專(zhuān)利名稱(chēng)：甲胺的風(fēng)險(xiǎn)和用n－衍生物對(duì)興奮過(guò)度、抑郁癥和酒精中毒的治療的制作方法
基于成熟實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)抗抑郁藥物理的和化學(xué)的接觸后潛在的鎮(zhèn)靜和安眠效果已經(jīng)開(kāi)發(fā)了現(xiàn)有的抑郁癥抗抑郁藥藥物治療。在成年病人和成熟實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中對(duì)潛在的和已知的抗抑郁癥治療如藥物和電驚厥治療的抗抑郁效力已經(jīng)進(jìn)行的檢測(cè)的臨床和試驗(yàn)研究的數(shù)量已經(jīng)數(shù)不清。如果考慮到抑郁癥和與其緊密相關(guān)的紊亂的病因?qū)W、病原學(xué)和病理學(xué)，這種方法是無(wú)效的，因?yàn)闈撛诘目挂钟糁委煹逆?zhèn)靜和安眠效果是在病人和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的一個(gè)個(gè)體發(fā)生階段試驗(yàn)得出的，這時(shí)失眠癥和睡眠已經(jīng)對(duì)過(guò)興奮、抑郁癥、過(guò)度的灑精攝入和酒精中毒產(chǎn)生影響。抑郁癥和與其緊密相關(guān)的紊亂的病原學(xué)和病理學(xué)學(xué)說(shuō)以及在抗抑郁作用機(jī)制方面的研究的嚴(yán)重不足是導(dǎo)致現(xiàn)在可用于過(guò)興奮、抑郁癥和酒精中毒治療無(wú)效的原因，其中與抑郁癥相關(guān)的紊亂如在注意力缺乏異常的孩子中的過(guò)興奮和成人中處于酒精中毒的過(guò)多的酒精攝入，可是，這些治療對(duì)改變腦和身體內(nèi)的單胺功能有明顯的選擇性，因此它們僅引起少量的副作用。在單胺神經(jīng)元的早期發(fā)育活動(dòng)與它們對(duì)突觸后組織突觸的和激素的影響之間可能的因果方面的關(guān)系已經(jīng)難于有所發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樾枰R床關(guān)注的人類(lèi)中具有過(guò)興奮的注意力缺乏異常、抑郁癥、酒精的加大攝入和酒精中毒的發(fā)生率和發(fā)病率與別的常見(jiàn)疾病相關(guān)，例如腦和身體中的單胺性功能已發(fā)生改變的疾病包括心血管疾病(Acta Med Scand Suppl 66069-83，1982)和呼吸性改變?nèi)绱蝼?Acta Physiol Scand 123(2)56A(abstrP77)，1985)和營(yíng)養(yǎng)失調(diào)包括酒精中毒、自身免疫和膠原病、某些腫瘤、常見(jiàn)的神經(jīng)病學(xué)疾病如阿爾茨海默氏病和中風(fēng)、腦挫傷和帕金森氏癥(Ilkka HilakiviFunction of basalganglia in the regulation of movements and posture(基底神經(jīng)節(jié)在調(diào)解運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)中的功能)，手稿)、新陳代謝疾病、最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病和通常使用藥物如抗高血壓病類(lèi)的、鎮(zhèn)痛藥最特別是嗎啡、催眠和抗焦慮藥如苯二氮所產(chǎn)生的副作用。包括上述疾病內(nèi)在病理的改變與過(guò)興奮、抑郁癥、酒精的加大攝入和酒精中毒的病因?qū)W、病原學(xué)和病理學(xué)混淆的結(jié)果仍然未知(Ilkka HilakiviDepression and brain(抑郁癥與大腦)，lecture in mental health unit，north-westhealth care centre，bureau of health care，city of Helsinki，Helsinki，F(xiàn)inland，September，1997，manuscript)。
當(dāng)甲基-胺衍生物在具有過(guò)興奮的注意力缺乏異常、抑郁癥和酒精中毒的治療中使用時(shí)，在除了過(guò)興奮、抑郁癥和酒精中毒之外的許多常見(jiàn)的退行性疾病中，具有甲基胺組成部分的內(nèi)源的單胺和外源的生物胺(Liikennevilkku5-618-19，1985；Med Biol 6597-104，1987；Maanpuolustuksen tieteellinenneuvottelukunta 2/A/87)或者合成胺的同時(shí)存在致使臨床的判斷比先前更為重要，這時(shí)(Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 21283-291)用于甲基胺衍生物治療的指標(biāo)將明顯地取決于家族史，以及基于有關(guān)子宮內(nèi)最后兩個(gè)月和出生后最初四個(gè)月期間睡眠-覺(jué)醒周期的質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)的結(jié)果，這是因?yàn)樵陲曫B(yǎng)用于出生后第二和第三周中增加酒精主動(dòng)攝入的實(shí)驗(yàn)大鼠中，其睡眠-覺(jué)醒的周期存在遺傳特性(Acta Physiol Scand 154；75-80，1995)，之后該特性的種類(lèi)被部分表征成人類(lèi)的多巴胺-和γ-氨基-丁酸A受體。出生后早期是大鼠個(gè)體發(fā)育中唯一的例如照明、溫度和其它環(huán)境影響的晝夜節(jié)律和季節(jié)性節(jié)律不會(huì)混淆來(lái)自改變的單胺能功能的結(jié)論的時(shí)期(見(jiàn)例如Peptides 9487-491，1988)。
現(xiàn)有許多模仿患抑郁的人的異常生理和行為反應(yīng)的動(dòng)物抑郁癥模型。其中的一個(gè)模型是Porsolt游泳測(cè)試(見(jiàn)Pharmacol，Biochem & Behav 28367-369，1987；Acta Physiol Pharmacol Latinoamericana 37(1)164-166，1987；Pharmacol & Toxicol 6357-61，1988；Psychopharmacology 96353-359，1988)，還有許多別的能減輕實(shí)驗(yàn)動(dòng)物改變的反應(yīng)性的測(cè)試，這些測(cè)試在潛在的或者證明是抗抑郁治療或者在提交試驗(yàn)前與鎮(zhèn)靜劑接觸下進(jìn)行，例如驚嚇測(cè)試(Acta Physiol Scand 132191-198，1988)、在接觸鎮(zhèn)靜劑后的睡眠-覺(jué)醒行為的測(cè)試(Alcohol & Alcoholism 22(3)231-240，1987；Pharmacol & Toxicol 64185-189，1989；Peptides 111-4，1990)或者在接觸抗抑郁藥后的睡眠-覺(jué)醒行為的測(cè)定(Alcohol & Alcoholism Suppl 1339-343，1987)，或者測(cè)量酒精攝入或相關(guān)行為如戶(hù)外-場(chǎng)地行為、自發(fā)更迭、學(xué)習(xí)上的厭惡和主動(dòng)的酒精攝入(Developm Brain Res 15129-132，1984；J Neural Transm 7099-116，1987；Alcohol & Alcoholism 22(3)231-240，1987，以及Suppl 1339-343，1987；Psychopharmacology 96353-359，1988)其他的測(cè)試包括實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的回避學(xué)習(xí)、抑制引發(fā)的進(jìn)攻、雌雄的性和生殖行為，這些測(cè)試同樣與抑郁患者中抗抑郁藥的功效相關(guān)。
單胺，尤其是腦單胺，直接地或者在一些其它的抗抑郁治療如觸電(electric chock)處理、用密集的光或者用γ-氨基丁酸能藥物治療的情況下受到影響，因此認(rèn)為它們?cè)谝钟舭Y病原學(xué)、病理學(xué)和癥狀中發(fā)揮作用，然而在還遭受其它疾病自身改變了腦和身體中單胺能功能的那些患者中，抑郁癥的高發(fā)生率和發(fā)病率以及異常增加的酒精攝入大大地使其失效。
在成年期靶向腦和身體單胺的方法并不是優(yōu)選的能夠揭示出對(duì)內(nèi)在性質(zhì)如具有過(guò)興奮的注意力缺乏異常、抑郁癥和過(guò)度的酒精攝入的病因?qū)W、病原學(xué)和病理學(xué)新的認(rèn)識(shí)的方法，但是用該方法治療處于性和生殖成熟年齡的成年期的人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物時(shí)，它能夠唯一地揭示出用藥物靶向治療這些世界范圍內(nèi)普遍損害身體的疾病的癥狀所引起的反應(yīng)水平。
人和動(dòng)物在早期發(fā)育期間都花費(fèi)最大比例的時(shí)間在睡眠上。這個(gè)比例約占腦的單胺神經(jīng)元開(kāi)始是功能性的和開(kāi)始對(duì)組織施加單胺能影響的時(shí)候的3/4。值得注意的是，早期通常用作抗高血壓藥治療高血壓患者的利血平，其能耗盡來(lái)自于神經(jīng)遞質(zhì)的單胺神經(jīng)元，引起了患者中1/4之多的人患有臨床抑郁癥。將這個(gè)兩事實(shí)聯(lián)系在一起，發(fā)明人推定理論上計(jì)算的睡眠-覺(jué)醒周期的生理調(diào)節(jié)被利血平消除了，這是由于導(dǎo)致覺(jué)醒行為不再受生理調(diào)節(jié)的單胺神經(jīng)元中單胺損失的結(jié)果，也是在用利血平治療期間作為抑郁癥或者緊密相關(guān)的癥狀如孩子的過(guò)興奮和每個(gè)酒精中毒病人過(guò)度的酒精攝入可能有單胺減少的表示。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和估計(jì)可能在人類(lèi)的發(fā)育早期(在子宮內(nèi)的最后兩個(gè)月和出生后的最初四個(gè)月期間)，單胺神經(jīng)元已經(jīng)存在并且甚至腦的突觸后的單胺能受體和其它靶組織已經(jīng)存在(Pharmacol Rev 43(4)553-561，1991)，但是此時(shí)單胺神經(jīng)元沒(méi)有單胺因而非常類(lèi)似于以前習(xí)慣的用利血平進(jìn)行抗高血壓治療時(shí)普遍的副作用。
因此，猜測(cè)具有過(guò)興奮的注意力缺乏異常、抑郁癥、過(guò)多的酒精攝入和酒精中毒的發(fā)病的開(kāi)始和可能連這三種緊密相關(guān)的癥狀和疾病的病原學(xué)的開(kāi)始(Duodecim 10217-25，1986；Publicaciones del Institute de Teoria，Organization de Ia Investigation e Historia de Ia Ciencia No 599-101，1987；Acta Physiol Scand 15475-80，1995)發(fā)生在個(gè)體發(fā)生發(fā)育的初期是合理的。對(duì)抑郁癥的本質(zhì)與它的主要癥狀以及相關(guān)疾病特別是男人在青春期前時(shí)期的過(guò)興奮與酒精的過(guò)多攝入的認(rèn)識(shí)是重要的，基于這種認(rèn)識(shí)可形成預(yù)防與治療這兩種普遍損害身體的癥狀與疾病以及具有過(guò)興奮的注意力缺乏異常這種相關(guān)的發(fā)育病的適當(dāng)和有效的策略。
在人青春期前時(shí)期，即8-12歲女孩的Tanner M2 P2和9-14歲男孩的G2 P2時(shí)期，腎上腺素、多巴胺去甲基腎上腺素與血清素的發(fā)育紊亂(J Neural TransmGen Sect 102139-148 1995)表現(xiàn)為具有過(guò)興奮的注意力缺乏異常。神經(jīng)精神病學(xué)異常通常的普遍率為5-10％(Duodecim 10217-25，1986)。在青春期前時(shí)期已經(jīng)診斷有過(guò)興奮的注意力缺乏異常的男孩，其將單胺能神經(jīng)傳遞的基礎(chǔ)缺陷高度地遺留至后來(lái)的生活，之后表現(xiàn)為很高的酒精中毒的危險(xiǎn)(JNeural Transm Gen Sect 102139-148，1995)。因此，本發(fā)明還可以用作在那些注意力缺乏異常的孩子的過(guò)興奮癥狀的動(dòng)物模型。這個(gè)模型與孩子的注意力缺乏異常的有效的動(dòng)物模型僅在有限程度上相關(guān)或接近，因?yàn)槌藢?duì)于在1月齡和2月齡(Developm Brain Res 15129-132，1984)時(shí)在戶(hù)外-場(chǎng)地中存在的增加移動(dòng)與反常地改變習(xí)慣性變化的不相稱(chēng)的疏忽、以及兩個(gè)月時(shí)在T-迷宮實(shí)驗(yàn)(T-maze)中削弱的習(xí)慣性(Psychopharmacology 96353-359，1988)和出生后早期與單胺吸收抑制劑接觸的大鼠中酒精的通常性刺激行為到使之平靜的改變(Developm Brain Res 15129-132，1984)給予行為的支持之外，最重要的癥狀是認(rèn)知的例如拼寫(xiě)與閱讀無(wú)能(for ref see Duodecim 10217-25，1986)?；诂F(xiàn)階段的認(rèn)識(shí)，在這些大鼠中觀察到的過(guò)興奮可以被建議用作通常發(fā)生在注意力缺乏異常孩子中的過(guò)興奮的模型部分。在患有注意力缺乏異常的孩子與患有抑郁癥、過(guò)多的酒精攝入或者酒精中毒的成人中，增加的報(bào)告有做離奇的夢(mèng)與惡夢(mèng)的情況還可以因?yàn)槿说倪吳澳X與小腦中的β-腎上腺素能傳送發(fā)生了改變，以及生理性包含高密度的β-腎上腺素能受體的腦面積相比于其它的腦面積發(fā)生了改變。在這個(gè)新模型中，在出生后早期接觸了心得安之后，接觸過(guò)的大鼠在5月齡時(shí)表現(xiàn)出邊前腦與小腦中去甲基腎上腺素量的增加，這表明-腎上腺素能神經(jīng)傳遞的改變?cè)诔扇似诘某掷m(xù)性。在發(fā)育早期對(duì)心得安的接觸對(duì)于血清素與它的代謝物5-HIAAA的濃度沒(méi)有影響，這表明相比于在這個(gè)模型中直接的β-腎上腺素能的效果，出生后早期對(duì)心得安的接觸可能產(chǎn)生的直接效應(yīng)是次要的，它引起了血清素受體持久的或者永久的改變，由于心得安與心得靜對(duì)成熟貓中睡眠-覺(jué)醒周期的影響較早地啟發(fā)解釋了部分奇異的夢(mèng)(Med Biol 56138-143，1978；Sleep 1978，SKarger Basel，p485-488，1980)。
還有來(lái)自實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的證據(jù)，即飲酒過(guò)度的父親的孩子在后來(lái)的生活中可以發(fā)展成酒精中毒，這是因?yàn)樵诎l(fā)育早期就已經(jīng)存在暗示一種適合于酒精中毒發(fā)展的遺傳特性的條件，依據(jù)本發(fā)明其發(fā)生在子宮內(nèi)的最后兩個(gè)月與出生后的前四個(gè)月期間。在一個(gè)為了增加主動(dòng)酒精攝入而選擇育種的被命名為Alko Alcohol系的大鼠(Acta Physiol Scand 15475-80，1995)出生后第二、三周中，睡眠-覺(jué)醒周期中主動(dòng)睡眠量的增加、主動(dòng)睡眠階段和總的靜止?fàn)顟B(tài)——主動(dòng)睡眠周期的延長(zhǎng)與在后來(lái)的生活中主動(dòng)酒精攝入的增加的這個(gè)特性顯著相關(guān)。
為了檢驗(yàn)發(fā)育早期的睡眠-覺(jué)醒周期的生理調(diào)節(jié)對(duì)于后來(lái)生活中行為的重要性，通過(guò)改變鐘擺的運(yùn)動(dòng)經(jīng)增加與減少主動(dòng)睡眠時(shí)間的相關(guān)比例來(lái)影響發(fā)育早期的主動(dòng)睡眠是可能的，其中母大鼠和它們的后代被置于其中(參見(jiàn)Duodecim 10217-25，1986)。這個(gè)技術(shù)有明顯的限制。使用一種Cuff Pedestal技術(shù)，通過(guò)限制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物頸部肌肉的松弛來(lái)減少主動(dòng)睡眠(Physiol Behav 32945-947，1984；Ilkka HilakiviImpact of cuff/pedestal technique on wakefulnessand sleep of rats when the cuffs are up around the pedestal，when they are lowereddown，and raised up raised up again，manuscript)不適用于發(fā)育的動(dòng)物。有必要通過(guò)藥理學(xué)手段來(lái)干預(yù)睡眠-覺(jué)醒周期的初期發(fā)育的生理調(diào)節(jié)。
對(duì)睡眠調(diào)節(jié)的生理學(xué)回顧在芬蘭赫爾辛基的赫爾辛基大學(xué)的生理系，睡眠的個(gè)體發(fā)生尤其是α-腎上腺素能的發(fā)育機(jī)制已經(jīng)由D Stenberg、M Miettinen和PTS Putkonen研究。他們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合α-1和α-2腎上腺素能受體拮抗劑芬托拉明增加了貓的主動(dòng)睡眠(Acta Physiol scand 10914a，1980，14A，1980，proceedings of the 5thcongressof the European Sleep Research Society，Amsterdam，the Netherlands，1980)，這和它在成熟貓中的作用相同(Acta Physiol Scand 100488-490，1980)。1982年，由Dr M Miettinen，MD展開(kāi)的這些研究在歐洲入睡眠研究會(huì)之前、在DrPTS Putkonen，MD去世(1981年12月30日)后的三個(gè)月內(nèi)提出，它們被出版在Sleep刊物上(Sleep 1982，ed W P Koella，p 270-272，S Karger，Basel，Switzerland，1983)。這些研究由D Stenberg和發(fā)明人進(jìn)行了回顧，標(biāo)題為失眠癥和睡眠的α-1和α-2-腎上腺素能的調(diào)節(jié)(SleepNeurotransmitters andneuromodulators，eds A Wauquier，JM Gaillard，JM Monti and M Radulovackip69-77，Raven Press，New York，NY，USA，1985)。在第74頁(yè)可以讀到例如，用一種去甲腎上腺素神經(jīng)元的毒素、6-羥基多巴胺(6-OHDA)、可樂(lè)寧(clonidine)、一種α-2激動(dòng)劑以抑制成熟貓的反常的(REM)睡眠(Life Sci 21(8)1059-1066，1977)，也抑制出生后發(fā)育早期即貓?zhí)幱诔錾髢芍芑蛘?月齡時(shí)的主動(dòng)睡眠的劑量預(yù)先處理貓，將哌唑嗪、一種純的α-1拮抗劑以能增加成熟貓反常的(REM)睡眠的劑量(0.5mg/kg腹腔注射)施用后(Eur JPharmacol 65417-420，1980)，并不影響出生后兩周和1月齡時(shí)預(yù)先用6-OHDA處理的貓的主動(dòng)睡眠。基于這些發(fā)現(xiàn)，D Stenberg和發(fā)明人提出6-OHDA在貓睡眠調(diào)控的單胺能連接中引起了α-2而不是α-1腎上腺素能受體的高敏性情形。對(duì)于貓中睡眠-覺(jué)醒周期的不同階段，和在成熟貓中一樣，腦中的α-1和α-2腎上腺素的最適影響(Pharmacology of the States of Alertness，Proc SatelliteSymposium of the 7thInternational Congress of Pharmacology，Montpelllier，24-25，1978，Eds P Passouant，I Oswald，Pergamon Press，Oxford，UK，andNew York，NY，USA，1979；Adv Biosci 221-223，1980)可以被總結(jié)為取決于剩余突觸前α-2腎上腺素能受體的數(shù)量和敏感性以及突觸后α-2腎上腺素能受體的數(shù)目和敏感性。在成熟的貓中，突觸后的α-1和β-1腎上腺素能受體對(duì)睡眠-覺(jué)醒周期的階段起著相反的影響(Acta physiol Scand 47362，abstr193，1979；Neurosci Lett 5S394，1980；Neurosci Lett Suppl 7S484，1981)。在生理性的睡眠和昏迷之間的差異被論述(Ilkka HilakiviPhysiology oftheregulation of consciousness(調(diào)解意識(shí)的生理學(xué))，手稿)。目前在人類(lèi)和動(dòng)物中睡眠-覺(jué)醒周期的單胺能調(diào)節(jié)的學(xué)說(shuō)是和基于內(nèi)源的特別是腦單胺的重要作用(Med Biol 6597-104，1987；參考也參見(jiàn)Hkka HilakiviThe role ofalpha-1 and beta-1 adrenoceptors in the regulation of the sleep-waking cycle of thecat(α-1和β-1腎上腺素能受體在貓的睡眠-覺(jué)醒周期的調(diào)節(jié)中的作用)，Helsingin yliopiston monistuspalvelu，painatusjaos，ISBN 951 99498-5-2，F(xiàn)inland，1984)。在荷蘭腦研究所(阿姆斯特丹，荷蘭)，發(fā)育腦研究部門(mén)的主管dr.MA Corner，PhD，在瑞士Zuoz，于1983年1月的第8次會(huì)議上作了關(guān)于睡眠機(jī)制的個(gè)體發(fā)育的專(zhuān)題演講，由此介紹了發(fā)育早期主動(dòng)睡眠的抑制對(duì)睡眠和覺(jué)醒和對(duì)以后生活中的性行為尤其是男人在射精上的效果，以及對(duì)腦皮層的重量、DNA和蛋白質(zhì)的含量的影響(Brain Res 204129-146，1981；Developm Brain Res 7277-286，1983；Developm Brain Res 7102-105，1983)。在意大利博洛尼亞舉行的睡眠精神生理研究協(xié)會(huì)APSS的第四次國(guó)際會(huì)議上，發(fā)明人介紹了去甲腎上腺素再攝取抑制劑如何與α-和β-腎上腺素能藥物相互作用于貓的睡眠-覺(jué)醒周期(Proceedings of the meeting，abstr 15；Pharmacol & Toxicol 60161-166，1987)，芬蘭圖爾庫(kù)的bo Akademi的文學(xué)士(BA)Leena A Hilakivi介紹了氯-丙咪嗪治療如何影響成熟大鼠與酒精有關(guān)的行為(abstr 16)。發(fā)明人，BA L Hilakivi，來(lái)自于荷蘭阿姆斯特丹荷蘭腦研究所腦發(fā)育研究系的Dr.M Mirmiran，M.D.和來(lái)自于意大利博洛尼亞的博洛尼亞大學(xué)生理學(xué)教授Dr PL Parmeggiani(也是會(huì)議當(dāng)?shù)亟M織委員會(huì)的兩主席之一)共同參加了會(huì)議晚餐和討論了胎兒/新生兒REM睡眠對(duì)后來(lái)生活的重要性。后來(lái)Dr M Mirmiran給產(chǎn)科學(xué)與婦科醫(yī)學(xué)的臨床醫(yī)生評(píng)論了該主題(Eur J ObstGynaecol and Reprod Biol 21283-291，1986)。
雖然主動(dòng)睡眠(也被叫作REM睡眠)在胎兒晚期與出生后發(fā)育的初期占有一大部分時(shí)間，但不存在切實(shí)可行的方法來(lái)檢查初期發(fā)育的睡眠是靜止的還是活躍的以及覺(jué)醒的比例是多少。這是重要的，因?yàn)檫@三個(gè)階段有不同的單胺能調(diào)節(jié)(Pharmacol & Toxicol 60161-166，1987)。靜態(tài)睡眠與在成年人與動(dòng)物的腦的神經(jīng)元活動(dòng)中同步發(fā)生的慢的大振幅電波有關(guān)，主動(dòng)睡眠則與去同步的快的低振幅波動(dòng)有關(guān)。增加的深睡與西酞普蘭的效果有關(guān)，其是一種優(yōu)選的血清素?cái)z取抑制劑，淺睡眠與睡醒增加的抑制可以歸于二氫三甲基苯基的效果，其是一種優(yōu)選的去甲基腎上腺素?cái)z取的抑制劑，在它的化學(xué)式中有一個(gè)甲基胺基附著于丙基鏈上并具有另外兩個(gè)附著的甲基(Adv in PhysiolSci VoI 1.Regulatory functions of the CNS(CNS的調(diào)節(jié)作用).Principles ofmotion and organization Eds J Szentagothai，M Palkovits，J Hamori PergamonPress，Akademiai Kiado，p 329-332，1980；Pharmacol & Toxicol 60161-166，1987；Arch int Pharmacodyn 225317-329，1977)。由于腦的導(dǎo)電活性在發(fā)育早期逐步顯示出來(lái)，僅僅是睡眠-覺(jué)醒行為的觀察是可行的。因此，發(fā)明人們提出了關(guān)于一種新方法的新申請(qǐng)，其中該專(zhuān)利還在處理中(Behav Brain Res19241-248，1986)。
在1984年9月3日至7日，在德意志聯(lián)邦共和國(guó)的慕尼黑，發(fā)明人介紹了始于1984年春天期間在芬蘭的防衛(wèi)武裝軍事醫(yī)學(xué)研究所(赫爾辛基，芬蘭)和在后衛(wèi)營(yíng)(赫爾辛基，芬蘭)中的調(diào)查研究的方案與初步結(jié)果(abstract book ofthe congress，abstr no 17)。對(duì)芬蘭被征入伍的士兵中睡眠異常與精力旺盛特性進(jìn)行追蹤調(diào)查的研究計(jì)劃已經(jīng)由助理人員-將軍K Koskenvuo MD(將軍本部，醫(yī)務(wù)部門(mén))開(kāi)展起來(lái)，并受到了Dr M Partinen(MD，生物統(tǒng)計(jì)學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)部門(mén)，職業(yè)保健協(xié)會(huì)，赫爾辛基，芬蘭)的協(xié)助。與赫爾辛基大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)院生理學(xué)部的Dr L Laitinen，MD和Dr D Stenberg，MD合作，在后衛(wèi)營(yíng)通過(guò)靜電荷感光的床，發(fā)明人對(duì)那些自愿作為該項(xiàng)研究的受試者的應(yīng)征士兵在夜里的睡眠進(jìn)行記錄，在芬蘭赫爾辛基中央陸軍醫(yī)院的臨床神經(jīng)生理學(xué)的實(shí)驗(yàn)室中，同Dr P Airikkala，MD一起進(jìn)行腦電圖儀的與肌動(dòng)電流描記器的與眼球運(yùn)動(dòng)的記錄。發(fā)明人負(fù)責(zé)訪(fǎng)談并與Dr P Asplund，MD，以及警衛(wèi)營(yíng)合作管理問(wèn)卷以用于在應(yīng)征士兵11個(gè)月的兵役期間他們精力旺盛特性的跟蹤。發(fā)明人與赫爾辛基大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)院生理學(xué)部的統(tǒng)計(jì)學(xué)家J Veilahti合作分析了關(guān)于精力旺盛特性追蹤調(diào)查的結(jié)果，并與軍事醫(yī)學(xué)研究所的Dr J Sinivuo，PhD和赫爾辛基大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)院生理學(xué)部的統(tǒng)計(jì)學(xué)家J Veilahti一起分析了心理學(xué)測(cè)試的結(jié)果。發(fā)明人們發(fā)表了關(guān)于精力旺盛特性的預(yù)期的追蹤調(diào)查(Accid Anal & Prev 21(5)413-418，1989)，Dr P Airikkala，MD解析了應(yīng)征士兵的臨床臨床神經(jīng)生理學(xué)的記錄。發(fā)明人與芬蘭圖爾庫(kù)的圖爾庫(kù)大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)院生理學(xué)部的Dr JAlihanka，MD合作分析了臨床生理學(xué)的靜電荷感光床記錄。發(fā)明人們?cè)贏ctaNeurol Scand上發(fā)表了臨床生理學(xué)的和神經(jīng)生理學(xué)的研究(參見(jiàn)Acta NeurolScand 86616-621，1992)。
在1984年，在芬蘭赫爾辛基的警衛(wèi)營(yíng)，發(fā)明人用磁帶運(yùn)轉(zhuǎn)上的SCSB記錄睡在營(yíng)崗中的19名應(yīng)征士兵的夜間睡眠。如上述的在芬蘭赫爾辛基中央陸軍醫(yī)院的臨床神經(jīng)生理學(xué)實(shí)驗(yàn)室中，Dr P Airikkala，MD和發(fā)明人以書(shū)面形式記錄7名應(yīng)征士兵的夜間睡眠和日間多元的睡眠的潛伏時(shí)間。發(fā)明人于1984年11月2～3日在瑞典的Lund介紹了7名應(yīng)征士兵臨床的神經(jīng)生理學(xué)記錄的結(jié)果，以及介紹了用計(jì)算機(jī)分析的通過(guò)靜電荷敏感床在磁帶上記錄的29名應(yīng)征士兵在夜間活動(dòng)的總數(shù)的結(jié)果(abstr 18，Acta Physiol Scand 123(2)56A(abstr P77，F(xiàn)ebruary 1985))。對(duì)于在11個(gè)月的軍中服役開(kāi)始時(shí)沒(méi)有抱怨日間不眠或者夜晚睡眠紊亂的應(yīng)征士兵來(lái)說(shuō)，他們?cè)谂R床神經(jīng)生理學(xué)實(shí)驗(yàn)室中的夜晚睡眠和日間睡眠階段的兩個(gè)潛伏時(shí)間是正常的，但是對(duì)于在軍中服役開(kāi)始時(shí)抱怨日間瞌睡過(guò)多的兩名應(yīng)征士兵而言，在實(shí)驗(yàn)室白天多元的睡眠潛伏時(shí)間試驗(yàn)中他們有異常短的睡眠潛伏時(shí)間。在使用靜電荷敏感的床的記錄中，存在一種趨勢(shì)即打鼾者比無(wú)鼾聲的應(yīng)征士兵具有更大量的持久活動(dòng)。Ilkka Hilakivi評(píng)論了SCSB方法(Nocturnal movements and autonomic activity in 29 young menrecords with a static charge sensitive bed，manuscript)。睡眠實(shí)驗(yàn)室的任務(wù)和活動(dòng)由Hkka Hilakivi進(jìn)行了回顧(Hkka HilakiviSleep laboratory，manuscript)。
單胺研究的新的分支令人驚奇的是，還沒(méi)有研究與孩童時(shí)期具有過(guò)興奮的注意力缺乏異常和在成年時(shí)在抑郁事件或多回的酗酒期間改變的單胺能連接功能，和/或與治愈抑郁癥和減輕人類(lèi)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物加大的酒精攝入的治療機(jī)制相關(guān)的腦和身體單胺神經(jīng)元的早期功能發(fā)育。
在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，最典型的是在大鼠中，腎上腺素、多巴胺、去甲腎上腺素和血清素神經(jīng)元的早期發(fā)育在八十年代以解剖學(xué)上的、生物化學(xué)的、生理性的和藥理學(xué)的關(guān)系為人熟知。發(fā)明人已經(jīng)檢驗(yàn)了單胺能調(diào)節(jié)成熟貓中睡眠-覺(jué)醒周期階段的α-1和β-1腎上腺素能的機(jī)制。個(gè)體發(fā)育活躍-不活躍周期初始于子宮里，并連續(xù)經(jīng)過(guò)子宮內(nèi)的晚期、產(chǎn)后早期、孩童時(shí)期、青春期和成熟期到晚年的發(fā)育，期間伴隨著在不同的階段最典型的仍然是在晚年時(shí)期不定地啟動(dòng)退行性病變。在成熟期間和更多的是在晚年期間，至少在心血管功能中的病原學(xué)和病理學(xué)開(kāi)始對(duì)睡眠的生理學(xué)和可能主要的病原學(xué)和病理學(xué)產(chǎn)生影響(Acta Med Scand Suppl 66069-83，1982)。通過(guò)癥狀如鼾聲的檢測(cè)預(yù)知的呼吸機(jī)能的病理生理學(xué)可以及早地或者就在20歲時(shí)開(kāi)始(Acta PhysiolScand 123(2)56A abstr P77)。失眠和睡眠功能如發(fā)生在嗜眠發(fā)作的主要病理學(xué)(Uni ja elimelliset unihiriot，toim H Lang，B Falck，J Hasan，Kiasma，Parainen，p 148-156，1983)開(kāi)始于青春期或者成年早期。在睡眠期間的呼吸如鼾聲的病原學(xué)和病理學(xué)可以在20歲時(shí)被檢測(cè)出來(lái)(Acta Physiol Scand 123(2)56A abstr P77)。因此，從理論上嚴(yán)格地講，查找睡眠-覺(jué)醒周期的生理學(xué)、病理生理學(xué)和病理學(xué)與那些具有孩童時(shí)期過(guò)興奮的注意力缺乏異常、成年期的抑郁癥和它的主要癥狀以及成年期與酒精中毒相關(guān)的過(guò)多的酒精攝入之間可能的聯(lián)系的唯一有效的生活階段是發(fā)育早期。
人類(lèi)單胺神經(jīng)元在子宮內(nèi)的最后兩個(gè)月和出生后的最初四個(gè)月期間發(fā)育。大鼠的是在出生后的第二和第三周發(fā)育。
具有過(guò)興奮的注意力缺乏異常、抑郁癥和它的主要癥狀、增加的酒精攝入和酒精中毒合用了發(fā)育早期的睡眠-覺(jué)醒周期以及單胺外(extramonoamine)神經(jīng)元通路，這些通路如內(nèi)源嗎啡或者內(nèi)啡肽的那些(Peptides 111-4，1990)，興奮性的神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和天冬氨酸以及一種抑制性遞質(zhì)血清素的次要代謝物犬尿烯酸的那些(Pharmacol & Toxicol 64185-189，1989)，神經(jīng)肽如九肽精氨酸-加壓催產(chǎn)素這些超出了本發(fā)明范圍的那些(Peptides 9487-491，1988)。然而值得注意的是，那些精氨酸-加壓催產(chǎn)素是在子宮內(nèi)的最后二個(gè)月和出生后最初的四個(gè)月中，用于誘導(dǎo)人類(lèi)嬰孩出生后及早主動(dòng)睡眠的侯選物，以用于治療與發(fā)育早期睡眠-覺(jué)醒周期的生理性和/或病理生理的調(diào)節(jié)在病理生理上相關(guān)的精神異常，例如具有過(guò)興奮的注意力缺乏異常、抑郁癥和酒精中毒。這是有道理的，因?yàn)榫彼岽弋a(chǎn)素被報(bào)道引起青春期前的男孩和具有嗜眠發(fā)作或者具有睡眠過(guò)度癥狀的病人的REM睡眠(for ref seePeptides 9487-491，1988)。因此，情緒的安定得到了增強(qiáng)，日間失眠癥和行為表現(xiàn)例如駕駛機(jī)動(dòng)車(chē)輛的可能性也就得到了改善(Accid Anal Prev 21(5)413-418，1989；Sotilasterveydenhuolto，toim K Koskenvuo，3.uudistettupainos，s776-781，1996)。
在發(fā)明人的發(fā)明之后，有可能促進(jìn)對(duì)具有過(guò)興奮的注意力缺乏異常、抑郁癥和它的主要癥狀、過(guò)多的酒精攝入和酒精中毒的內(nèi)在性質(zhì)包括對(duì)這些損害身體的世界范圍的癥狀和盛行的疾病的病原學(xué)、發(fā)病機(jī)理和病理學(xué)的了解，從而開(kāi)發(fā)更多有效的藥物和治愈它們的醫(yī)冶方法。
本發(fā)明限于物理的、化學(xué)的和生物的接觸如在回顧中提到的(Duodecim10217-25，1986；Maanpuolustuksentieteellinen neuvottelukunta，Helsinki，F(xiàn)inland，raportti 2/A/87)，也就是說(shuō)，經(jīng)過(guò)測(cè)量睡眠-覺(jué)醒的周期進(jìn)行給予和驗(yàn)證，以改變發(fā)育早期單胺能的功能，或通過(guò)影響單胺神經(jīng)元自身(腎上腺素、多巴胺、去甲腎上腺素和血清素)或是在神經(jīng)元上的它們的突觸后受體，這些受體通過(guò)突觸性地或激素性地接收單胺能信號(hào)并改變它們自己在新陳代謝、電磁和生物化學(xué)關(guān)系中的物理和化學(xué)功能。在人類(lèi)中，關(guān)鍵時(shí)期是子宮內(nèi)的最后兩個(gè)月和出生后的最初四個(gè)月，而大鼠是在出生后的第二和第三周。這個(gè)新的動(dòng)物模型可用于測(cè)試環(huán)境的、物理的、化學(xué)的和生物的接觸的效果，這些接觸直接或者間接地與內(nèi)源單胺神經(jīng)遞質(zhì)的受體的甲基胺部分發(fā)生作用。這些接觸干擾了在子宮內(nèi)的最后兩個(gè)月和出生后的最初四個(gè)月期間神經(jīng)遞質(zhì)和它們受體之間在生理學(xué)上的相互作用，和神經(jīng)遞質(zhì)來(lái)自于前體的合成、儲(chǔ)存與釋放過(guò)程以及分解代謝。這些接觸可能發(fā)生在服從嬰孩和母親的體格檢查、方法過(guò)程、治療和護(hù)理、營(yíng)養(yǎng)期間，或者在處于懷孕晚期和哺乳的最初四個(gè)月的母親們部分由于她們的工作職業(yè)正慣常處于潛在的危險(xiǎn)環(huán)境中期間。上述的和在引用參考中提及的接觸的測(cè)試可以在另外的一至三周齡的健康完好的實(shí)驗(yàn)大鼠上進(jìn)行。如同人類(lèi)嬰孩同它們的母親一樣，大鼠被保持處于同樣的物理學(xué)的、化學(xué)的和生物學(xué)的外界的危險(xiǎn)中。如同先前評(píng)定出生后第二和第三周期間抗抑郁藥物的效果一樣評(píng)定健康風(fēng)險(xiǎn)率。評(píng)定后來(lái)生活中的行為是可能的(Developm Brain Res 15129-132，1984；Pharmacol BiochemBehav28367-369，1987；J Neural Transm 7099-116，1987；Alcohol &Alcoholism Suppl339-343，1987；Acta Physiol Pharmacol LatinoAmericana37(1)164-166，1987；Acta Physiol Scand 132191-198，1988；PharmacolToxicol 6357-61，1988；Psychopharmacology 96353-359，1988；Eur JPharmacol 271223-226，1994)。有可能在接觸期間選擇睡眠-覺(jué)醒行為的測(cè)定(Behav Brain Res 19241-248，1986)。有可能選擇對(duì)接觸后單胺和它們的代謝物進(jìn)行測(cè)定(J Neural Transm 7099-116，1987；Alcohol & AlcoholismSuppl339-343，1987；Psychopharmacology 96353-359，1988；J Neural TransmGen Sect 102139-148，1995；Pol J Pharmacol 4917-20，1997；Pol J Pharmacol51311-316，1999)。如果母親嬰孩的接觸已經(jīng)被評(píng)估為危險(xiǎn)，通過(guò)靶向如GABA-B或者β-腎上腺素能神經(jīng)傳遞的治療對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)行治療試驗(yàn)也是可能的(Pharmacol Toxicol 6357-61，1988)。
在出生時(shí)，腎上腺素和其它兒茶酚胺從腎髓質(zhì)十分強(qiáng)烈地突發(fā)分泌入血液循環(huán)中，從而在身體內(nèi)分布了非生理學(xué)高濃度的甲基化的主要為腎上腺素的內(nèi)源胺。在這些巨大應(yīng)力的人類(lèi)和其它溫血?jiǎng)游锷缙?，包含少量?qiáng)烈發(fā)熒光的顆粒的交感神經(jīng)神經(jīng)節(jié)中的細(xì)胞，其對(duì)于多巴胺和去甲基腎上腺素成直接的相關(guān)，對(duì)于從腎髓質(zhì)釋放的腎上腺素和其它兒茶酚胺成間接的相關(guān)(ErnkO，ErnkL，inHistochemistry of nervous transmission，Ed.O Ernk，Elsevier Publishing Company，Amsterdam，the Netherlands，p.39-51，1971).對(duì)于生理性活躍的單胺神經(jīng)遞質(zhì)的血腦屏障在發(fā)育早期是功能不全的。因此，從腎髓質(zhì)釋放的兒茶酚胺到達(dá)腦是穿越血-腦-屏障的結(jié)果。穿過(guò)毛細(xì)管內(nèi)皮、軟膜和間質(zhì)內(nèi)的微動(dòng)脈到包含間隙流體的血管周?chē)g隙的小泡的運(yùn)輸，與大肺泡的上皮細(xì)胞例如免疫細(xì)胞、髓腔膜細(xì)胞一起移往和離開(kāi)腦室、血-視網(wǎng)膜屏障以及腎上腺素能加上膽堿能神經(jīng)支配的大腦脈管，除了從血中主動(dòng)俘獲胺前體之外，包括了它們的脫羧作用和氧化作用和它們的擴(kuò)散、易化運(yùn)輸和主動(dòng)運(yùn)輸?shù)侥X、延髓和脊髓里(Pharmacol Rev 28(4)275-348，1977)。在發(fā)育早期，胺通過(guò)該屏障導(dǎo)致N-甲基化單胺神經(jīng)遞質(zhì)、腎上腺素相對(duì)于非N-甲基化神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、去甲基腎上腺素和血清素或者非N-甲基化二胺組胺過(guò)剩。在一些嬰孩中，血-腦-屏障可能異常地能通過(guò)腎上腺素和相關(guān)甲基化的胺。在子宮內(nèi)的最后兩個(gè)月和出生后最初的四個(gè)月的人類(lèi)嬰孩中，相對(duì)于伴隨著童年過(guò)興奮的注意力缺乏異常、抑郁癥和成人的酒精中毒發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，抑制過(guò)多的腎上腺素釋放到血流里和它在腦和其它身體部分中的分布是有益的。這些可通過(guò)抑制內(nèi)源酶苯基乙醇-胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶(PNMT)以阻止腎髓質(zhì)中去甲基腎上腺素到腎上腺素的合成來(lái)完成。從而減少了在腦和其它身體部分的腎上腺素和其它甲基化胺的過(guò)剩的影響。然而腎上腺素合成的抑制必須在人類(lèi)和其它溫血?jiǎng)游锷缙谑录l(fā)生之前完成，否則事件的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致外周自主神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)分活化，最值得注意的是出生時(shí)過(guò)多的腎上腺素釋放到血流中。
預(yù)防伴隨著孩童時(shí)期過(guò)興奮的注意力缺乏異常、成年人的抑郁癥和酒精中毒的致病發(fā)生必須以化學(xué)方法靶向并且在特定的時(shí)期進(jìn)行。它是通過(guò)生理的反應(yīng)，使分娩的劇痛盡可能的溫和，以及避免在子宮內(nèi)的最后兩個(gè)月和出生后的最初四個(gè)月期間嬰孩和母親的任何應(yīng)力狀態(tài)。應(yīng)力提高了伴隨著孩童時(shí)期過(guò)興奮的注意力缺乏異常、成年人的抑郁癥和酒精中毒的致病發(fā)生的概率和孩子們?cè)谝院蟮纳钪斜憩F(xiàn)出這些疾病的概率。如果產(chǎn)科醫(yī)師和兒科醫(yī)師了解到發(fā)生了應(yīng)力如重大事故、外科手術(shù)或者疾病，并且這種應(yīng)力持續(xù)地在母親和/或胎兒或者嬰孩中存在，就在道德上負(fù)有義務(wù)通過(guò)治療去預(yù)防以后生活上的這種非生理性的應(yīng)力的影響。治療可以在子宮內(nèi)的最后兩個(gè)月和出生后最初的四個(gè)月期間完成，通過(guò)使用那些通過(guò)血腦屏障和對(duì)腦起作用的的藥物治療胎兒和嬰孩和用PNMT抑制劑對(duì)嬰孩預(yù)處理，這些藥物如多巴胺、去甲腎上腺素和血清素這三種共同具有乙基胺部分的內(nèi)源的單胺，而PNMT抑制劑則不必穿過(guò)血腦屏障但是可以主要作用于腎上腺髓質(zhì)，從而減少響應(yīng)應(yīng)力的刺激而可有效釋放進(jìn)血流的兒茶酚胺的數(shù)量。靶向具有過(guò)興奮的注意力缺乏異常、抑郁癥和酒精中毒的病原學(xué)和病理生理學(xué)的藥物可以是部分被N-取代的甲基胺，它同病理上占優(yōu)勢(shì)的甲基胺一樣能到達(dá)同樣的受體部位并與病理產(chǎn)生的甲基胺競(jìng)爭(zhēng)，或在其他方面抵消過(guò)多數(shù)量的大腦甲基胺在神經(jīng)傳遞上產(chǎn)生的病理結(jié)果，所述甲基胺還包括生理學(xué)上的神經(jīng)遞質(zhì)腎上腺素，因?yàn)槿绻竽X的腎上腺素能神經(jīng)機(jī)能紊亂就會(huì)過(guò)度地釋放腎上腺素，或者在腦中另外存在可用的神經(jīng)元外的腎上腺素。內(nèi)源的單胺多巴胺和血清素是純的乙胺。腎上腺素和去甲腎上腺素分子在它們的乙基鏈中具有一附著的羥基基團(tuán)。這個(gè)羥基是神經(jīng)元中的粒狀貯存器所需的。過(guò)興奮、抑郁癥和酒精中毒這三種神經(jīng)精神病學(xué)的紊亂部分共有相同的基礎(chǔ)神經(jīng)元功能如睡眠-覺(jué)醒周期的生理學(xué)調(diào)節(jié)。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了在貓睡眠-覺(jué)醒周期的調(diào)節(jié)中，相比于α-1腎上腺素能的活化更高的β-1腎上腺素能的活化促進(jìn)了腦電圖儀的、肌動(dòng)電流描記器的、electro-oculographic基礎(chǔ)的神經(jīng)元種群的活化和發(fā)育階段反常的行為狀況或者相應(yīng)于主動(dòng)睡眠的快速眼運(yùn)動(dòng)(REM)睡眠，這與引起腦電圖的和覺(jué)醒的行為跡象的相比于β-1腎上腺素能的活化更高的α-1腎上腺素能的活化的均衡相反(Acta Physiol Scand Suppl 47362，abstr 193，1979；Helsingin yliopistonmonistuspalvelu，painatusjaos，ISBN 951-99498-5-2，58 pages，1984)。所以在發(fā)育早期，腦中過(guò)多數(shù)量的甲基化胺將導(dǎo)致β-1腎上腺素能線(xiàn)路相對(duì)α-1腎上腺素能線(xiàn)路的活化增強(qiáng)。β-1受體經(jīng)過(guò)prenalterol刺激可以確實(shí)增加成熟年齡貓中反常睡眠的數(shù)量(Neurosci Lett Suppl 7S484，1981；Brain Res277109-118，1983)。還有有關(guān)接受一種β-腎腺素受體拮抗劑即心得靜治療的病人做奇異的夢(mèng)和惡夢(mèng)的報(bào)道，其具有生理學(xué)上和治療上有效的內(nèi)在β-激動(dòng)劑性能(Beta-adrenergic blocking drugs and sleep in cat.Inabstract book ofthe Fifth Scand Meeting on Physiol and Behav，Helsinki，F(xiàn)inland，abstr no 13，1977；Med Biol 56138-143，1978)。極低劑量(0.5mg/kg而不是0.1mg/kg ip)的心得靜減少了REM睡眠的數(shù)量和增加了昏昏欲睡的覺(jué)醒的數(shù)量，在該期間可以出現(xiàn)催眠和hypnapompic的現(xiàn)象(Med Biol 56138-143，1978)。隨后發(fā)現(xiàn)具有三個(gè)胺-部分甲基化的β-激動(dòng)劑異丙去甲腎上腺素(isoproterenolol)增加了鼠模型中發(fā)育時(shí)期的主動(dòng)睡眠(C R Acad Sci Paris 292(III)645-647，1981 Eur J Pharmacol 79257-264，1982)。因此，對(duì)于發(fā)育早期發(fā)生的主動(dòng)睡眠，突觸后α-1受體的單獨(dú)阻斷可以維持生理學(xué)上適于主動(dòng)睡眠的突觸后α-和β-腎上腺素能的活化的均衡。
根據(jù)睡眠-覺(jué)醒周期的調(diào)節(jié)，成熟貓中的慢波睡眠被分成輕和深的慢波睡眠，其中后者與REM睡眠有關(guān)(Brain Res 11347-356，1968)。很有趣地是，深的慢波睡眠階段和REM睡眠的這個(gè)功能性的連接可被西酞普蘭關(guān)閉，該化合物是一種血清素再攝取的選擇性抑制劑，它缺少對(duì)單胺、組胺或者乙酰膽堿受體的直接效應(yīng)。在ip給藥后的12小時(shí)期間，西酞普蘭增加了貓?zhí)幱谏钏臅r(shí)間比例至50％，減少了REM睡眠時(shí)間的比例至僅僅為2％。二氫三甲基苯基，一種去甲腎上腺素再攝取的選擇性抑制劑，其缺乏反副交感神經(jīng)生理作用的活性，相反地其導(dǎo)致REM睡眠潛伏時(shí)間的延長(zhǎng)，對(duì)突觸后α-1受體的單獨(dú)阻斷可以維持在生理學(xué)上適于主動(dòng)睡眠的突觸后α-和β-腎上腺素的活化的均衡。
根據(jù)睡眠-覺(jué)醒周期的調(diào)節(jié)，成熟貓中的慢波睡眠被分成輕和深的慢波睡眠，其中后者與REM睡眠有關(guān)(Brain Res 11347-356，1968)。很有趣地是，深的慢波睡眠階段和REM睡眠的這個(gè)功能性的連接可被西酞普蘭關(guān)閉，該化合物是一種血清素再攝取的選擇性抑制劑，它缺少對(duì)單胺、組胺或者乙酰膽堿受體的直接效應(yīng)。在ip給藥后的12小時(shí)期間，西酞普蘭增加了貓?zhí)幱谏钏臅r(shí)間比例至50％，減少了REM睡眠時(shí)間的比例至僅僅為2％。二氫三甲基苯基(二氫三甲基苯基)，一種去甲腎上腺素再攝取的選擇性抑制劑，其缺乏反副交感神經(jīng)生理作用的活性，相反地其引起REM睡眠潛伏時(shí)間的延長(zhǎng)和REM睡眠時(shí)間持久的和一貫的減少至7％，但對(duì)貓睡眠-覺(jué)醒周期的各個(gè)階段沒(méi)有別的明顯的影響。芬托拉明而非育亨賓、派唑嗪或者心得安可以朝著基準(zhǔn)的方向修復(fù)睡眠-覺(jué)醒周期的各個(gè)階段(pharmacol toxicol 60161-166，1987)。個(gè)別的結(jié)論在第28屆國(guó)際生理科學(xué)聯(lián)合會(huì)的代表大會(huì)上提出(Adv Physiol Sci1.Regulatory functions of the CNS.Motion and Organization Principles.Eds.JSzentagothai，M Palkovits，J Hamori，Pergamon Press，Akademiai Kiado，p.329-332，Budapest，Hungary，1980)。這個(gè)失眠的貓模型由二氫三甲基苯基和派唑嗪組合誘致，派唑嗪是一種純的α-1腎上腺素能受體拮抗劑，在經(jīng)過(guò)加大數(shù)量的突觸去甲腎上腺素的誘導(dǎo)下可有效用于突觸后受體部位，該受體部位處α-1受體被派唑嗪抑制，而β-1腎上腺素能的傳遞保留了功能且被大大地增強(qiáng)，這是因?yàn)榇藭r(shí)α-2受體也許已呈現(xiàn)出對(duì)β-腎上腺素能的調(diào)節(jié)中等的敏感(Science 207645-646，1980)。除突觸前的α-2受體之外，還存在α-2受體的突觸后種類(lèi)。在二氫三甲基苯基分子的丙基鏈中存在三個(gè)甲基，這樣增強(qiáng)了腦分子中β-1腎上腺素能受體的性能，引起睡眠的持續(xù)時(shí)間減少至1/3，睡眠的質(zhì)量降低為淺的慢波睡眠與極少的深的慢波睡眠和沒(méi)有REM睡眠，注射二氫三甲基苯基后的16小時(shí)內(nèi)覺(jué)醒的相對(duì)百分?jǐn)?shù)均為50％。失眠在抑郁癥和酒精中毒者中是常見(jiàn)的。
通過(guò)將成熟貓置于由水環(huán)繞的平臺(tái)上，阻止它們頸部肌肉的舒緩，它們就失去了REM睡眠。在72小時(shí)REM睡眠失去后的恢復(fù)期間，REM睡眠的數(shù)量發(fā)生回復(fù)，對(duì)于24小時(shí)而言，貓?zhí)幱赗EM睡眠的時(shí)間的相對(duì)百分?jǐn)?shù)仍然遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)正常的。在恢復(fù)期間REM睡眠的很高的百分?jǐn)?shù)是由睡眠-覺(jué)醒周期數(shù)目的增加所引起，導(dǎo)致REM睡眠的比例比別的覺(jué)醒和睡眠階段更大。這種產(chǎn)生應(yīng)力的測(cè)試激活了個(gè)別的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和分泌的激素，類(lèi)似于神經(jīng)和激素對(duì)抗抑郁藥治療的反應(yīng)(Endocrinology 133(1)312-320，1993；Trends in Neurosci 18number but not the duration of REM sleep episodes(Pharmacol Biochem Behav24613-616，1986)。重要的是在REM睡眠期間，貓的腦血流量的增加超過(guò)了人類(lèi)，在貓的腦的某些區(qū)域甚至成倍地增加。芬托拉明沒(méi)有影響貓的腦血流量的自身調(diào)節(jié)(pharmacol Rev 28(4)275-348，1977)。
在那些繁殖用于高度主動(dòng)嗜好酒精攝入的大鼠中，睡眠-覺(jué)醒周期的和在出生后的第二、三周期間主動(dòng)睡眠發(fā)生的持續(xù)時(shí)間比Wistar大鼠要長(zhǎng)(ActaPhysiol Scand 15475-80，1995)。愿意在以后的生活中消費(fèi)大量酒精的大鼠顯示出在產(chǎn)后早期比普通的大鼠更久的主動(dòng)睡眠事件。AA-大鼠在第二和第三周易受來(lái)自于軀殼和外部世界信號(hào)的影響，從而導(dǎo)致從睡眠中醒來(lái)。這可以導(dǎo)致隨后生活期間在生理學(xué)和行為方面的后果。芬托拉明和派唑嗪增加了3-4月齡大鼠在ip給藥后的4和12小時(shí)之間REM睡眠的百分比。這種增加是由REM睡眠事件的數(shù)目而非它們的持續(xù)期的增加所引起(pharmacol，Biochem &Behav 24；613-616，1986)。在另一項(xiàng)對(duì)成熟大鼠的調(diào)查研究中，派唑嗪沒(méi)有增加REM睡眠(Sleep 7365-372，1984)。這些和個(gè)別其它在大鼠上的實(shí)驗(yàn)是為了發(fā)現(xiàn)腎上腺素能受體調(diào)節(jié)成熟大鼠睡眠-覺(jué)醒周期的作用，是不確定的。性別差異可以被部分地包括在研究結(jié)果的差異中，這些研究涉及α-腎上腺素能的神經(jīng)傳遞在調(diào)節(jié)睡眠-覺(jué)醒周期中的作用。在性欲和生殖行為開(kāi)始時(shí)期，大腦單胺上的性別差異就形成了(Pol J Pharmacol 51311-316，1999)。在子宮內(nèi)的最后兩個(gè)月和出生后最初的四個(gè)月中，嬰孩腦中過(guò)量的甲基化胺引起了腦部過(guò)高水平的β-腎上腺素能神經(jīng)傳遞的活化，這可以致使男孩相對(duì)更易受酒精中毒的攻擊，女孩更易在青春期之后患上抑郁癥。在貓中，兩周和一個(gè)月期間是腦部腎上腺素能、多巴胺能、產(chǎn)生去甲腎上腺素的和血清素激活的線(xiàn)路功能性發(fā)育的時(shí)期(Adrien JMonoaminergic regulations of sleepdevelopment and plasticity.InPhysiological and biochemical basis for perinatalmedicine，S Karger，Basel，Switzerland，p 296-307，1981；Miettinen MVJ etalAlpha-adrenergic modulation of sleep in kittens after systemic neonatal6-OHDA treatment.InSleep 1982.Sixth Eur Congr Sleep Res，Zurich，Switzerland，S Karger，Basel，Switzerland，p 270-272，1983)。α-1和α-2受體的聯(lián)合阻斷對(duì)于REM睡眠是必需的(D Stenberg，I HilakiviAlpha-1 andalpha-2 adrenergic modulation of vigilance and sleep，SleepNeurotransmittersand Neuromodulators，Eds.A Wauquier，JM Monti，JM Gaillard，M Radulovacki，Raven Press，New York，NY，USA，p 69-77，1985)。芬托拉明大概有這樣的特性，因?yàn)樵诜肿又械腘-取代部分保留了腦中β-腎腺素受體介導(dǎo)的完整的乃至增強(qiáng)了的通路并使該通路處于睡眠-覺(jué)醒周期易變的神經(jīng)元和激素調(diào)節(jié)的生理性動(dòng)力學(xué)之下。芬托拉明沒(méi)有干擾血流過(guò)腦導(dǎo)管的自動(dòng)調(diào)節(jié)(pharmacol Rev 28(4)275-348，1977)。派唑嗪，一種純的α-1拮抗劑，對(duì)發(fā)育期睡眠-覺(jué)醒周期的影響的報(bào)告建議腦中α-1受體的單獨(dú)阻斷與發(fā)育期間主動(dòng)睡眠增加的數(shù)量是不相適應(yīng)的。突觸前和后α-2受體的兩種類(lèi)群的存在致使派唑嗪不足以有效的增加發(fā)育期間的REM睡眠。
芬托拉明能有效增加兩周齡和一月齡貓的主動(dòng)睡眠。不過(guò)芬托拉明不是一種純的α-受體拮抗劑，因此需要開(kāi)發(fā)對(duì)α-1和α-2受體具有最佳效力的新的能集中作用的更純的α-受體拮抗劑，這可通過(guò)甲基胺-部分的N-取代來(lái)修飾腦中以非生理性的濃度存在的非活性的物質(zhì)的甲基部分來(lái)進(jìn)行。這是預(yù)防或者至少慢化伴隨著童年期過(guò)興奮的注意力缺乏異常、成年人的抑郁癥和酒精中毒的病原學(xué)和病理學(xué)的發(fā)生和持續(xù)的關(guān)鍵。在甲基胺形成乙基胺之后的鄰接的碳易發(fā)生進(jìn)一步地變化，其處于如攝入進(jìn)、貯存在和釋放自神經(jīng)元顆粒的那些易變的進(jìn)一步的生理性調(diào)節(jié)之下。苯環(huán)不是必要的，它可以被血清素分子中的一個(gè)吲哚結(jié)構(gòu)和組胺中的一個(gè)咪唑基環(huán)所取代。血清素和組胺以及一種季胺乙酰膽堿對(duì)覺(jué)醒和睡眠的調(diào)節(jié)是大家感興趣的(Med Biol 6597-104，1987)。
科學(xué)期刊類(lèi)的文章1.Hilakivi I，Makela J，Leppavuori A，Putkonen PTSEffects of two adrenergicbeta-receptor blockers on the sleep cycle of the cat(兩種腎上腺素β-受體阻斷物對(duì)貓睡眠循環(huán)的影響)Med Biol 56138-143，1978.
2.Hilakivi I，Leppavuori A，Putkonen PTSPrazosin increases paradoxical sleep(Prazosin提高異相睡眠).Eur J Pharmacol 65417-420，1980.
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4.Hilakivi IThe role of beta-and alpha-adrenoceptors in the regulation of thestages of the sleep-waking cycle in the cat(β-和α-腎上腺素受體在調(diào)節(jié)貓睡眠-覺(jué)醒循環(huán)的階段中的作用).Brain Res 277109-118，1983.
5.Hilakivi I，Leppavuori AEffects of methoxamine，an alpha-1 adrenoceptoragonist，and prazosin，an alpha-1 antagonist，on the stages of the sleep-wakingcycle in the cat(美速克新命、α-1腎上腺素受體、Prazosin和α-1拮抗劑對(duì)貓睡眠-覺(jué)醒循環(huán)的階段的影響).Acta Physiol Scand 120363-372，1984.
6.Hilakivi LA，Sinclair JD，Hilakivi ITEffects of neonatal treatment withclomipramine on adult ethanol related behavior in the rat(使用Clomipramine對(duì)大鼠成年酒精相關(guān)行為的新處理的影響).Develop Brain Res 15129-132，1984.
7.Lindroos OFC，Leinonen LM，Hilakivi IAutoradiographic picture of mousebrain after intraperitoneal injection of 3H-prazosin(對(duì)小鼠腹腔注射H-prazosin后小鼠腦的同位素照相圖片).Acta Universitatis Tamperensis SerB 21131-141，1984.
8.Hilakivi I，Peder M，Elomaa E，Johansson GValidation of the cuff pedestaltechnique for rapid eye movement sleep(REMs)deprivation byelectrophysiological recordings(通過(guò)電生理記錄確認(rèn)Cuff Pedestal技術(shù)對(duì)于REM缺失的有效性).Physiol & Behav 32945-947，1984.
9.Makela JP，Hilakivi IEffect of alpha-adrenoceptor blockade on sleep andwakefulness in the rat(α-腎上腺素阻斷對(duì)貓睡眠和覺(jué)醒的影響).Pharmacol，Biochem & Behav 24613-616，1986.
10.Hilakivi LA，Hilakivi ISleep-wake behavior of newborn rats recorded withmovement sensitive method(使用運(yùn)動(dòng)敏感性方法記錄新生大鼠的睡眠-覺(jué)醒醒胃).Behav Brain Res 19241-248，1986.
11.Makela JP，Hilakivi IEvidence for the involvement of alpha-2 adrenoceptorsin the sedation but not REM sleep inhibition by clonidine in the rat(大鼠中α-2腎上腺素受體參與由于Clonidine所引起的鎮(zhèn)靜而不是REM睡眠抑制的證據(jù)).Med Biol 64355-360，1986.
12.Hilakivi I，Kovala T，Leppavuori A，Shvaloff AEffects of serotonin andnoradrenaline uptake blockers on wakefulness and sleep in cats(Serotonin與Noradrenaline攝入阻斷劑對(duì)于貓覺(jué)醒和睡眠的影響).Pharmacol & Toxicol 60161-166，1987.
13.Leppavuori A，Hilakivi IEffect of phentolamine on wakefulness and sleepduring recovery from REM sleep deprivation in cats(酚妥拉明對(duì)貓從REM睡眠缺失中恢復(fù)過(guò)程中的覺(jué)醒和睡眠的影響).Physiol & Behav 39551-553，1987.
14.Hilakivi LA，Hilakivi IIncreased adult behavioral′despair′in rats neonatallyexposed to desipramine or zimeldinean animal model of depression？(大鼠被暴露到desipramine或zimeldine后提高的成年行為“絕望”抑郁的動(dòng)物模型)Pharmacol，Biochem & Behav 28367-369，1987.
15.Hilakivi LA，Hilakivi I，Ahtee L，Haikala H，Attila MEffect of neonatalnomifensine exposure on adult behavior and brain monoamines in rats(大鼠中新Nomifensine暴露對(duì)大鼠成年行為與一元胺的影響).J Neural Transm 7099-116，1987.
16.Hilakivi LA，Tuomisto L，Hilakivi I，Kiianmaa K，Hellevuo K，Hyytia PEffect of prenatal alcohol exposure on neonatal sleep-wake behaviour and adultalcohol consumption in the AA and ANA rat lines(出生前酒精暴露對(duì)新生睡眠-覺(jué)醒行為以及成年酒精消耗對(duì)AA和ANA大鼠系的影響).Alcohol &Alcoholism 22(3)231-240，1987.
17.Hilakivi LA，Hilakivi I，Kiianmaa KNeonatal antidepressant administrationsuppresses concurrent active(REM)sleep and increases adult alcoholconsumption in rats(新抗抑郁癥藥物抑制大鼠REM睡眠并提高成年酒精消耗).Alcohol & Alcoholism(Suppl 1)339-343，1987.
18.Hilakivi LA，Hilakivi IVoluntary alcohol intake and behavioral″despair″inrats exposed to monoamine uptake inhibiting drugs(暴露到Monoamine攝入抑制性藥物的大鼠中的主動(dòng)酒精攝入和行為性“絕望”).Acta Physiol etPharmacol LatinoAmericana VoI XXXVII，No 1(37)1164-166，ISSN0001-6764，1987.
19.Hilakivi LA，Taira T，Hilakivi IEarly postnatal deprivation of active sleepwith desipramine or zimeldine impairs later behavioural reactivity to auditorystimuli in rats(大鼠中由于Desipramine的早期出生后活躍睡眠的缺失或Zimeldine對(duì)聽(tīng)覺(jué)刺激后期行為反應(yīng)的損傷).Acta Physiol Scand 132191-198，1988.
20.Hilakivi LA，Taira T，HilakiviI，Loikas PNeonatal treatment with monoamineuptake inhibitors alters later response in behavioural′despair′test to beta andGABA-B receptor agonists(使用Monoamine攝入抑制劑的新處理改變行為“絕望”的后期反應(yīng)).Pharmacol & Toxicol 6357-61，1988.
21.Hilakivi I，Taira T，Hilakivi LAEffect of peripheral administration of argininevasotocin on neonatal sleep in rats(上皮注射精氨酸催產(chǎn)素對(duì)新生大鼠睡眠的影響).Peptides 9487-491，1988.
22.Hilakivi LA，Taira T，HilakiviI，MacDonald E，Tuomisto L，Hellevuo KEarlypostnatal treatment with propranolol affects development of brain amines andbehavior(早期出生后與Propanolol處理對(duì)腦胺的生成以及行為的影響).Psychopharmacology 96353-359，1988.
23.Loikas P，Hilakivi IEffects of kymirenic acid and ketamine on neonatal sleepin rats(Kymirenic Acid與Ketamine對(duì)新生大鼠睡眠的影響).Pharmacol &Toxicol 64185-189，1989.
24.Hilakivi I，VeilahtiJ，Asplund P，Sinivuo J，Laitinen L，Koskenvuo KAsixteen-factor personality test for predicting automobile driving accidents ofyoung drivers(十六因素的性格測(cè)試以用于預(yù)測(cè)新司機(jī)駕駛汽車(chē)的意外事故).Accid Anal & Prev 21(5)413-418，1989.
25.Taira T，Hilakivi LA，Aalto J，Hilakivi IEffect of beta-casomorphin onneonatal sleep in rats(β-Casomorphin對(duì)新生大鼠睡眠的影響).Peptides 111-4，1990.
26.Hilakivi[iota]，Alihanka J，Airikkala P，Laitinen LAAlertness and sleep inyoung men during military service(新人在服兵役中的機(jī)警和睡眠).Acta NeurolScand 86616-621，1992.
27.Hilakivi IEarly postnatal antidepressant treatment and juvenile stereotypedbehaviour in rats(大鼠中的早期出生后抗抑郁處理).Eur J Pharmacol 271223-226，1994.
28.Hilakivi I，Taira TStrain difference in early postnatal sleep-wake behaviourbetween Alko Alcohol and Wistar rats(Alko Alcohol和Wistar大鼠之間早期出生后睡眠-覺(jué)醒行為的差別).Acta Physiol Scand 15475-80，1995.
29.Hilakivi I，Ahtee L，Rinne JO，Taira T，Attila LMJ，Marjamaki PEffects ofmonoamine uptake inhibitors given early postnatally on monoamines in the brainstem，caudate/putamen and cortex，and on dopamine D1 and D2 receptors in theeaudate/putamen(早期出生后提供的Monoamine攝入抑制劑腦干、caudate/putamen內(nèi)Monoamine以及caudate/putamen內(nèi)DopamineD1和D2受體的影響).J Neural Transm(Gen Sect)102139-148，1995.
30.Hilakivi I，Attila MAdministration of desipramine at infancy reduces dorsalstriatal serotonin metabolism at adolescence in the rat(在大鼠中幼年時(shí)施加Desipramine會(huì)降低青春期時(shí)Serotonin的代謝).Pol J Pharmacol 4917-20，1997.
31.Hilakivi I，Rinne J，Marjamaki PEffect of desipramine during infancy andpreweanling on dorsal striatal dopamine D1 and D2 receptor binding in the rat(大鼠中在幼年期Desipramine以及斷奶期對(duì)DopamineD1和D2受體結(jié)合的影響).Pol J Pharmacol 51311-316，1999.
英文書(shū)籍章節(jié)、受邀論文、評(píng)述和社論1.Putkonen PTS，Leppavuori A，Hilakivi I，Makela JCentral alpha adrenoceptorsand the states of vigilanceneuropharmacological experiments in cats(中樞α-腎上腺素受體和警惕的階段貓中的神經(jīng)藥物學(xué)實(shí)驗(yàn)).InPharmacology of theStates of Alertness.Proceedings of the satellite symposium of the seventhinternational congress of pharmacology，Montpellier，F(xiàn)rance，24-25 July，1978，Eds.P Passouant，I Oswald，Pergamon Press，Oxford，United Kingdom，and NewYork，NY，USA，p.221-223，1979.
2.Putkonen PTS，Makela J，Hilakivi I，Kovala T，Leppavuori AInteractions ofpropranolol with two drugs affecting monoamines and sleep in the cat(Propranolol與兩種影響貓中Monoamine和睡眠的藥物的相互作用).Jir Sleep 1978.Proceedings of the fourth European congress on sleep research.
3.Tirgu-Mures，Romania，1978，p.485-488，S Karger，Basel，Switzerland，1980.
4.Putkonen PTS，Hilakivi I，Kovala T，Leppavuori AEffects of alpha blockadeon sleep under selective monoamine reuptake inhibitors(在選擇性Monoamine攝入抑制劑下α阻斷劑對(duì)睡眠的影響).Presented at the XXVEI congress of theInternational Union of Physiological Sciences IUPS，Budapest，Hungary，1980.Published inAdv Physiol Sci 1Regulatory functiohs of the CNS.Motion andOrganization Principles，Eds.J.Szentagothai，M Palkovits，J Hamori，p 329-332，Pergamon Press，Akademiai Kiado，Proceedings of the XXV[pi]i congress of theInternational Union of Physiological Sciences IUPS，Budapest，Hungary，1980.
5.Hilakivi I，Leppavuori A，Putkonen PTSAlpha-1 adrenergic modulation ofvigilance stages in the cat(貓中α-1腎上腺能調(diào)節(jié)警惕階段).Presentation at thesixth Eur Congr Sleep Res，Zurich，Switzerland，March 23-26，1982.InSleep1982physiology，pharmacology，sleep factors，memory，sleep deprivation，hypnotis，Ed.W P Koella，p.264-266，S Karger，Basel，Switzerland，1983.
6.Hilakivi IThe role of alpha-1 and beta-1 adrenoceptors in the regulation of thesleep-waking cycle of the cat(在貓的睡眠-覺(jué)醒循環(huán)的調(diào)節(jié)中，α-1和β-1腎上腺受體的作用).Academic dissertation publicly discussed by permission of themedical faculty of the University of Helsinki，F(xiàn)inland，in the auditorium of thedepartment of physiology，faculty of medicine，on January 18 1984，at 12 o′clocknoon，Helsinki，F(xiàn)inland.Printed by Helsingin yliopiston monistuspalvelu，painatusjaos，Helsinki，F(xiàn)inland，p.1-58，ISBN 951-99498-5-2，1984.
7.Stenberg D，Hilakivi IAlpha-1 and alpha-2 adrenergic modulation of vigilanceand sleep.InSleep(警惕和睡眠的α-1和α-2腎上腺能調(diào)節(jié)).Neurotransmitters and Neuromodulators，Eds.A Wauquier，JM Gaillard，JMMonti，M Radulovacki，Raven Press，New York，NY，USA，p.69-77，1985.7.Hilakivi IBiogenic amines in the regulation of wakefulness and sleep.Med Biol6597-104，Duodecim，Helsinki，F(xiàn)inland，1987.
8.Ahtee L，Hilakivi IPreface.Med Biol 6565，1987.Preface to the issue ofMedical Biology，Duodecim，Helsinki，F(xiàn)inland，presenting the lectures given atthe symposium″Chemical neurotransmission in the central nervous system as atarget for drug treatment(中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的化學(xué)神經(jīng)遞質(zhì)作為藥物處理的目標(biāo))″，Helsinki，F(xiàn)inland，January 5-6，1987，organized by the Brain ResearchSociety of Finland，Helsinki，F(xiàn)inland，with the support of the Finnish MedicalAssociation，Helsinki，F(xiàn)inland，as part of the scientific programme of the″Medicine 87 Congress″，Helsinki，F(xiàn)inland.
9.Hilakivi L，Hilakivi IIncreased adult voluntary alcohol consumption in ratsneonatally exposed to monoamine uptake inhibiting drugs(暴露到Monoamine攝入抑制劑藥物的大鼠中提高的成年主動(dòng)酒精消耗).Lecture presented inBuenos Aires，Argentina，in a symposiumNeuro endocrinologia-S esiones de IaAsociacion Argentina de estudios neuroendocrines，1986，at the″Reuniones cientif[iota]cas academia nacional de ciencias de Buenos Aires，instituto de teoria，organizacion de Ia investigacion e historia de Ia ciencia y Asociacion Argentina deestudios neuro endocrinos″，9 de septiembre y 28 de noviembre de 1986.Publicaciones del instituto de teoria，Organizacion de Ia investigacion e historia deIa sciencia-no 5 de 1987，p.99-101，Buenos Aires，Argentina，se termino deimprimir en julio de 1987.
10.Hilakivi LA，Hilakivi IEffects of monoamine uptake inhibitors on wakingand sleep in newborn rats(Monoamine攝入抑制劑對(duì)新生大鼠覺(jué)醒和睡眠的影響).IhSleep′86，Eds.W P Koella，F(xiàn) Obal，H Schulz，P Visser，Proceedings of theeight Eur Congr Sleep Res，Szeged，Hungary，September 1-5，1986，p.362-365，Gustav Fischer Verlag，Stuttgart，Germany，and New York，NY，USA，1988.
芬蘭語(yǔ)的1.Hilakivi INarkolepsiaan liittyvan katapleksian patofysiologia ja hoito.KirjassaUni ja elimelliset unihairi[omicron]t(toim.Lang H，F(xiàn)alck B，Hasan J)，Kiasma，Parainen，sivut 148-156，1983.
2.Hilakivi IAutonkuljettajan ravinto ja uni.Liikennevilkku 5-618-19，1985.
3.Hilakivi L，Hilakivi ILieva aivotoiminnan hairio neurobiologiannak[omicron]kulmasta.Duodecim 10217-25，1986.
4.Hilakivi IUnen merkitys psyykkiselle ja fyysiselle suorituskyvylle.Maanpuolustuksen tieteellinen neuvottelukunta.Raporttisarja A.Raportti 2/A/87，sivut 1-46，1987.
5.Asplund P，Partinen M，Hilakivi IVarusmiesautonkuljettajien valinta japalveluksen liikenneturvallisuus.KirjassaSotilasterveydenhuolto(toim.KKoskenvuo)，1.painoksessa sivut 708-714，1989，seka3.uudistetussa painoksessasivut 776-781，Karisto Oy，Hameenlinna，ISBN 951-25-0468-5，1996.
6.Hilakivi IHermovalittajaaineiden varhaisen toiminnan merkitysmy[omicron]hemmin elamassa.(kasikirjoitus)7.Hilakivi IAivojen tyvitumakkeiden toiminta liikkeiden ja asennon saatelyssa.(kasikirjoitus)8.Hilakivi IKaide/alusta-menetelman vaikutukset rottien valveen j a unenvaiheisiin kaiteiden ollessa alustojen ymparilla，laskettuina ja jalleen nostettuinaalustojen ymparille.(kasikirjoitus)9.Hilakivi IMasennus j a aivot.(kasikirjoitus)10.Hilakivi ITajunnan saatelyn fysiologia.(kasikirjoitus)11.Hilakivi IY[omicron]lliset liikkeet ja autonominen toiminta 29 nuorellamiehella staattisille sahkovarauksille herkalla patjalla.(kasikirjoitus)12.Hilakivi IUnilaboratorio.(kasikirjoitus)摘要
1.Hilakivi I，Makela J，Leppavuori A，Putkonen PTSBeta-adrenergic blockingdrugs and sleep in the cat(β-腎上腺能抑制藥物和貓的睡眠).Presented in asymposium chaired by R Ursin(Bergen，Norway)at the Fifth ScandinayianMeeting on Physiology and Behaviour，Helsinki，F(xiàn)inland，May 21-22，1977，bookof abstracts，p.13.
2.Putkonen PTS，Leppavuori A，Stenberg D，Hilakivi IThe effect of alpha-adrenoceptive blockade on the rebound of paradoxical sleep following its selectivedeprivation(α-腎上腺受體阻斷劑對(duì)異相睡眠在其選擇性缺失后重現(xiàn)的影響).Presentation chaired by R Ursin(Bergen，Norway)at the Fifth ScandinavianMeeting on Physiology and Behaviour，Helsinki，F(xiàn)inland，May 21-22，1977，bookof abstracts，p.35.
3.Putkonen P，Leppavuori A，Hilakivi I，Makela J，Stenberg DParadoxical sleepinhibition by alpha-methyl-dopa due to central alpha-adrenoceptor stimulation(α-甲基-dopa對(duì)異相睡眠的抑制，其由于中樞α-腎上腺素受體的刺激).Presented at the Ninth International Congress of Electroencephalography andclinical Neurophysiology，Amsterdam，the Netherlands，September 4-9，1977.Published in Electroenceph clin Neurophysiol 43(4)525，abstr E283，October1977.
4.Makela J，Kovala T，Hilakivi I，Leppavuori A，Putkonen PBetasalpaajat jaunivuorovaikutuksia 5-HT reseptorien kanssa？Suomen aivotutkimusseurankokous，puhjoht.J Hyvarinen，Helsinki，18.maaliskuuta，1978，Helsinki.
5.Putkonen PTS，Leppavuori A，Hilakivi I，Makela JCentral alpha adrenoceptorsand the states of vigilance(中樞α腎上腺素受體和警戒的階段).Neuropharmacological experiments in cats.Presented in the satellite symposiumPharmacology of the States of Alertness at the Seventh International Congress ofPharmacology，Montpellier，F(xiàn)rance，July 24-25，1978.
6.Putkonen PTS，Makela J，Hilakivi I，Kovala T，Leppavuori AInteractions ofpropranolol with two drugs affecting monoamines and sleep in the cat(貓中Propranolol與兩種影響Monoamine和睡眠的藥物的相互作用).Presented atthe fourth European Congress on Sleep Research，September 11-15，1978，Tirgu-Mures-Romania.，and published in the book of abstracts edited by LPopoviciu，B Asgian，I Pascu，Tirgu-Mures，Romania，1978.
7.Hilakivi I，Leppavuori AOpposite influences of alpha-and beta-adrenoceptorson paradoxical sleep in the cat(α-和β-腎上腺素受體對(duì)貓異相睡眠的襄樊的影響).Presented in a symposium chaired by G Johansson(Helsinki，F(xiàn)inland)andM Jarvilehto(OuIu，F(xiàn)inland)at the XVI Scandinavian Congress of Physiologyand Pharmacology，OuIu，F(xiàn)inland.Published in Acta Physiol Scand Suppl 47362，abstr 193，1979.
8.Putkonen PTS，Hilakivi I，Kovala T，Leppavuori AEffects of alpha blockadeon sleep under selective monoamine reuptake inhibitors(α阻斷劑在選擇性Monoamine重?cái)z入抑制劑的影響).Symposium chaired by M Jouvet(Lyon，F(xiàn)rance)and R McCarley(Boston，MA，USA)at the XXVJ[upsilon]InternationalCongress of Physiological Sciences.Budapest，Hungary，July 13-19，1980.
9.Leppavuori A，Hilakivi L.Putkonen PTSAggravation of alpha-2 adrenoceptorstimulant induced sleep changes by blockade of alpha-1 receptors(由于α-1受體的阻斷所引起睡眠改變所誘導(dǎo)的α-2腎上腺素受體刺激的加劇).Presented atthe XXVUI congress of the International Union of Physiological Sciences IUPS5abstr 2223，Budapest，Hungary，July 13-19，1980.
10.Hilakivi I，Leppavuori A，Putkonen PTSCentral alpha-1 receptor influencesduring arousal and paradoxical sleepantagonism between methoxamine andprazosin in the cat(在貓中，中樞α-1受體在覺(jué)醒和異相睡眠中的影響在Methoxamine和Prazosin之間的拮抗).Presented at the Fourth EuropeanNeuroscience meeting，Brighton，U.K.，September 16-19，1980，sponsored by theEuropean Neuroscience Association(ENA)，abstr S 394.Published inNeurosciLett Suppl 5S 394，1980.
11.Putkonen PTS，Hilakivi I，Leppavuori AAlpha-1 and alpha-2 adrenoceptivemodulation of vigilance and sleep(α-1和α-1腎上腺素受體對(duì)警覺(jué)和睡眠的調(diào)節(jié)).Presented at the X International Congress of Electroencephalography andclinical Neurophysio1ogy，Kyoto，Japan，September 13-18，1981.Published inElectroenceph clinNeurophysiol 52S 26，abstr B-14.02，1981.
12.Hilakivi ISleep and beta-1 blockade in the catinteractions of metoprololwith clonidine and prazosin(大鼠中睡眠和β-1阻斷Metoprolol與Clonidine和Prazosin的相互作用).Neurosci Lett Suppl 7，abstr S484，1981.
13.Hilakivi I，Leppavuori A，Putkonen PTSAlpha-adrenergic modulation ofvigilance stages in the cat(大鼠中α-腎上腺素對(duì)警覺(jué)階段的調(diào)節(jié)).Presentationchaired by H Depoortere(Bagneux，F(xiàn)rance)and K Adam(Edinburgh，Scotland)atthe Eur Congr of Sleep Res，March 23-26，Zurich，Switzerland，1982.
14.Hilakivi IBeta-1 adrenergic regulation of the sleep-waking cycle in the cat(貓中睡眠-覺(jué)醒循環(huán)的β-1腎上腺能調(diào)節(jié)).Presentation chaired by A Borbely(Zurich，Switzerland)and J-L Valatx(Lyon，F(xiàn)rance)at the winter school on sleepmechanisms in the European Training Programme in Brain and BehaviourResearch，sponsored by the European Science Foundation，in Zuoz，Switzerland，8-15 January，1983.
15.Hilaldvi IAcute interaction of a noradrenaline reuptake inhibitor with alpha-and beta-adrenoceptor blocking drugs on the sleep-wakefulness cycle of the cat(Noradrenaline重?cái)z入抑制劑與α-和β-腎上腺素受體阻斷藥物的劇烈相互作用對(duì)貓的睡眠-覺(jué)醒循環(huán)的影響).Presentation chaired by E Hartmann(Boston，MA，USA)at the Fourth International Congress of the Association forPsychophysiological Study of Sleep APSS3 Bologna，Italy，co-chairmen of thelocal organizing committee E Lugaresi，PL Parmeggiani，July 18-22，1981.
16.Hilakivi LA，Sinclair JD，Hilakivi IThe effects of neonatal chlorimipraminetreatment on adult alcohol related behavior in the rat(大鼠中，新生Chlorimipramine的處理對(duì)成年酒精相關(guān)行為的影響).Presentation chaired byWB Webb(Gainesville，F(xiàn)lorida，USA)at the Fourth International Congress of theAssociation for Psychophysiological Study of Sleep APSS，Bologna，Italy，co-chairmen of local organizing committee E Lugaresi，PL Parmeggiani，inabstract book page 85，July 25，18-22，1983.
17.Hilakivi I，Partinen M，Asplund P，Stenberg D，Laitinen LA，Koskenvuo KSleep disorders and driving performance in Finnish conscripts(Finnish新兵中睡眠的紊亂).Presented in the session Sleep Disorders chaired by M Billiard(Montpellier，F(xiàn)rance)and I.Hilakivi(Helsinki，F(xiàn)inland)at the Seventh EuropeanSleep Research Congress，European Sleep Research Society，Munich，F(xiàn)ederalRepublic of Germany，September 3-7，1984，abstr 147.
18.Hilakivi I，Airikkala P，Stenberg D，Laitinen LAMultiple sleep latency andstatic charge sensitive mattress recordings in conscripts(在新兵中多重睡眠潛伏和靜電敏感床墊記錄).Presentation chaired by J Jansen(Oslo，Norway)at theScandinavian Physiological Society Meeting，Lund，Sweden，November 2-3，1984.Published in Acta Physiol Scand 123(2)56A，abstr P77，1985.
19.Hilakivi LA，Hilakivi IElectromyographical and pharmacological validationof electric mattress for sleep-wake recordings in newborn rats(肌動(dòng)電流描記和藥理學(xué)對(duì)電床墊的確認(rèn)以用于新生大鼠的睡眠-覺(jué)醒記錄).Presented in asymposium Methods in Behavioral Pharmacology chaired by U Ungerstedt(Stockholm，Sweden)at the XVJJI Nordic Congress for Physiology andPharmacology，Uppsala，Sweden，June 10-13，1985.Published in Acta PhysiolScand 124Suppl 542178，1985.
20.Hilakivi IUnilaboratorio.Kutsuttu esitelma seminaarissa Ajankohtaistaneuropsykiatrisesta laakehoidosta，puh.joht.M J Mattila(Helsinki)，Laaketietopaivilla 1985，EspoonHanasaaressa，28-29 lokakuuta，1985.
21.Hilakivi I，Rikkonen M，SillanpaS T，Alihanka JNocturnal autonomic andmotor activities in 29 young adult males recorded by the static charge sensitivebed.Presentation chaired by K Sainio(Helsinki)at the annual meeting of theFinnish Society of clinical Neurophysiology in Helsinki，F(xiàn)ebruary 8，1985.Published in Electroenceph clin Neurophysiol 6489P，abstr 5，1986.
22.Hilakivi LA，Hilakivi IEffects of monoamine reuptake inhibitors onwakefulness and sleep in newborn rats(新生大鼠中，Monoamine重?cái)z入抑制劑對(duì)覺(jué)醒和睡眠的影響).Presentation in session PharmacologyMonoaminergicmechanisms chaired by H Depoortere(Bagneux，F(xiàn)rance)at the Eight EuropeanCongress of Sleep Research in Szeged，Hungary，September 1-5，1986.
23.Hilakivi LA，Hilakivi INeonatal treatment with antidepressant drugs elevatesadult alcohol consumption in rats(大鼠中使用抗抑郁藥物的新生處理會(huì)提高成年酒精消耗).Presented at a symposium on Behavioural aspects chaired by EHard(G[omicron]teborg，Sweden)at the Third Congress of the InternationalSociety for Biomedical Research on Alcoholism ISBRA in Helsinki，F(xiàn)inland，June8-13，1986.Published in Alcohol and Alcoholism 21(2)，1986.
24.Hilakivi L，Tuomisto L，Hilakivi I，Kiianmaa K，Hellevuo KEffects ofprenatal alcohol exposure on behavior in the AA and ANA rat lines(AA和ANA大鼠系中，出生前酒精暴露對(duì)行為的影響).Presented at the Third Congress ofthe International Society for Biomedical Research on Alcoholism ISBRA inHelsinki，F(xiàn)inland，June 8-13，1986.Published in Alcohol & Alcoholism 21(2)，1986.
25.Hilakivi I，Hilakivi LAEffect of neonatal inhibition of dopamine uptake onbehavior in developing rats(新生Dopamine的攝入對(duì)發(fā)育中的大鼠的行為影響).Presented in a session Early Developmental Neurobiology chaired by RDLund(Pittsburgh，PA，USA)and J Diamond(Hamilton，Ontario，Canada)at theXXX Congress of the International Union of Physiological Sciences IUPS，Vancouver，BC，Canada，My13-18，1986，page 213，abstract P262.14，1986.
26.Hilakivi LA，Chezek T，Hilakivi INeonatal REM sleep deprivation increasesadult alcohol intake in rats(在大鼠中，新生REM睡眠的缺失提高了成年酒精的攝入).Presented in a session Early Developmental Neurobiology chaired byRD Lund(Pittsburgh，PA，USA)and J Diamond(Hamilton，Ontario，Canada)atthe XXX Congress of the International Union of Physiological Sciences IUPS，Vancouver，B.C.，Canada，July 13-18，1986，page 213，abstract P262.15，1986.
27.Hilakivi I，Hilakivi LDisturbances in behaviour after neonatal exposure tonomifensine(在新生暴露到Nomifensine后行為的擾亂).Presented in a sessionBehavioural Functions of the Basal Ganglia and of Dopamine at the TenthEuropean Neuroscience Congress in Marseille，F(xiàn)rance，September 14-18，1986.Published in Neurosci Lett Suppl 26S516，1986.
28.Hilakivi LA，Hilakivi INeonatal antidepressant drug administration and lateralcohol related behavior in the rat.Presented in a session chaired by FernandezPardal(Buenos Aires，Argentina)and D Ross(USA)at the II Congress of theInter-American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics，organized bySociedades de Farmacologia Locali que Integran Ia Asociacion LatinoAmericanade Farmacologia，Asociacion Argentina de Farmacologia Experimental(SAFE)and Sociedad Argentina de Farmacologia Terapeutica(SAFYT)，Buenos Aires，Argentina，November 24-29，1986，abstract on pages 331-332.
29.Hilakivi I，Taira T，Hilakivi L，Pavel SEffect of arginine vasotocin onneonatal sleep in rats(arginine vasotocin對(duì)新生大鼠睡眠的影響).Internationalsymposium on current trends in slow wave sleep researchphysiological andpathological aspects.Symposium organized by Wauquier A(Belgium)，Dugovic C(Belgium)，Radulovacki M(USA)with the assistance of the Janssen publicrelation department and with the sponsorship of the Janssen research foundation，Janssen pharmaceutica，Beerse，Belgium，June 25-27，1987.
30.Hilakivi L，Hilakivi I，Taira TIs early REM sleep associated with lateremotionality？(早期REM睡眠與后期情緒相關(guān)嗎？)Presented at aninternational congress on sleep research in Copenhagen，Denmark，June 29-July3，1987.Published inSleep Research VoI 16(Eds.Chase MH，McGinty DJ，O′Conner C)，Brain Information Service/Brain Research Institute，Univ ofCalifornia，Los Angeles，1987，p 177.
31.Hilakivi LA，Taira T，Hilakivi INeonatal REM sleep suppression disturbslater behavioral reactivity to strong auditory stimuli(新生REM睡眠抑制破壞對(duì)強(qiáng)烈聲音刺激的行為反應(yīng)).Presented at an international congress on sleepresearch in Copenhagen，Denmark，June 29-July 3，1987.Published in SleepResearch VoI 16(Eds.Chase MH，McGinty DJ，O′Connor C)，Brain InformationService/Brain Research Institute，Univ of California，Los Angeles，1987，p.178.
32.Hilakivi LA，Hilakivi I，Taira T，Loikas PNeonatal desipramine and zimeldineadministration increases behavioral′despair′in adult rats(新生施加Desipramine和Zimeldine會(huì)提高成年大鼠的行為性“絕望”).Presented at the XXXUJNordic Meeting of the Nordic Pharmacological Society，in Kuopio，F(xiàn)inland，June2-5，1987.Published in Acta Pharmacol et Toxicol 60，Suppl IJJ，p.41，1987.
33.Hilakivi I，Hilakivi LA，Taira T，Loikas PNeonatal exposure to desipramineand zimeldine induces depressive behavior in adult rats(新生暴露到Desipramine和Zimeldine會(huì)誘導(dǎo)成年大鼠的抑郁行為).Presented at the second worldcongress of neuroscience(JJBRO)in Budapest，Hungary，16-21 August，1987.Published inNeuroscience 22，Suppl 502，abstr no 1506P，1987.
34.Adinoff B，Hommer D，Clem T，Moran J，Crowe C，Smith J，Hilakivi 1，PaulSM，Linnoila MBenzodiazepine receptor sensitivity in alcoholics(Benzodiazepine受體在酒精中的靈敏度).AlcoholismClin and Exp Res 132abstr 252，1989.
35.Loikas P，Hilakivi IEffects of two glutamate antagonists on neonatal sleep inrats(兩種Glutamate拮抗劑對(duì)新生大鼠睡眠的影響).Presented at the XXXIInternational Congress of Physiological Sciences，Helsinki，F(xiàn)inland，9-14 July，1989.Published in the XVn Proceedings of the International Union ofPhysiological Sciences IUPS(Eds Hirvonen L，Timisjarvi J，N[upsilon]ranen S3Leppaluoto J)，abstr P2536，1989.
36.Taira T3 Hilakivi IEffect of beta-casomorphin on neonatal sleep in rats(β-Casomorphin對(duì)新生大鼠睡眠的影響).Presented at the XXXI InternationalCongress of Physiological Sciences，Helsinki，F(xiàn)inland，9-14 July，1989.Publishedin the XVH Proceedings of the International Union of Physiological SciencesIUPS(Eds.Hirvonen L，Timisjarvi J3 Niiranen S，Leppaluoto J)，abstr P2537，1989.
37.Hilakivi I，Taira T3 Hilakivi LNo gender differences in early postnatalsleep-wake behavior in three strains of rats(在3種大鼠系中的早期出生后睡眠-覺(jué)醒行為中沒(méi)有性別差異).Presented at the XXXI International Congress ofPhysiological Sciences，Helsinki，F(xiàn)inland，9-14 July，1989.Published in the XVIIProceedings of the International Union of Physiological Sciences IUPS(Eds.Hirvonen L，Timisjarvi J，Niiranen S3 Leppaluoto J)，abstr P2547，1989.有關(guān)科學(xué)理論、組織和歷史的文章1.Hilakivi IKuudes Euroopan unikongressi Zurichissa.Suomen laakarilehti37.vuosikerta，no 19，sivut 1694-1695，1982.
2.Hilakivi IActivities of the Brain Research Society of Finland，1985-1987.EBRO(International Brain Research Organization)News VoI 16，No 1，page 5，1988.
權(quán)利要求
1.在子宮內(nèi)的最后兩個(gè)月和出生后最初的四個(gè)月期間檢測(cè)N-甲基化胺的過(guò)興奮、抑郁癥和酒精中毒風(fēng)險(xiǎn)的方法。
2.通過(guò)甲胺部分的N-取代開(kāi)發(fā)N-衍生物用于制造、銷(xiāo)售和用于治療子宮內(nèi)的最后兩個(gè)月和出生后最初的四個(gè)月期間具有過(guò)興奮的孩童時(shí)期的注意力缺乏異常、成年期的抑郁癥和酒精中毒，該N-衍生物的作用與內(nèi)源的胺相同，能抑制病理發(fā)生性和病理生理性引起過(guò)量的腦中占優(yōu)勢(shì)的N-甲基化胺的作用和經(jīng)過(guò)生理學(xué)的誘導(dǎo)主動(dòng)睡眠恢復(fù)睡眠-覺(jué)醒的周期。
3.用于制造、銷(xiāo)售和用于治療子宮內(nèi)的最后兩個(gè)月和出生后最初的四個(gè)月期間嬰孩的苯基乙醇胺-N-甲基-轉(zhuǎn)移酶(PNMT)抑制劑的開(kāi)發(fā)，該抑制劑不必穿過(guò)血-腦-屏障，或者如果是這樣的話(huà)能在子宮內(nèi)的最后兩個(gè)月和出生后最初的四個(gè)月之前或期間精確作用于人類(lèi)胎兒和嬰孩腦干中的腎上腺素能神經(jīng)元的傳遞，從而引起從腎上腺髓質(zhì)有效釋放進(jìn)入血流的腎上腺素的合成和貯存減少。
全文摘要
從化學(xué)上來(lái)分析，單胺神經(jīng)遞質(zhì)腎上腺素、多巴胺、去甲腎上腺素和血清素的結(jié)構(gòu)上的公式與經(jīng)過(guò)氯米帕明、去郁敏、諾米芬辛、心得安和苯吡烯胺改變發(fā)育早期單胺能功能的方式相關(guān)。這些在一系列實(shí)驗(yàn)中使用的物質(zhì)共同具有甲基胺部分，心得安中的兩個(gè)甲基胺部分在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的睡眠－覺(jué)醒周期中產(chǎn)生了相同類(lèi)型的改變，這種改變處于可以被認(rèn)為生理學(xué)上對(duì)應(yīng)于人類(lèi)生命中人類(lèi)嬰孩的子宮內(nèi)最后兩個(gè)月和出生后最初四個(gè)月的期間。在隨后的生活中，這五個(gè)出生后早期的接觸引起在相應(yīng)于人類(lèi)童年時(shí)期的行為如具有過(guò)興奮的注意力缺乏異常，和Porsolt游泳測(cè)試中延長(zhǎng)的不動(dòng)時(shí)間，和大量在許多行為反應(yīng)的測(cè)試中類(lèi)似于其他的人類(lèi)抑郁癥的行為，和沒(méi)有不同于成年期人類(lèi)過(guò)多的酒精攝入和酒精中毒的增加的自發(fā)的酒精攝入和對(duì)測(cè)試劑量的酒精的反應(yīng)。甲基胺衍生物可用于消除或者改變腎上腺素、多巴胺、去甲腎上腺素和血清素神經(jīng)元的聯(lián)合突觸后和激素的病原生理性和病原發(fā)生性的改變的作用，從而通過(guò)在子宮內(nèi)的最后兩個(gè)月和出生后最初的四個(gè)月期間給予這些甲基胺衍生物，來(lái)醫(yī)治在孩童時(shí)期注意力缺乏異常中的過(guò)興奮、治愈成年期的抑郁癥和到減輕或者治愈成年期的酒精中毒。
文檔編號(hào)A61K41/00GK1925877SQ200480042438
公開(kāi)日2007年3月7日 申請(qǐng)日期2004年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月4日
發(fā)明者伊爾卡·塔皮奧·希拉基維 申請(qǐng)人:伊爾卡·塔皮奧·希拉基維