丁100mg每天，西樂葆400mg和嚴(yán)格的6小時(shí)一次對(duì)乙酰氨基酚。神經(jīng)性疼痛判別式值戲劇性地回落到了非神經(jīng)性水平-0.228。平均疼痛評(píng)分也已經(jīng)回落至5/10，最小疼痛0/10，最嚴(yán)重的疼痛8/10和WHO體力狀態(tài)3。RM的食欲仍然很差(3)，他的步態(tài)也是(4)。他還是昏昏欲睡(3)，對(duì)于集中注意力有些困難(3)。RM感覺到這種″迷糊″感是由于他為了夜間鎮(zhèn)靜而在半夜服用的Valium。
第3天RM繼續(xù)服用氟吡汀100mg QID。過去24小時(shí)阿片樣物質(zhì)的用法是40mg羥考酮口服和2mg氫嗎啡酮皮下加添加劑加巴噴丁100mg每天，西樂葆400mg和嚴(yán)格的6小時(shí)一次的對(duì)乙酰氨基酚。神經(jīng)性疼痛判別式值保持在低非神經(jīng)性水平-1.008。他的平均疼痛評(píng)分8/10；最小疼痛0/10；最嚴(yán)重的疼痛8/10；和WHO體力狀態(tài)3。RM較少昏昏欲睡(2)，步態(tài)還是不穩(wěn)(4)。RM報(bào)告他的睡眠改善了，他的食欲也是。
第4天RM繼續(xù)服用氟吡汀100mg QID。過去24小時(shí)阿片樣物質(zhì)的用法是40mg羥考酮和5mg Endone，都是口服，沒有氫嗎啡酮突破注射，和添加劑加巴噴丁100mg每天，西樂葆400mg和嚴(yán)格的6小時(shí)一次的對(duì)乙酰氨基酚。神經(jīng)性疼痛判別式值仍然很低，非神經(jīng)性水平-1.138。平均疼痛評(píng)分8/10；最小疼痛0/10；最嚴(yán)重的疼痛8/10和WHO體力狀態(tài)3。RM感覺他的疼痛緩解改善了，它現(xiàn)在感覺″就像撞傷″。RM在早晨有短暫發(fā)作的惡心(2)，這用maxalon10mg治療。他的便秘還相當(dāng)嚴(yán)重(3)；這對(duì)他來說是正常狀態(tài)，他通常服用輕瀉劑來幫助腸道排便。他的步態(tài)還是不穩(wěn)(4)；然而他十分有活力繞著單位走到休息室。RM認(rèn)為今天疼痛緩解多了。他報(bào)告說已經(jīng)獲得了75％的疼痛緩解。與他在用氟吡汀治療前1天報(bào)告的10％的緩解相比形成了顯著對(duì)照。
第5天RM繼續(xù)服用氟吡汀100mg QID。過去24小時(shí)阿片樣物質(zhì)的用法是40mg羥考酮每天和1mg氫嗎啡酮皮下和添加劑加巴噴丁100mg每天，西樂葆400mg和嚴(yán)格的6小時(shí)一次的對(duì)乙酰氨基酚。神經(jīng)性疼痛判別式值-1.003。平均疼痛評(píng)分8/10；最小疼痛2/10；最嚴(yán)重的疼痛9/10和WHO體力狀態(tài)3。RM正在經(jīng)歷一些便秘(2)，食欲不振(2)和步態(tài)不穩(wěn)(4)。他還發(fā)現(xiàn)他有些難以集中注意力(2)在調(diào)查表上，他的精神傾向于恍惚漂移。他還報(bào)告說疼痛緩解百分?jǐn)?shù)高。
第6天RM繼續(xù)服用氟吡汀100mg QID。過去24小時(shí)阿片樣物質(zhì)的用法是40mg羥考酮口服和3mg氫嗎啡酮皮下和添加劑加巴噴丁100mg每天，西樂葆400mg和嚴(yán)格的6小時(shí)一次的對(duì)乙酰氨基酚。神經(jīng)性疼痛判別式值保持很低和非神經(jīng)性的-1.168。這表明正在經(jīng)歷的疼痛不是神經(jīng)源性的。平均疼痛評(píng)分已經(jīng)降低了4/10；最小疼痛2/10；最嚴(yán)重的疼痛7/10和WHO體力狀態(tài)3。RM疼痛的神經(jīng)性成分似乎從第一天服用氟吡汀開始已經(jīng)改善了。然而，他仍然有明顯的伴隨的疼痛。由于添加了氟吡汀治療阿片樣物質(zhì)抵抗性神經(jīng)性疼痛的原因，保持劑量相同，但阿片樣物質(zhì)的劑量增加至30mg羥考酮口服BD。這遵循本發(fā)明的觀點(diǎn)，即使用阿片樣物質(zhì)與氟吡汀的聯(lián)合治療包括顯著神經(jīng)性疼痛成分的疼痛狀態(tài)，該疼痛狀態(tài)對(duì)單獨(dú)給予阿片樣物質(zhì)有耐藥性。他還有些食欲不振(2)，便秘(2)，注意力差(2)和惡心(2)。他的步態(tài)仍然不穩(wěn)(4)。
第7天RM繼續(xù)服用氟吡汀100mg QID。過去24小時(shí)阿片樣物質(zhì)的用法是60mg羥考酮和10mg Endone，都是口服，和添加劑加巴噴丁100mg每天，西樂葆400mg和嚴(yán)格的每6小時(shí)一次的對(duì)乙酰氨基酚。神經(jīng)性疼痛判別式值保持很低和非神經(jīng)性的-1.168。其它疼痛評(píng)分已經(jīng)降低了平均疼痛評(píng)分3/10；最小疼痛0/10；最嚴(yán)重的疼痛5/10。WHO體力狀態(tài)保持在3。RM似乎有一點(diǎn)乏味。他承認(rèn)感覺″今天有點(diǎn)壓抑″。他覺得疼痛已經(jīng)減輕了，但他仍然″不健康″。RM主訴在單位中沒什么可做的，有時(shí)候他很無趣。他的食欲繼續(xù)下降(3)，有一點(diǎn)便秘(2)和惡心(2)。他的步態(tài)仍然不穩(wěn)(4)，他有些難以集中注意力(2)。
第8天RM繼續(xù)服用氟吡汀100mg QID。過去24小時(shí)阿片樣物質(zhì)的用法是60mg羥考酮，5mg Endone，都是口服，2mg氫嗎啡酮皮下，和添加劑加巴噴丁100mg每天，西樂葆400mg和嚴(yán)格的每6小時(shí)一次的對(duì)乙酰氨基酚。神經(jīng)性疼痛判別式值-1.198。平均疼痛評(píng)分4/10；最小疼痛1/10；最嚴(yán)重的疼痛7/10和WHO體力狀態(tài)3。RM已經(jīng)經(jīng)歷了兩次惡心發(fā)作(3)，兩次都需要10mg maxalon。有時(shí)候他食欲不振(2)和注意力不集中(2)。他有便秘(3)，已經(jīng)接受了常規(guī)的輕瀉劑。RM覺得氟吡汀是″很好的″，盡管他的疼痛仍然存在，他希望從治標(biāo)監(jiān)護(hù)單位回家后能繼續(xù)他目前的劑量。
下表7總結(jié)了在這個(gè)個(gè)案分析中的測量結(jié)果。表7分為兩頁。
表7觀察 觀察天數(shù)
星號(hào)(*)表示第X天相對(duì)于第1天的改善。
實(shí)施例6大鼠骨癌疼痛模型給Sprague-Dawley大鼠脛骨內(nèi)注射同源MRMT-1大鼠乳腺癌細(xì)胞，發(fā)生指示疼痛的行為體征，包括機(jī)械性異常性疼痛，后爪之間承重不同和機(jī)械性痛覺過敏。用放射分析檢測骨癌的發(fā)生和對(duì)骨骼的結(jié)構(gòu)損害，定量測量礦物含量和組織學(xué)。脛骨內(nèi)注射3×103或3×104同源MRMT-1細(xì)胞在脛骨界面內(nèi)產(chǎn)生了快速擴(kuò)散的腫瘤，引起了骨骼嚴(yán)重變型。在接種3×103MRMT-1細(xì)胞以后10-14天，X光照片顯示對(duì)骨皮質(zhì)和骨小梁的大范圍損害，到第20天，損害就威脅到了脛骨的完整性。雖然癌骨的礦物含量和礦物密度都顯著降低了，然而，腫瘤周圍骨密質(zhì)內(nèi)的破骨細(xì)胞數(shù)量仍保持不變。酒石酸-抵抗的酸性磷酸酯酶染色顯示了大量的多核細(xì)胞，類似于腫瘤內(nèi)的那些破骨細(xì)胞。注射加熱滅活的MRMT-1細(xì)胞之后沒有觀察到腫瘤生長。脛骨內(nèi)注射3×103或3×104MRMT-1細(xì)胞、加熱滅活細(xì)胞或賦形劑經(jīng)過19-20天后，沒有顯示出體重和體中心溫度改變。注射活的或加熱滅活的MRMT-1細(xì)胞之后，動(dòng)物的全身活動(dòng)力高于對(duì)照組的全身活動(dòng)力。分別從注射3×103或3×104細(xì)胞后的第12-14天或10-12開始，脛骨內(nèi)注射MRMT-1細(xì)胞的大鼠顯示出逐漸發(fā)生的機(jī)械性異常性疼痛和機(jī)械性痛覺過敏，患肢出現(xiàn)承重下降。這些癥狀在接受加熱滅活細(xì)胞或賦形劑的大鼠中未觀察到。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和對(duì)照動(dòng)物各分成1、2、3三組。其中，顯示注射3×103或3×104同源MRMT-1細(xì)胞的接受氟吡汀和嗎啡治療的動(dòng)物，與對(duì)照動(dòng)物或鹽水治療動(dòng)物相比。
實(shí)施例7疼痛的動(dòng)物模型脊髓損傷模型中樞性疼痛模型用于測試含或不含嗎啡的氟吡汀的鎮(zhèn)痛效果。大多數(shù)中樞性疼痛模型是基于脊髓損傷(SCI)。感覺遲鈍是SCI不得不應(yīng)付的主要生活方式變化之一。自發(fā)疼痛和誘發(fā)疼痛是外傷性SCI或缺血性SCI的頻繁后遺癥。
神經(jīng)瘤模型小鼠在沿著坐骨神經(jīng)的多個(gè)位置接受完全神經(jīng)橫斷面，導(dǎo)致近端神經(jīng)殘肢處神經(jīng)瘤的發(fā)生，它包括各個(gè)方向上再生的神經(jīng)萌芽。接受這種外科手術(shù)的小鼠通常自我攻擊，切斷除神經(jīng)支配的肢。然后將小鼠分成三組1)氟吡汀單獨(dú)；2)氟吡汀和嗎啡；和3)鹽水。然后使用疼痛的標(biāo)準(zhǔn)行為試驗(yàn)監(jiān)測動(dòng)物，例如腳爪退縮閾值或腳爪扒地潛伏期。
慢性縮窄性損傷模型(CCI或Bennett模型)用四根鉻腸結(jié)扎線在大腿中段位置放松對(duì)大鼠的坐骨神經(jīng)束縛(左側(cè)或右側(cè))。這些大鼠顯示出自發(fā)性疼痛的行為體征，例如輕度到中度自殘，防衛(wèi)，過度的舔，和同側(cè)后爪跛行，和避免在損傷側(cè)承受重量。由于有害的熱刺激和機(jī)械刺激導(dǎo)致的痛覺過敏是可檢測的，例如寒冷性異常性疼痛和接觸性異常性疼痛。所有疼痛體征都持續(xù)整個(gè)研究期間(超過2個(gè)月)。然后將大鼠分成三組1)氟吡汀單獨(dú)；2)氟吡汀和嗎啡；和3)鹽水。然后用疼痛的標(biāo)準(zhǔn)行為試驗(yàn)監(jiān)測動(dòng)物，例如腳爪退縮閾值或腳爪扒地潛伏期。
部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型(PSL或Seltzer模型)在高位大腿位置處對(duì)大鼠進(jìn)行同側(cè)坐骨神經(jīng)結(jié)扎，使得1/3-1/2粗的坐骨神經(jīng)陷入結(jié)扎線內(nèi)。結(jié)扎幾小時(shí)后，這樣的大鼠表現(xiàn)出對(duì)vonFrey毛發(fā)刺激的異常性疼痛體征，和對(duì)熱和機(jī)械傷害性刺激的痛覺過敏；癥狀持續(xù)超過7個(gè)月。結(jié)扎大鼠也以腳爪防衛(wèi)和舔損傷側(cè)的方式顯示出自發(fā)性疼痛體征。所誘發(fā)的疼痛可以發(fā)展成兩側(cè)模式。然后將大鼠分成三組1)氟吡汀單獨(dú)；2)氟吡汀和嗎啡；和3)鹽水。然后用疼痛的標(biāo)準(zhǔn)行為試驗(yàn)監(jiān)測動(dòng)物，例如腳爪退縮閾值或腳爪扒地潛伏期。
L5/L6脊神經(jīng)結(jié)扎模型(SNL)在這個(gè)模型中，在背側(cè)路線神經(jīng)節(jié)遠(yuǎn)端位置對(duì)小鼠L5和L6脊神經(jīng)進(jìn)行單側(cè)和緊緊的結(jié)扎。結(jié)扎后迅速發(fā)展成異常性疼痛和痛覺過敏，持續(xù)了至少4個(gè)月。盡管存在自發(fā)性疼痛行為體征(防衛(wèi)、舔和提起同側(cè)后爪)，SNL中不存在自殘。然后將小鼠分成三組1)氟吡汀單獨(dú)；2)氟吡汀和嗎啡；和3)鹽水。然后用疼痛的標(biāo)準(zhǔn)行為試驗(yàn)監(jiān)測動(dòng)物，例如腳爪退縮閾值或腳爪扒地潛伏期。
L5脊神經(jīng)結(jié)扎對(duì)大鼠進(jìn)行L5結(jié)扎，出現(xiàn)了長期痛覺過敏和機(jī)械性異常性疼痛。然后將大鼠分成三組1)氟吡汀單獨(dú)；2)氟吡汀和嗎啡；和3)鹽水。然后用疼痛的標(biāo)準(zhǔn)行為試驗(yàn)監(jiān)測動(dòng)物，例如腳爪退縮閾值或腳爪扒地潛伏期。
坐骨冷凍神經(jīng)松解模型(SCN)在這個(gè)模型中冷凍大鼠坐骨神經(jīng)，產(chǎn)生神經(jīng)損傷。SCN引起持續(xù)15到21天的自殘和接觸性異常性疼痛。然后將大鼠分成三組1)氟吡汀單獨(dú)；2)氟吡汀和嗎啡；和3)鹽水。然后用疼痛的標(biāo)準(zhǔn)行為試驗(yàn)監(jiān)測動(dòng)物，例如腳爪退縮閾值或腳爪扒地潛伏。
下方近尾軀干切除模型在S3和S4神經(jīng)之間對(duì)大鼠進(jìn)行下方近尾軀干單側(cè)切除術(shù)。在損傷后一天內(nèi)發(fā)生機(jī)械性異常性疼痛和冷和熱痛覺過敏，并且可以持續(xù)數(shù)周。然后將大鼠分成三組1)氟吡汀單獨(dú)；2)氟吡汀和嗎啡；和3)鹽水。然后用疼痛的標(biāo)準(zhǔn)行為試驗(yàn)監(jiān)測動(dòng)物，例如腳爪退縮閾值或腳爪扒地潛伏期。
坐骨炎性神經(jīng)炎模型(SIN)
用酵母多糖注射大鼠坐骨神經(jīng)周圍。在這個(gè)模型中，注射后數(shù)小時(shí)觀察到了異常性疼痛。然后將大鼠分成三組1)氟吡汀單獨(dú)；2)氟吡汀和嗎啡；和3)鹽水。然后用疼痛的標(biāo)準(zhǔn)行為試驗(yàn)監(jiān)測動(dòng)物，例如腳爪退縮閾值或腳爪扒地潛伏期。
癌癥疼痛模型可用腫瘤浸潤，或壓迫神經(jīng)、叢或根，免疫反應(yīng)和從腫瘤釋放的前疼痛物質(zhì)，或通過處理(化學(xué)療法、輻射或外科手術(shù))引起癌癥相關(guān)的疼痛。
化學(xué)療法-誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病模型用長春花生物堿、鉑化合物或泰素或其它化學(xué)治療劑注射大鼠，也能夠誘導(dǎo)神經(jīng)病。然后將大鼠分成三組1)氟吡汀單獨(dú)；2)氟吡汀和嗎啡；和3)鹽水。然后用疼痛的標(biāo)準(zhǔn)行為試驗(yàn)監(jiān)測動(dòng)物，例如腳爪退縮閾值或腳爪扒地潛伏期。
長春新堿-誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病模型(VIPN)用長春新堿每天注射大鼠大鼠10天(5天連續(xù)用藥+2天不用藥+5天再次用藥)導(dǎo)致痛覺過敏產(chǎn)生。然后將大鼠分成三組1)氟吡汀單獨(dú)；2)氟吡汀和嗎啡；和3)鹽水。然后用疼痛的標(biāo)準(zhǔn)行為試驗(yàn)監(jiān)測動(dòng)物，例如腳爪退縮閾值或腳爪扒地潛伏期。
擇一地，給大鼠連續(xù)靜脈注射長春新堿以誘導(dǎo)劑量依賴性接觸性異常性疼痛。然后將大鼠分成三組1)氟吡汀單獨(dú)；2)氟吡汀和嗎啡；和3)鹽水。然后用疼痛的標(biāo)準(zhǔn)行為試驗(yàn)監(jiān)測動(dòng)物，例如腳爪退縮閾值或腳爪扒地潛伏期。
泰素-誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病模型(TIPN)紫杉醇(泰素)是來自太平洋紫杉樹Taxus brevifolia的抗腫瘤劑，用于治療各種癌癥，包括卵巢癌和乳腺癌，和非小細(xì)胞肺癌。泰素與微管蛋白結(jié)合(在不同于長春花生物堿的結(jié)合部位)，并阻斷微管聚合。它的效力受嚴(yán)重疼痛周圍神經(jīng)病發(fā)展的限制，這是劑量依賴性的。泰素神經(jīng)病的發(fā)病率估計(jì)是50-90％，以四肢感覺遲鈍為特征(例如麻木感、麻刺感和灼痛)。用泰素注射大鼠導(dǎo)致神經(jīng)性疼痛。然后將大鼠分成三組1)氟吡汀單獨(dú)；2)氟吡汀和嗎啡；和3)鹽水。然后用疼痛的標(biāo)準(zhǔn)行為試驗(yàn)監(jiān)測動(dòng)物，例如腳爪退縮閾值或腳爪扒地潛伏期。
順鉑-誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病(CIPN)順鉑用于治療卵巢癌和小細(xì)胞肺癌。順鉑引起多神經(jīng)病，它是劑量和治療持續(xù)依賴性的，可以持續(xù)超過10年。給大鼠每天重復(fù)注射(i.p.)順鉑，它產(chǎn)生了機(jī)械性異常性疼痛和痛覺過敏。然后將大鼠分成三組1)氟吡汀單獨(dú)；2)氟吡汀和嗎啡；和3)鹽水。然后用疼痛的標(biāo)準(zhǔn)行為試驗(yàn)監(jiān)測動(dòng)物，例如腳爪退縮閾值或腳爪扒地潛伏期。
癌癥侵入疼痛模型(CIP)周圍神經(jīng)損傷和神經(jīng)炎模型可以用于刺激由于癌癥侵入早晨的周圍神經(jīng)損傷。在BALB/c小鼠的坐骨神經(jīng)周圍植入Meth A肉瘤細(xì)胞。這些動(dòng)物發(fā)生了..生長體征，并且壓迫神經(jīng)。自發(fā)性疼痛(腳爪提升)體征也是可見的。然后將大鼠分成三組1)氟吡汀單獨(dú)；2)氟吡汀和嗎啡；和3)鹽水。然后用疼痛的標(biāo)準(zhǔn)行為試驗(yàn)監(jiān)測動(dòng)物，例如腳爪退縮閾值或腳爪扒地潛伏期。
骨癌疼痛模型骨癌疼痛是最常見的癌癥相關(guān)性疼痛之一。骨癌可以是原發(fā)的或轉(zhuǎn)移自乳腺、前列腺、卵巢和肺部腫瘤。骨癌患者經(jīng)常描述具有灼燒和刺穿感的深部痛。
小鼠股骨癌疼痛模型將溶骨小鼠肉瘤NCTC2472細(xì)胞注射到股骨髓隙內(nèi)，引起骨癌。出于組織相容性考慮，C3H/HeJ小鼠用于該模型。在肉瘤注射5天內(nèi)，癌癥-引起的骨組織破壞和破骨發(fā)生開始。自發(fā)性體征(nocifensive行為、自發(fā)性畏縮)和誘發(fā)性疼痛(觸摸誘發(fā)的畏縮)，以及神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)標(biāo)記的變化在14天內(nèi)發(fā)生，可以被骨保護(hù)素減弱。然后將小鼠分成三組1)氟吡汀單獨(dú)；2)氟吡汀和嗎啡；和3)鹽水。然后用疼痛的標(biāo)準(zhǔn)行為試驗(yàn)監(jiān)測動(dòng)物，例如腳爪退縮閾值或腳爪扒地潛伏期。
小鼠跟骨癌疼痛(CBC)將NCTC2472細(xì)胞注射到小鼠跟骨內(nèi)。骨質(zhì)溶解、自發(fā)性疼痛(腳爪拍打)和誘發(fā)的疼痛(機(jī)械性和寒冷性異常性疼痛)在植入6天后發(fā)生，并持續(xù)至少16天。然后將大鼠分成三組1)氟吡汀單獨(dú)；2)氟吡汀和嗎啡；和3)鹽水。然后用疼痛的標(biāo)準(zhǔn)行為試驗(yàn)監(jiān)測動(dòng)物，例如腳爪退縮閾值或腳爪扒地潛伏期。
大鼠脛骨癌癥模型(TBC)將MRMT-1大鼠乳腺癌細(xì)胞注射到Sprague Dawley大鼠脛骨內(nèi)。在腫瘤細(xì)胞注射10天內(nèi)檢測到了骨組織破壞。異常性疼痛和機(jī)械性痛覺過敏的發(fā)作是劑量(腫瘤細(xì)胞數(shù)量)依賴性的，在腫瘤細(xì)胞注射10-12天內(nèi)發(fā)生。然后將大鼠分成三組1)氟吡汀單獨(dú)；2)氟吡汀和嗎啡；和3)鹽水。然后用疼痛的標(biāo)準(zhǔn)行為試驗(yàn)監(jiān)測動(dòng)物，例如腳爪退縮閾值或腳爪扒地潛伏期。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，本文描述的發(fā)明除了特別描述的那些以外是很容易作出變更和修飾的。要清楚的是，本發(fā)明包括所有這樣的變更和修飾。本發(fā)明還包括本說明書中單獨(dú)或集中提及的或指出的所有步驟、特征、組合物和化合物，和任何兩個(gè)或多個(gè)所述步驟或特征的任何組合和所有組合。
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1.誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物對(duì)神經(jīng)性疼痛或炎性痛的鎮(zhèn)痛應(yīng)答的方法，所述方法包括給哺乳動(dòng)物施用降低疼痛水平或另外改善疼痛感有效量的氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中，施用氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽。
3.權(quán)利要求1或2的方法，進(jìn)一步包括與氟吡汀同時(shí)、分別或連續(xù)施用鎮(zhèn)痛化合物。
4.權(quán)利要求3的方法，其中，鎮(zhèn)痛化合物是阿片樣物質(zhì)。
5.權(quán)利要求4的方法，其中，阿片樣物質(zhì)選自芬太尼、羥考酮、可待因、雙氫可待因、醋酸烯醇雙氫可待酮、嗎啡、地索嗎啡、阿撲嗎啡、二醋嗎啡、哌替啶、美沙酮、右丙氧芬、噴他佐辛、右嗎拉胺、羥嗎啡酮、氫嗎啡酮、雙氫嗎啡、那可丁、帕非林、papveretum、阿芬太尼、丁丙諾啡和曲馬多及其藥學(xué)可接受的衍生物、同系物或類似物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中，所述阿片樣物質(zhì)是嗎啡或其藥學(xué)可接受的鹽。
7.權(quán)利要求4或5或6的方法，進(jìn)一步包括與氟吡汀和阿片樣物質(zhì)同時(shí)、分別或連續(xù)施用另外的活性劑。
8.權(quán)利要求7的方法，其中，所述活性劑是抗癌劑、鎮(zhèn)痛藥、p-糖蛋白抑制劑、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物、肌肉松弛劑、抗帕金森病藥、抗阿耳茨海默病藥、抗炎劑、抗微生物劑、激素、利尿劑、眼科用藥或心血管藥或其聯(lián)合。
9.權(quán)利要求8的方法，其中，所述其它活性劑選自阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、非諾洛芬、舒林酸、雙氯芬酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、普萘洛爾、丙戊酸鹽、噻嗎洛爾、阿替洛爾、阿普洛爾、西米替丁、可樂定、丙米嗪、左旋多巴、氯丙嗪、利舍平、甲基多巴、二羥苯丙氨酸、α-甲基多巴provaloxyl氧基乙基酯鹽酸鹽、茶堿、葡萄糖酸鈣、乳酸亞鐵、長春胺、地西泮、酚芐明、阻斷劑及其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物。
10.任何一種權(quán)利要求4-9的方法，其中，在氟吡汀的存在下，阿片樣物質(zhì)不誘發(fā)明顯的鎮(zhèn)靜作用。
11.權(quán)利要求1的方法，其中，氟吡汀以約0.5mg/kg-約20mg/kg體重的量給藥。
12.權(quán)利要求1的方法，其中，哺乳動(dòng)物是人。
13.誘導(dǎo)患有神經(jīng)性疼痛或炎性痛哺乳動(dòng)物鎮(zhèn)痛應(yīng)答的遞藥系統(tǒng)，所述遞藥系統(tǒng)包含氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物；阿片樣物質(zhì)；和任選一種或多種進(jìn)一步的活性劑的聯(lián)合或分離的制劑。
14.權(quán)利要求13的遞藥系統(tǒng)，其中，施用氟吡汀或藥學(xué)可接受的鹽。
15.權(quán)利要求13或14的遞藥系統(tǒng)，進(jìn)一步包括與氟吡汀同時(shí)、分別或連續(xù)施用鎮(zhèn)痛化合物。
16.權(quán)利要求15的遞藥系統(tǒng)，其中，所述鎮(zhèn)痛化合物是阿片樣物質(zhì)。
17.權(quán)利要求16的遞藥系統(tǒng)，其中，阿片樣物質(zhì)選自芬太尼、羥考酮、可待因、雙氫可待因、醋酸烯醇雙氫可待酮、嗎啡、地索嗎啡、阿撲嗎啡、二醋嗎啡、哌替啶、美沙酮、右丙氧芬、噴他佐辛、右嗎拉胺、羥嗎啡酮、氫嗎啡酮、雙氫嗎啡、那可丁、帕非林、papveretum、阿芬太尼、丁丙諾啡和曲馬多及其藥學(xué)可接受的衍生物、同系物或類似物。
18.權(quán)利要求17的遞藥系統(tǒng)，其中，阿片樣物質(zhì)是嗎啡或其藥學(xué)可接受的鹽。
19.權(quán)利要求16、17或18的遞藥系統(tǒng)，進(jìn)一步包括與氟吡汀和阿片樣物質(zhì)同時(shí)、分別或連續(xù)施用另外的活性劑。
20.權(quán)利要求19的遞藥系統(tǒng)，其中，活性劑是抗癌劑、鎮(zhèn)痛藥、p-糖蛋白抑制劑、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物、肌肉松弛劑、抗帕金森病藥、抗阿耳茨海默病藥、抗炎劑、抗微生物劑、激素、利尿劑、眼科用藥或心血管藥或其聯(lián)合。
21.權(quán)利要求20的遞藥系統(tǒng)，其中，其它活性劑選自阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、非諾洛芬、舒林酸、雙氯芬酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、普萘洛爾、丙戊酸鹽、噻嗎洛爾、阿替洛爾、阿普洛爾、西米替丁、可樂定、丙米嗪、左旋多巴、氯丙嗪、利舍平、甲基多巴、二羥苯丙氨酸、α-甲基多巴provaloxyl氧基乙基酯鹽酸鹽、茶堿、葡萄糖酸鈣、乳酸亞鐵、長春胺、地西泮、酚芐明、阻斷劑及其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物。
22.權(quán)利要求13的遞藥系統(tǒng)，其中，在氟吡汀的存在下，阿片樣物質(zhì)不誘發(fā)明顯的鎮(zhèn)靜作用。
23.治療哺乳動(dòng)物疾病或生理學(xué)病癥的方法，其中，所述疾病或病癥的癥狀是神經(jīng)性疼痛或炎性痛，所述方法包括給所述哺乳動(dòng)物施用治療疾病或生理學(xué)病癥有效量的氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物。
24.權(quán)利要求23的治療疾病或生理學(xué)病癥的方法，其中，施用氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽。
25.權(quán)利要求23或24的治療疾病或生理學(xué)病癥的方法，進(jìn)一步包括與氟吡汀同時(shí)、分別或連續(xù)施用鎮(zhèn)痛化合物。
26.權(quán)利要求25的治療疾病或生理學(xué)病癥的方法，其中，鎮(zhèn)痛化合物是阿片樣物質(zhì)。
27.權(quán)利要求26的治療疾病或生理學(xué)病癥的方法，其中，所述阿片樣物質(zhì)選自芬太尼、羥考酮、可待因、雙氫可待因、醋酸烯醇雙氫可待酮、嗎啡、地索嗎啡、阿撲嗎啡、二醋嗎啡、哌替啶、美沙酮、右丙氧芬、噴他佐辛、右嗎拉胺、羥嗎啡酮、氫嗎啡酮、雙氫嗎啡、那可丁、帕非林、papveretum、阿芬太尼、丁丙諾啡和曲馬多及其藥學(xué)可接受的衍生物、同系物或類似物。
28.權(quán)利要求27的治療疾病或生理學(xué)病癥的方法，其中，所述阿片樣物質(zhì)是嗎啡或其藥學(xué)可接受的鹽。
29.權(quán)利要求26或27或28的治療疾病或生理學(xué)病癥的方法，進(jìn)一步包括與氟吡汀和阿片樣物質(zhì)同時(shí)、分別或連續(xù)施用另外的活性劑。
30.權(quán)利要求29的治療疾病或生理學(xué)病癥的方法，其中，活性劑是抗癌劑、鎮(zhèn)痛藥、p-糖蛋白抑制劑、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物、肌肉松弛劑、抗帕金森病藥、抗阿耳茨海默病藥、抗炎劑、抗微生物劑、激素、利尿劑、眼科用藥或心血管藥或其聯(lián)合。
31.權(quán)利要求30的治療疾病或生理學(xué)病癥的方法，其中，其它活性劑選自阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、非諾洛芬、舒林酸、雙氯芬酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、普萘洛爾、丙戊酸鹽、噻嗎洛爾、阿替洛爾、阿普洛爾、西米替丁、可樂定、丙米嗪、左旋多巴、氯丙嗪、利舍平、甲基多巴、二羥苯丙氨酸、α-甲基多巴provaloxyl氧基乙基酯鹽酸鹽、茶堿、葡萄糖酸鈣、乳酸亞鐵、長春胺、地西泮、酚芐明、阻斷劑及其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物。
32.任何一種權(quán)利要求26-31的治療疾病或生理學(xué)病癥的方法，其中，在氟吡汀的存在下，阿片樣物質(zhì)不誘發(fā)明顯的鎮(zhèn)靜作用。
33.權(quán)利要求23的治療疾病或生理學(xué)病癥的方法，其中，氟吡汀以約0.5mg/kg-約20mg/kg體重的量給藥。
34.權(quán)利要求23的治療疾病或生理學(xué)病癥的方法，其中，哺乳動(dòng)物是人。
35.權(quán)利要求23的方法，其中，所述疾病或病癥是癌癥、關(guān)節(jié)炎、背痛、骨折或肌肉緊張。
36.氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物的緩釋或持續(xù)釋放制劑，包括(a)包含有效量活性物質(zhì)和具有特定幾何形狀的貯庫-片心，和(b)適用于所述貯庫-片心的載體-平臺(tái)，其中，所述貯庫-片心包含至少一種活性物質(zhì)，和至少一種選自以下的成分(i)一接觸水或含水液體就溶脹的聚合物和可膠凝聚合物，其中，所述可溶脹聚合物與所述可膠凝聚合物的比例是1∶9-9∶1，和(ii)既具有溶脹性質(zhì)又具有膠凝性質(zhì)的單個(gè)聚合物，其中，載體-平臺(tái)是適用于所述貯庫-片心的彈性載體，以便于它部分覆蓋貯庫-片心的表面，和隨著貯庫-片心的水合作用而發(fā)生改變，并在含水液體中緩慢溶解和/或緩慢膠凝。
37.權(quán)利要求36的緩釋或持續(xù)釋放制劑，進(jìn)一步包含阿片樣物質(zhì)和任選的一種或多種其它活性劑。
38.權(quán)利要求35或36的緩釋或持續(xù)釋放制劑，其中，載體-平臺(tái)包含羥丙甲基纖維素。
39.權(quán)利要求35或36或37或38的緩釋或持續(xù)釋放制劑，其中，所述載體-平臺(tái)包含增塑劑、粘合劑、親水劑和疏水劑。
40.誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物鎮(zhèn)痛應(yīng)答的藥劑，該藥劑包含氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物和任選的鎮(zhèn)痛化合物，例如阿片樣物質(zhì)，和任選的用于治療病癥、疾病或病理學(xué)的活性化合物。在一個(gè)特別的實(shí)施例中，本發(fā)明關(guān)注于癌癥的治療方案，該方案包括施用抗癌劑和/或放射療法，連同氟吡汀和任選的阿片樣物質(zhì)或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物。
41.氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物在制備用于與阿片樣物質(zhì)聯(lián)合治療神經(jīng)性疼痛或炎性痛的藥物中的用途。
42.氟吡汀或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物和任選的阿片樣物質(zhì)和進(jìn)一步任選的活性劑例如抗癌劑在制備治療神經(jīng)性疼痛或炎性痛的一種或多種藥物中的用途。
全文摘要
治療神經(jīng)性疼痛或炎性痛的氟吡汀的組合物，任選包括速釋和控釋形式的一種或多種其它鎮(zhèn)痛藥，包括阿片制劑、NSAIDS和其它活性劑。施用這些組合物的方法和系統(tǒng)。
文檔編號(hào)A61K31/4355GK1917876SQ200480041741
公開日2007年2月21日 申請日期2004年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月16日
發(fā)明者R·納德森, A·P·圖克爾, C·谷德奇爾德 申請人:Cns生物有限公司