專利名稱：作為用于治療心血管疾病的角鯊烯合酶抑制劑的三環(huán)苯并氮雜衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)涉及新的三環(huán)苯并氮雜-衍生物、其制備方法、其用于治療和/或預(yù)防疾病的應(yīng)用、以及其用于制備治療和/或預(yù)防疾病的藥物，優(yōu)選用于治療和/或預(yù)防心血管病癥，尤其是血脂障礙(Dyslipidmien)、動(dòng)脈硬化、再狹窄和局部缺血的藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
許多流行病學(xué)研究已經(jīng)表明血脂障礙和心血管病癥之間有一定的因果關(guān)系。獨(dú)立地講，血漿膽固醇升高是心血管病癥，如例如動(dòng)脈硬化最大的風(fēng)險(xiǎn)因子。其既涉及獨(dú)立的高膽固醇血癥又涉及伴有例如血漿甘油三酯水平升高或血漿HDL-膽固醇水平降低的高膽固醇血癥。因此，具有膽固醇-或膽固醇-和甘油三酯聯(lián)合降低作用的物質(zhì)應(yīng)當(dāng)適用于治療和預(yù)防心血管病癥。
在動(dòng)物模型中已經(jīng)表明角鯊烯合酶抑制劑可以降低血漿-膽固醇和-甘油三酯。角鯊烯合酶(EC 2.5.1.21)通過(guò)還原性縮合而催化了焦磷酸法尼酯轉(zhuǎn)化成角鯊烯。其是膽固醇生物合成中的一個(gè)重要步驟。焦磷酸法尼酯以及其前體對(duì)于其它細(xì)胞代謝途徑和反應(yīng)而言也很重要，然而角鯊烯是唯一的膽固醇前體。因此，抑制角鯊烯合酶直接降低了膽固醇生物合成并從而降低了血漿膽固醇水平。還表明角鯊烯合酶抑制劑也降低了血漿甘油三酯的水平。因此，角鯊烯合酶抑制劑可用于治療和/或預(yù)防心血管病癥如，例如血脂障礙、動(dòng)脈硬化、局部缺血/再灌注、再狹窄和動(dòng)脈炎癥[可參見(jiàn)例如Eur.Heart J.19(增刊A)，A2-Al1(1998)；Prog.Med.Chem.33，331-378(1996)；Europ.J.Pharm.431，345-352(2001)]。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是要提供新的可用作用于治療和/或預(yù)防特別是心血管病癥的角鯊烯合酶抑制劑的新化合物。
在US 4,374,842和US 4,476,133中要求保護(hù)具有CNS活性的苯并氧氮雜(benzoxazepine)。US 3,812,259描述了作為動(dòng)物飼料添加物的苯并二氮雜衍生物。在EP 875 247中要求保護(hù)某些氮雜衍生物用于控制血漿中脂蛋白水平的應(yīng)用。在JP 05 345 785中公開(kāi)了用于治療炎癥狀態(tài)和變態(tài)反應(yīng)的三唑并氧氮雜(oxazepine)。EP 638 560要求保護(hù)氮雜衍生物用于治療骨質(zhì)疏松的應(yīng)用。
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和其鹽的溶劑化物 其中A是(C6-C10)-芳基或5-至10-員雜芳基，其各自可以被相同或不同的選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、羥基、氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-和二-(C1-C6)-烷基氨基的取代基取代最高至三次，或者是下式的基團(tuán) X是O、S或N-R5，其中R5是氫或(C1-C6)-烷基，Y是N或C-R6，其中R6是氫、羥基或(C1-C6)-烷基，n是數(shù)字1、2或3，R1和R2相同或不同并且彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，R3是(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基，其各自可以被(C3-C8)-環(huán)烷基所取代，或者可以是(C3-C8)-環(huán)烷基，其中(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基和(C3-C8)-環(huán)烷基各自可以被羥基、(C1-C6)-烷氧基、(C2-C6)-鏈烯氧基、(C1-C6)-酰氧基、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基或被通過(guò)N原子進(jìn)行連接并且可以包含另外的選自O(shè)或S的雜原子的4-至8-員飽和雜環(huán)所取代，和R4是式-OR7或-NR8R9的基團(tuán)，其中R7是氫或(C1-C6)-烷基，R8和R9相同或不同并彼此獨(dú)立地是氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C8)-環(huán)烷基，其各自可以被選自羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基羰基、單-和二-(C1-C6)-烷基氨基羰基的取代基所取代，或者R8和R9和其與之相結(jié)合的氮原子一起形成一種包含另外的選自N-R10、O、S、SO或SO2的環(huán)雜原子并且可以被選自羥基、氧代、氨基、(C1-C6)-烷基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基羰基、單-和二-(C1-C6)-烷基氨基羰基的取代基所取代的4-至8-員雜環(huán)，其中(C1-C6)-烷基又可以被選自羥基、氨基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基羰基、單-和二-(C1-C6)-烷基氨基羰基的取代基所取代，和R10是氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-?；?C1-C4)-烷氧基羰基，其中(C1-C4)-烷基又可以被羧基或(C1-C4)-烷氧基羰基所取代。
只要式(I)所包括的以及下文所述的化合物沒(méi)有形成鹽、溶劑化物以及鹽的溶劑化物，則本發(fā)明的化合物就是式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物以及其鹽的溶劑化物、式(I)以及下文所述的結(jié)構(gòu)式所包括的化合物及其鹽、溶劑化物以及其鹽的溶劑化物、以及式(I)所包括的和下文作為實(shí)例性實(shí)施方案所提及的化合物以及其鹽、溶劑化物以及其鹽的溶劑化物。
根據(jù)其結(jié)構(gòu)，本發(fā)明的化合物可以以立體異構(gòu)體形式(對(duì)映體，非對(duì)映體)存在。因此，本發(fā)明涉及這些對(duì)映體或非對(duì)映體以及其各自的混合物?？梢杂靡阎姆绞綇脑擃?lèi)對(duì)映體和/或非對(duì)映體混合物中分離出立體異構(gòu)純的組分。
在本發(fā)明的化合物可以以互變異構(gòu)形式存在的情況中，本發(fā)明包括所有該類(lèi)互變異構(gòu)形式。
對(duì)于本發(fā)明的目的而言，優(yōu)選的鹽是本發(fā)明化合物生理學(xué)可接受的鹽。但是，本發(fā)明還包括本身不適于藥用但是可用于例如對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行分離或純化的鹽。
本發(fā)明化合物生理學(xué)可接受的鹽包括無(wú)機(jī)酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、枸櫞酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽和苯甲酸鹽。
本發(fā)明化合物生理學(xué)可接受的鹽還包括常規(guī)堿的鹽，如，例如并且優(yōu)選地例如堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)以及得自氨或具有1至16個(gè)C原子的有機(jī)胺的銨鹽，所說(shuō)的有機(jī)胺如，例如并且優(yōu)選地例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因、二芐胺、N-甲基-嗎啉、精氨酸、賴氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
本發(fā)明所涉及的溶劑化物指的是通過(guò)與溶劑分子配位形成固體或液體狀態(tài)復(fù)合體的本發(fā)明化合物的這些形式。水合物是一種其中配位是與水進(jìn)行的特性形式的溶劑化物。本發(fā)明中優(yōu)選的溶劑化物是水合物。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前體藥物。術(shù)語(yǔ)“前體藥物”包括其本身可以有生物活性或無(wú)生物活性但是在其留在體內(nèi)時(shí)可以被轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物(例如通過(guò)代謝或水解來(lái)進(jìn)行轉(zhuǎn)化)的化合物。
在本發(fā)明的上下文中，除非特別說(shuō)明，否則所說(shuō)的取代基具有下面的含義本發(fā)明上下文中的(C1-C8-烷基)、(D1-C6)-烷基和(D1-C4)-烷基是分別具有1至8、1至6和1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。優(yōu)選具有1至6或1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。特別優(yōu)選具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基?？蓛?yōu)選提及的實(shí)例有甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異-丁基、仲-丁基、叔-丁基、1-乙基丙基、正-戊基和正-己基。
本發(fā)明上下文中的(C2-C8)-鏈烯基是具有2至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基。優(yōu)選具有2至6個(gè)碳原子，特別優(yōu)選具有2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基?？蓛?yōu)選提及的實(shí)例有乙烯基、烯丙基、異丙烯基和正-丁-2-烯-1-基。
本發(fā)明上下文中的(C2-C8)-炔基是具有2至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基。優(yōu)選具有2至6個(gè)碳原子，特別優(yōu)選具有2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基?？蓛?yōu)選提及的實(shí)例有乙炔基、正-丙-2-炔-1-基和正-丁-2-炔-1-基。
本發(fā)明上下文中的(C3-C8)-環(huán)烷基和(C3-C6)-環(huán)烷基是分別具有3至8和3至6個(gè)碳原子的單環(huán)環(huán)烷基。優(yōu)選具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基?？蓛?yōu)選提及的實(shí)例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
本發(fā)明上下文中的(C6-C10)-芳基是優(yōu)選地具有6至10個(gè)碳原子的芳族基團(tuán)。優(yōu)選的芳基是苯基和萘基。
本發(fā)明上下文中的(C1-C6)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基是分別具有1至6和1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。優(yōu)選具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基?？蓛?yōu)選提及的實(shí)例有甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基和叔-丁氧基。
本發(fā)明上下文中的(C2-C6)-鏈烯氧基是具有2至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯氧基。優(yōu)選具有2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯氧基?？蓛?yōu)選提及的實(shí)例有烯丙氧基、異丙烯氧基、2-甲基丙-2-烯-1-基氧基、正-丁-2-烯-1-基氧基和正-丁-3-烯-1-基氧基。
本發(fā)明上下文中的(C1-C6)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷氧基羰基是通過(guò)羰基進(jìn)行連接的分別具有1至6和1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。優(yōu)選在烷氧基中具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基。可優(yōu)選提及的實(shí)例有甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-丙氧基羰基、異丙氧基羰基和叔-丁氧基羰基。
本發(fā)明上下文中的單-(C1-C6)-烷基氨基和單-(C1-C4)-烷基氨基是具有分別具有1至6和1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代基的氨基。優(yōu)選具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈單烷基氨基?？蓛?yōu)選提及的實(shí)例有甲基-氨基、乙基氨基、正-丙基氨基、異丙基氨基和叔-丁基氨基。
本發(fā)明上下文中的二-(C1-C6)-烷基氨基和二-(C1-C4)-烷基氨基是具有兩個(gè)相同或不同的各自分別具有1至6和1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代基的氨基。優(yōu)選在各種情況中具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二烷基氨基。可優(yōu)選提及的實(shí)例有N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基-氨基、N-甲基-N-正-丙基氨基、N-異丙基-N-正-丙基氨基、N-叔-丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正-戊基氨基和N-正-己基-N-甲基氨基。
本發(fā)明上下文中的單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基和單-或二-(C1-C4)-烷基氨基羰基是通過(guò)羰基進(jìn)行連接并且分別具有各自分別具有1至6和1至4個(gè)碳原子的一個(gè)直鏈或支鏈的以及兩個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈烷基取代基的氨基?？蓛?yōu)選提及的實(shí)例有甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、叔-丁基氨基羰基、N，N二甲基氨基羰基、N，N二乙基-氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基和N-叔-丁基-N-甲基氨基羰基。
本發(fā)明上下文中的(C1-C4)-?；鵞(C1-C4)-烷酰基]是在1位具有一個(gè)雙鍵氧原子并且通過(guò)1位進(jìn)行連接的具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。可優(yōu)選提及的實(shí)例有甲?；?、乙酰基、丙酰基、正-丁酰基和異-丁?；?。
本發(fā)明上下文中的(C1-C6)-酰氧基是在1位具有一個(gè)雙鍵氧原子并且通過(guò)1位的另外氧原子進(jìn)行連接的具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。優(yōu)選具有1至4個(gè)碳原子的酰氧基?？蓛?yōu)選提及的實(shí)例有乙酰氧基、丙酰氧基、正-丁酰氧基、異-丁酰氧基、新戊酰氧基和正-己酰氧基。
本發(fā)明上下文中的5-至10-員雜芳基是通過(guò)環(huán)環(huán)碳原子進(jìn)行連接或者任選通過(guò)雜芳族系統(tǒng)的環(huán)氮原子進(jìn)行連接的具有最高至三個(gè)相同或不同的選自N、O和/或S的雜原子的單-或任選二環(huán)芳族雜環(huán)(雜芳族系統(tǒng))?？商峒暗膶?shí)例有呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基。優(yōu)選具有最高至兩個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-至6-員雜芳基，如，例如呋喃基、噻吩基、噻唑基、唑基、異噻唑基、異唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基。
在本發(fā)明上下文中的4-至8-、5-至7-和5-至6-員雜環(huán)是包含環(huán)氮原子的通過(guò)環(huán)氮原子進(jìn)行連接并且還可以包含另外的選自N、O、S、SO或SO2的雜原子的分別具有4至8、5至7和5至6個(gè)環(huán)原子的飽和或部分不飽和雜環(huán)。優(yōu)選可包含選自N、O或S的另外的雜原子的N-連接的5-至7-員飽和雜環(huán)?？商峒暗膶?shí)例有吡咯烷基、吡咯啉基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜?；?，4-二氮雜基。特別優(yōu)選地是哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基和噻唑烷基。
本發(fā)明上下文中的鹵素包括氟、氯、溴和碘。優(yōu)選氯或氟。
如果本發(fā)明化合物中的基團(tuán)被取代，則除非特別說(shuō)明，否則這些基團(tuán)可以被取代一次或多次。在本發(fā)明的上下文中，出現(xiàn)一次以上的所有基團(tuán)都具有相互獨(dú)立的含義。優(yōu)選地被一、二或三個(gè)相同或不同的取代基所取代。十分特別優(yōu)選地被一個(gè)取代基所取代。
特別優(yōu)選是這樣的式(I)化合物，其中A是苯基、萘基或吡啶基，其各自可以被選自氟、氯、溴、氰基、硝基、三氟甲基、氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-和二-(C1-C4)-烷基氨基的相同或不同的取代基取代最高至兩次，或者是下式的基團(tuán)
X是O，Y是N或C-R6，其中R6是氫、羥基或(C1-C4)-烷基，n是數(shù)字1、2或3，R1和R2相同或不同并彼此獨(dú)立地是氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)烷氧基，R3是可以被(C3-C6)-環(huán)烷基取代的(C1-C6)烷基或者是(C3-C6)-環(huán)烷基，其中(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-環(huán)烷基各自可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基或氨基所取代，和R4是式-OR7或-NR8R9的基團(tuán)，其中R7是氫或(C1-C6)-烷基，R8和R9相同或不同并彼此獨(dú)立地是氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基，其各自可以被選自羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基羰基、單-和二-(C1-C6)-烷基氨基羰基的取代基所取代，或R8和R9和其與之相結(jié)合的氮原子一起形成一種包含選自N-R10、O、S或SO2的另外的環(huán)雜原子并且可以被選自羥基、氧代、氨基、(C1-C6)-烷基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基羰基、單-和二-(C1-C6)-烷基氨基羰基的取代基所取代的5-至7-員雜環(huán)，其中(C1-C6)-烷基又可以被選自羥基、氨基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基羰基、單-和二-(C1-C6)-烷基氨基羰基的取代基所取代，和R10是氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-?；?C1-C4)-烷氧基羰基，其中(C1-C4)-烷基又可以被羧基或(C1-C4)-烷氧基羰基所取代以及其鹽、溶劑化物和其鹽的溶劑化物。特別優(yōu)選這樣的式(I)化合物，其中A是苯基，其各自可以被選自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、乙氧基、氟甲氧基或二甲基氨基的相同或不同的取代基取代一次或兩次，X是O，Y是N，n是數(shù)字1，R1和R2彼此獨(dú)立地是氫或氯，R3是各自可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基或氨基取代的(C1-C6)烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基，和R4是式-OR7或-NR8R9的基團(tuán)，其中R7是氫或(C1-C4)-烷基，R8和R9相同或不同并彼此獨(dú)立地是氫或(C1-C4)-烷基，其可以被羧基或(C1-C4)-烷氧基羰基取代或R8和R9和其與之相結(jié)合的氮原子一起形成一種包含選自N-R10、O、S或SO2的另外的環(huán)雜原子并且可以被選自羥基、氧代、氨基、(C1-C4)-烷基、羧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基、單-和二-(C1-C4)-烷基氨基羰基的取代基所取代的5-或6-員雜環(huán)，其中(C1-C4)-烷基又可以被選自羥基、氨基、羧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基、單-和二-(C1-C4)-烷基氨基羰基的取代基所取代，和R10是氫、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-?；约捌潲}、溶劑化物和其鹽的溶劑化物。
特別重要的是通式(I-A)的化合物以及其鹽、溶劑化物和其鹽的溶劑化物，
其中A、X、Y、n、R1、R2、R3和R4各自具有上述含義。
十分特別重要的是通式(I-B)的化合物以及其鹽、溶劑化物和其鹽的溶劑化物 其中A、Y、R1、R2、R3和R4各自具有上述含義。
基團(tuán)的各組合或優(yōu)選組合中特定表明的基團(tuán)的定義按需要獨(dú)立于各個(gè)所給的基團(tuán)的組合，并且也被其它組合的基團(tuán)的定義所替換。
十分特別優(yōu)選上述優(yōu)選范圍的兩種或多種組合。
本發(fā)明還涉及一種制備本發(fā)明化合物的方法，其特征在于，首先在惰性溶劑中用適宜的硫化劑如，例如五硫化二磷將式(II)的化合物轉(zhuǎn)化成式(III)的化合物， 其中R1、R2、A、X和n各自具有上述含義，并且T是(C1-C4)-烷基，
其中R1、R2、A、T、X和n各自具有上述含義，[可參見(jiàn)例如Ma等人，Tetrahedron Lett.41(12)，1947-1950(2000)]，隨后將其在惰性溶劑中與式(IV)的化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中Y和R3各自具有上述含義，環(huán)化，得到式(V)的化合物， 其中R1、R2、R3、A、T、X、Y和n各自具有上述含義，[參見(jiàn)例如Weber等人，Justus Liebigs Ann.Chem.，1250-1256(1978)]，將后者在酸性條件下水解，從而得到式(VI)的羧酸， 其中R1、R2、R3、A、X、Y和n各自具有上述含義，
然后，用文獻(xiàn)中已知的羧酸的酯化和酰胺化方法將其轉(zhuǎn)化成式(I)的化合物，并且任選可以將式(I)的化合物與適宜的(i)溶劑和/或(ii)堿或酸進(jìn)行反應(yīng)，從而得到其溶劑化物、鹽和/或其鹽的溶劑化物。
用于方法步驟(II)→(III)的惰性溶劑的實(shí)例有醚類(lèi)如乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，或烴類(lèi)，如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油級(jí)分。同樣可以使用所說(shuō)溶劑的混合物。優(yōu)選乙二醇二甲醚(1，2-二甲氧基乙烷)。
所用的硫化劑優(yōu)選地為五硫化二磷，以1mol式(II)的化合物為基準(zhǔn)計(jì)，其用量為1至1.5mol。以式(II)的化合物為基準(zhǔn)計(jì)，該反應(yīng)優(yōu)選地是在存在1至2當(dāng)量碳酸氫鈉的情況進(jìn)行的。
該反應(yīng)通常是在+20℃至+150℃，優(yōu)選+50℃至+100℃的溫度范圍下進(jìn)行的。該反應(yīng)可以在大氣壓、升高的壓力或減壓(例如0.5至5巴)下進(jìn)行。其通常是在大氣壓下進(jìn)行的。
用于方法步驟(III)+(IV)→(V)的惰性溶劑的實(shí)例有醚類(lèi)如乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烴類(lèi)如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油級(jí)分，或偶極性質(zhì)子惰性溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或乙腈。同樣，可以使用所說(shuō)溶劑的混合物。優(yōu)選二烷。
在這種情況中，以1mol式(III)的化合物為基準(zhǔn)計(jì)，式(IV)化合物的用量為1.5至10mol，優(yōu)選地為2至5mol。該反應(yīng)通常是在+20℃至+150℃，優(yōu)選+80℃至+120℃的溫度范圍下進(jìn)行的。該反應(yīng)可以在大氣壓、升高的壓力或減壓(例如0.5至5巴)下進(jìn)行。其通常是在大氣壓下進(jìn)行的。
用于方法步驟(V)→(VI)的惰性溶劑的實(shí)例有醚類(lèi)如乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，醇類(lèi)如甲醇、乙醇、正-丙醇、異-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇，或偶極性質(zhì)子惰性溶劑如丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或乙腈，或者水。同樣可以使用所說(shuō)溶劑的混合物。優(yōu)選乙醇/水。
適宜的酸有常用無(wú)機(jī)酸如，例如，鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸的水溶液。優(yōu)選鹽酸。該反應(yīng)通常是在+20℃至+150℃，優(yōu)選+50℃至+100℃的溫度范圍下進(jìn)行的。該反應(yīng)可以在大氣壓、升高的壓力或減壓(例如0.5至5巴)下進(jìn)行。其通常是在大氣壓下進(jìn)行的。
方法步驟(VI)→(I)是用文獻(xiàn)中已知的羧酸的酯化或酰胺化(酰胺形成)方法來(lái)進(jìn)行的。
用于方法步驟(VI)→(I)中的酰胺化的惰性溶劑的實(shí)例有醚類(lèi)如乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烴類(lèi)如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油級(jí)分，鹵代烴類(lèi)如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或者其它溶劑如乙酸乙酯、吡啶、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、N，N′-二甲基亞丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈或丙酮。同樣可以使用所說(shuō)溶劑的混合物。優(yōu)選四氫呋喃、二甲基甲酰胺或這兩種溶劑的混合物。
用于方法步驟(VI)→(I)中的酰胺形成的適宜縮合劑的實(shí)例有碳化二亞胺如N，N′-二乙基-，N，N′-二丙基-，N，N′-二異丙基-，N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基異丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、或光氣衍生物如N，N′-羰基二咪唑、或1，2-唑化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-唑-3-硫酸鹽或2-叔-丁基-5-甲基-異唑-高氯酸鹽、或?；被衔锶?-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉、或丙烷膦酸酐、氯甲酸異丁酯、二(2-氧代-3-唑烷基)磷酰氯、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷六氟磷酸鹽、苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷子基)磷六氟磷酸鹽(PyBOP)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟膦酸鹽(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TPTU)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)，任選可以將其與另外的助劑如1-羥基苯并三唑或N-羥基琥珀酰亞胺，和作為堿的堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀或有機(jī)堿如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶或N，N-二異丙基乙基胺聯(lián)用。優(yōu)選將PyBOP和N，N-二異丙基乙基胺聯(lián)用。
方法步驟(VI)→(I)中的酰胺形成通常是在0℃至+100℃，優(yōu)選0℃至+40℃下的溫度范圍進(jìn)行的。該反應(yīng)可以在大氣壓、升高的壓力或減壓下(例如0.5至5巴)進(jìn)行。其通常優(yōu)選地是在大氣壓下進(jìn)行的。
式(II)的化合物可以用與文獻(xiàn)中已知的方法相似的方法來(lái)進(jìn)行制備，例如可以通過(guò)首先用醋酸酐將式(VII)的化合物轉(zhuǎn)化成式(VIII)的苯并嗪-4-酮衍生物， 其中R1和R2各自具有上述含義， 其中R1和R2各自具有上述含義，[參見(jiàn)例如Jiang等人，J.Med.Chem.33(6)，1721-1728(1990)]，然后，將其在惰性溶劑中與式(IX)的有機(jī)金屬化合物進(jìn)行反應(yīng)，A-M(IX)，其中A具有上述含義，和M是鋰或格氏殘基-MgCI、-MgBr或-MgI，隨后，進(jìn)行酸性水解，從而得到式(X)的化合物， 其中A、R1和R2各自具有上述含義，[參見(jiàn)例如Miki等人，Bioorg.Med.Chem.10，401-414(2002)]，隨后，用文獻(xiàn)中常用的方法將其轉(zhuǎn)化成式(XI)的化合物
其中A、R1和R2各自具有上述含義，和PG是適宜的氨基保護(hù)基團(tuán)如優(yōu)選地是烯丙基，然后，將后者在惰性溶劑中在存在堿的情況下與式(XII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)， 其中T具有上述含義，從而得到式(XIII)的化合物 其中A、T、PG、R1和R2各自具有上述含義，[參見(jiàn)例如Miki等人，J.Med.Chem.45(20)，4571-4580(2002)]，然后，在惰性溶劑中借助于硼氫化物如，例如硼氫化鈉將其選擇性還原成式(XIV)的化合物，
其中A、T、PG、R1和R2各自具有上述含義，[參見(jiàn)例如Miki等人，Bioorg.Med.Chem.10，401-414(2002)]，隨后將其在惰性溶劑中在存在堿的情況下進(jìn)行環(huán)化，從而得到式(XV)的化合物， 其中R1、R2、A、T和PG各自具有上述含義，[參見(jiàn)例如Miki等人，J.Med.Chem.45(20)，4571-4580(2002)]，最后，再用文獻(xiàn)中常用的方法除去所說(shuō)的氨基保護(hù)基團(tuán)。環(huán)化(XIV)→(XV)也可以在所述的式(XIII)化合物的硼氫化物還原過(guò)程中在原位完全或部分進(jìn)行。
式(IV)、(VII)、(IX)、(XII)的化合物可以通過(guò)商業(yè)途徑獲得、在文獻(xiàn)中已知的，或者可以用與文獻(xiàn)中所已知的方法相似的方法來(lái)進(jìn)行制備。
其中X是S或N-R5的通式(I)的化合物可以由式(XI)、(XIII)或(XIV)的化合物開(kāi)始用相應(yīng)的文獻(xiàn)中所已知的羰基或羥基的轉(zhuǎn)化并再將其與上述反應(yīng)順序相似地進(jìn)行反應(yīng)來(lái)進(jìn)行制備。
其中n是數(shù)字2或3的通式(I)的化合物可以由式(II)、(III)、(V)或(VI)的化合物(其中在各種情況中n是數(shù)字1)開(kāi)始用文獻(xiàn)中所已知的將羰基化合物同系化的方法(例如Arndt-Eistert，Wittig，Horner反應(yīng))并與上述反應(yīng)順序相似地進(jìn)行反應(yīng)來(lái)進(jìn)行制備。其中n是數(shù)字3的通式(I)的化合物還可以由式(XI)的化合物開(kāi)始通過(guò)與方法步驟(XI)+(XII)-→(XIII)中的反應(yīng)相似地與式(XVI)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，隨后將其酮基還原(與(XIII)→(XIV)相似)，通過(guò)向該二烯酸酯系統(tǒng)進(jìn)行1，5-加成來(lái)進(jìn)行環(huán)化，將剩余的雙鍵氫化并再與上述反應(yīng)順序相似地進(jìn)行反應(yīng)來(lái)進(jìn)行制備的，
其中T具有上述含義。
可以用下面的合成路線來(lái)說(shuō)明本發(fā)明化合物的制備路線1
路線2 [縮寫(xiě)Ac2O＝醋酸酐；aq.＝含水；dppp＝1，3-二(二苯基膦基)-丙烷；Et＝乙基；HOAc＝乙酸；Me＝甲基；iPr＝異丙基；正-Bu＝正-丁基；PyBOP＝苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷子基)磷六氟磷酸鹽]。
本發(fā)明的化合物具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)并可用于預(yù)防和治療人和動(dòng)物的一些病癥。本發(fā)明的化合物特別是十分有效的角鯊烯合酶抑制劑并可以十分有效的抑制膽固醇的生物合成。本發(fā)明的化合物降低了血中的膽固醇水平和甘油三酯水平。因此，其可用于治療和預(yù)防心血管病癥，特別是血脂蛋白過(guò)少癥、血脂障礙、高脂血癥或動(dòng)脈硬化。本發(fā)明的化合物還可用于治療和預(yù)防肥胖癥和肥胖。本發(fā)明的化合物還適用于治療和預(yù)防中風(fēng)和阿耳茨海默氏病。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防病癥，特別是上述病癥的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用于制備治療和/或預(yù)防病癥，尤其是上述病癥的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及一種通過(guò)給藥有效量的至少一種本發(fā)明的化合物來(lái)治療和/或預(yù)防病癥，特別是上述病癥的方法。
本發(fā)明還涉及包含至少一種本發(fā)明的化合物和至少一種或多種另外的活性成分的藥物，特別是用于治療和/或預(yù)防上述病癥的藥物?？蓛?yōu)選提及的適用于該組合的活性成分的實(shí)例有降低膽固醇的它汀類(lèi)物質(zhì)(statins)、膽固醇吸收抑制劑、升高HDL或降低甘油三酯和/或降低載脂蛋白B的物質(zhì)、氧化抑制劑或具有抗炎活性的化合物。具有這些活性成分的組合優(yōu)選地適用于治療血脂障礙、混合性高脂血癥、高膽固醇血癥或高甘油三酯血癥。
所說(shuō)的組合還可用于冠心病(例如心肌梗塞)的原發(fā)性或繼發(fā)性預(yù)防或可用于外周動(dòng)脈疾病。
本發(fā)明上下文中它汀類(lèi)物質(zhì)的實(shí)例有洛伐它汀、辛伐它汀、普伐它汀、氟伐它汀、阿伐它汀、羅蘇伐它汀和匹伐它汀。膽固醇吸收抑制劑的實(shí)例有消膽胺或依澤替米貝；升高HDL或降低甘油三酯或降低載脂蛋白B的物質(zhì)有貝特類(lèi)物質(zhì)(fibrates)、煙酸、PPAR激動(dòng)劑、IBAT抑制劑、MTP抑制劑和CETP抑制劑。具有抗炎活性的化合物有例如阿司匹林。
本發(fā)明還涉及用于治療家族性高脂血癥、肥胖和糖尿病的本發(fā)明化合物與葡萄糖苷酶抑制劑和/或淀粉酶抑制劑的組合。
本發(fā)明上下文中葡萄糖苷酶抑制劑和/或淀粉酶抑制劑的實(shí)例有阿卡波糖、脂解素(adiposins)、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯、MDL-25637、卡格列波糖(MDL-73945)、淀粉酶抑肽、AI-3688、Trestatin、普那米星Q和salbostatin。優(yōu)選阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯或伏格列波糖與一種本發(fā)明化合物的組合。
本發(fā)明的化合物可以全身起效和/或局部起效。為此，其可以以適宜的方式被給藥，如，例如可以通過(guò)口服、胃腸外、肺、鼻、舌下、舌、頰、直腸、皮膚、經(jīng)皮、結(jié)膜、耳途徑進(jìn)行給藥或者可以以植入物或移植片固定模的形式被給藥。
對(duì)于這些給藥途徑，本發(fā)明的化合物可以以適合的給藥形式被給藥。
適于口服給藥的有根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)可以發(fā)揮功能并以迅速和/或被改變的方式傳遞本發(fā)明化合物的給藥形式，其可包含結(jié)晶和/或無(wú)定形和/或溶解形式的本發(fā)明的化合物，如，例如片劑(未包衣或被包衣的片劑，例如具有腸包衣的片劑或具有不溶性或溶解延遲并可以控制本發(fā)明化合物的釋放的包衣的片劑)、在口腔中迅速崩解的片劑、或膜/糯米紙囊劑、膜/冷凍干燥物、膠囊(例如硬明膠膠囊或軟明膠膠囊)、糖衣片、顆粒劑、小丸、粉劑、乳劑、混懸液、氣霧劑或溶液。
胃腸外給藥可以避免吸收步驟(例如靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、心內(nèi)、脊柱內(nèi)或腰髓內(nèi)給藥)或者可以包含吸收步驟(例如肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、經(jīng)皮或腹膜內(nèi)給藥)。適于胃腸外給藥的給藥形式特別是以溶液、混懸液、乳劑、冷凍干燥物或無(wú)菌粉末形式用于注射和輸入的制劑。
適于其它給藥途徑的有例如用于吸入(特別是粉末吸入器、噴霧器)的藥物形式、滴鼻劑、-溶液或-噴霧；用于舌、舌下或頰給藥的片劑、膜/糯米紙囊劑或膠囊、栓劑、用于耳朵或眼睛的制劑、陰道膠囊、水性混懸液(洗劑、振搖混合物)、親脂性混懸液、軟膏、乳膏、經(jīng)皮治療系統(tǒng)(例如貼劑)、乳液、糊劑、泡沫、撲粉、植入物或移植片固定模。
優(yōu)選口服或胃腸外給藥，尤其是口服給藥。
本發(fā)明的化合物可以被轉(zhuǎn)化成所述的給藥形式?？梢杂帽旧硪阎姆绞酵ㄟ^(guò)將活性成分與惰性無(wú)毒的適宜藥用的助劑進(jìn)行混合來(lái)進(jìn)行這種轉(zhuǎn)化。這些助劑特別是包括載體(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或潤(rùn)濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧化脫水山梨醇油酸酯)、粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、穩(wěn)定劑(例如抗氧劑如，例如，抗壞血酸)、顏料(例如無(wú)機(jī)色素如例如氧化鐵)和掩蓋味道和/或氣味的物質(zhì)。
本發(fā)明還涉及包含至少一種本發(fā)明化合物并通常還包含一種或多種惰性無(wú)毒的適宜藥用的助劑的藥物以及其用于上述目的的應(yīng)用。
證明在胃腸外給藥時(shí)以約0.001至1mg/kg，優(yōu)選約0.01至0.5mg/kg體重的數(shù)量進(jìn)行給藥通常可以獲得有利的有效結(jié)果，在口服給藥時(shí)的劑量通常為約0.01至100mg/kg，優(yōu)選約0.01至20mg/kg，并且十分特別優(yōu)選地為0.1至10mg/kg體重。
然而，可能任選必須偏離所述的數(shù)量，其特別是將隨著體重、給藥途徑、個(gè)體對(duì)活性成分的反應(yīng)、制劑的性質(zhì)以及給藥時(shí)間點(diǎn)或給藥間隔來(lái)進(jìn)行變化。因此，在一些情況中使用少于所述最小數(shù)量的數(shù)量就足夠了，而在另外一些情況中必須超出所述數(shù)量的上限數(shù)量。在給予較大數(shù)量的情況中建議將每天中的這些數(shù)量分成許多單個(gè)的劑量。
用下面的實(shí)例性實(shí)施方案來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明。但是本發(fā)明并不受這些這些實(shí)施例的限制。
除非特別說(shuō)明，否則下面試驗(yàn)和實(shí)施例中的百分比數(shù)據(jù)都是重量百分比；份數(shù)都是重量份。液/液溶液的溶劑比例、稀釋比例和濃度數(shù)據(jù)各自都是以體積為基礎(chǔ)的。
具體實(shí)施例方式
A.實(shí)施例縮寫(xiě)CI 化學(xué)電離(MS中)DCI 直接化學(xué)電離(MS中)DMSO 二甲基亞砜理論值的(產(chǎn)率中)EI 電子撞擊電離(MS中)ESI 電噴射電離(MS中)GC/MS偶聯(lián)的氣相色譜-質(zhì)譜h小時(shí)(們)HPLC 高壓高效液相色譜法LC/MS偶聯(lián)的液相色譜-質(zhì)譜Min 分鐘(們)MS 質(zhì)譜NMR 核磁共振光譜法PyBOP苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷子基)磷六氟磷酸鹽RT 室溫Rt保留時(shí)間(HPLC中)
LC/MS-、GC/MS-和HPLC-法方法1儀器具有DAD檢測(cè)器的HP 1100；柱KromasiI RP-18，60mm×2mm，3.5μm；洗脫劑A5ml HClO4/l水，洗脫劑B乙腈；梯度0min 2％B→0.5min 2％B→4.5min 90％B→6.5min 90％B；流速0.75ml/min；柱溫(ofen)30℃；UV檢測(cè)210nm。
方法2儀器具有DAD檢測(cè)器的HP 1100；柱Kromasil RP-18，60mm×2mm，3.5μm；洗脫劑A5ml HClO4/l水，洗脫劑B乙腈；梯度0min 2％B→0.5min 2％B→4.5min 90％B→9min 90％B；流速0.75ml/min；柱溫30℃；UV檢測(cè)210nm。
方法3MS儀器類(lèi)型Micromass ZQ；HPLC儀器類(lèi)型Waters Alliance 2795；柱Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脫劑A1l水+0.5ml 50％甲酸，洗脫劑B1l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；柱溫50℃；UV檢測(cè)210nm。
方法4儀器Micromass Quattro LCZ與HPLC Agilent Serie 1100；柱Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脫劑A1l水+0.5ml 50％甲酸，洗脫劑B1l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；柱溫50℃；UV檢測(cè)208-400nm。
方法5MS儀器類(lèi)型Micromass ZQ；HPLC儀器類(lèi)型HP 1100Series；UVDAD；柱Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脫劑A1l水+0.5ml 50％甲酸，洗脫劑B1l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min5％A；流速0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；柱溫50℃；UV檢測(cè)210nm。
方法6儀器Micromass GC T，GC 6890；柱Restek RTX-35MS，30m×250μm×0.25μm；氦氣的恒定流速0.88ml/min；柱溫60℃；入口250℃；梯度60℃(保持0.30min)，50℃/min→120℃，16℃/min→250℃，30℃/min→300℃(保持1.7min)。
方法7儀器具有DAD檢測(cè)器的HP 1100；柱KromasilRP-18，125mm×4mm，5μm；洗脫劑A4瓶PIC B7/1水，洗脫劑B乙腈；PIC B7得自Millipore/Waters Corp.的庚烷磺酸；梯度0.0min 2％B→1min 2％B→9min 90％B→13min 90％B；流速2ml/min；柱溫30℃；UV檢測(cè)210nm。
起始化合物和中間體實(shí)施例1A6-氯-2-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮 將9.42g 2-氨基-5-氯苯甲酸(54.9mmol)和31.1ml醋酸酐(33.6g，329mmol)的混合物在回流下加熱2h。在冷卻后，將所得的沉淀抽濾濾出并用50ml乙醚洗滌兩次。得到9.01g(理論值的83％)產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.32(s，3H)，7.60(d，1H)，7.94(dd，1H)，8.06(d，1H).
MS(EI)m/z＝195[M]+HPLC(方法1)Rt＝3.97min.
實(shí)施例2A(2-氨基-5-氯苯基)(2，3-二甲氧基苯基)甲酮(methanon)
在氬氣下，將9.07ml藜蘆醚(9.28g，47.4mmol)溶解于40ml四氫呋喃中。在0℃下，緩慢向其中加入22.0ml正-丁基鋰(3.53g，55.0mmol；1.6M己烷溶液)。在30min后，在0℃下，將該混懸液加入到9.28g位于40ml四氫呋喃中的得自實(shí)施例1A的化合物中。在30分鐘后，減壓除去溶劑。將殘余物吸收于48ml乙醇和20ml水中，向其中加入32ml濃鹽酸并將該混合物在回流下加熱3h。向其中加入100ml水，然后將該混合物用乙醚萃取三次，每次使用75ml乙醚。將所合并的有機(jī)相用1N氫氧化鈉溶液和飽和氯化鈉溶液(每次100ml)進(jìn)行洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下出去熔劑。將殘余物用硅膠柱色譜進(jìn)行純化(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯4∶1)。得到6.53g(理論值的47％)產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.62(s，3H)，3.87(s，3H)，6.81(d，1H)，6.88(d，1H)，6.96(s，1H)，7.15-7.22(m，2H)，7.30(d，1H)，7.52(s，2H).
MS(CI)m/z＝292[M+H]+HPLC(方法1)Rt＝4.79min.
實(shí)施例3A[2-(烯丙基氨基)-5-氯苯基](2，3-二甲氧基苯基)甲酮
在氬氣下，向3.00g60ml四氫呋喃中的得自實(shí)施例2A的化合物(10.3mmol)中加入33.2mg溴化四-正-丁基銨(0.10mmol)和1.65g氫氧化鈉(41.1mmol)。在將其在室溫下攪拌5min后，向其中加入2.67ml烯丙基溴(3.73g，30.9mmol)，并將該混合物在回流下加熱2天。然后，向其中加入150ml乙酸乙酯，將混合物用150ml水進(jìn)行萃取。將有機(jī)相分離出來(lái)，用硫酸鎂干燥并在減壓下除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜進(jìn)行純化(流動(dòng)相環(huán)己烷/二氯甲烷1∶1)。得到3.25g(理論值的90％)產(chǎn)物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.63(s，3H)，3.88(s，3H)，3.96-4.02(m，2H)，5.20(dd，1H)，5.25(dd，1H)，5.91-6.05(ddt，1H)，6.83(dd，1H)，6.86(d，1H)，7.06(d，1H)，7.14-7.24(m，2H)，7.43(dd，1H)，8.95(t，1H).
MS(CI)m/z＝332[M+H]+HPLC(方法1)Rt＝5.36min.
實(shí)施例4A(2E)-4-{烯丙基[4-氯-2-(2，3-二甲氧基苯甲?；?苯基]氨基}-4-氧代丁-2-烯酸乙酯
將2.92g得自實(shí)施例3A的化合物(8.80mmol)溶解于50ml乙酸乙酯中。向其中加入1.11g碳酸氫鈉(13.2mmol)和1.57g 3-氯羰基丙烯酸乙酯(9.68mmol)[其制備與J.Amer.Chem.Soc.70，3356-3357(1948)相似]。將該混合物在室溫下攪拌1h。然后，將其用50ml乙酸乙酯進(jìn)行稀釋和用75ml水萃取兩次。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并在減壓下除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜進(jìn)行純化(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯5∶1)。得到3.58g(理論值的89％)產(chǎn)物。
MS(CI)m/z＝480[M+H]+HPLC(方法1)Rt＝5.10min.
實(shí)施例5A(2E)-4-(烯丙基{4-氯-2-[(2，3-二甲氧基苯基)(羥基)甲基]苯基}氨基)-4-氧代丁-2-烯酸乙酯(外消旋體) 向3.53g溶解于70ml乙醇中的得自實(shí)施例4A的化合物(7.72mmol)中加入160mg硼氫化鈉(4.24mmol)。在將其在室溫下攪拌4h后，向該混合物中加入150ml乙酸乙酯。然后，將其用100ml飽和氯化鈉溶液進(jìn)行萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并在減壓下除去溶劑。得到3.45g粗產(chǎn)品(純度為56％，理論值的54％)，并將其在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下用于下一步。
LC/MS(方法3)m/z＝460.2[M+H]+.
實(shí)施例6A[1-烯丙基-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧氮雜-3-基]乙酸乙酯(外消旋的非對(duì)映體對(duì)) 向3.46g位于70ml乙醇中的得自實(shí)施例5A的化合物(7.51mmol)中加入1.04g碳酸鉀(7.51mmol)。在將其在室溫下攪拌一整夜后，向其中加入100ml乙酸乙酯。將該混合物用100ml水和100ml飽和氯化鈉溶液進(jìn)行萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并除去溶劑。將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/具有0.1％甲酸的水，10∶90→95∶5梯度洗脫)。得到2.40g(理論值的69％)產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z＝460.2[M+H]+HPLC(方法1)Rt＝5.25和5.36min.
實(shí)施例7A[7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧氮雜-3-基]乙酸乙酯(外消旋的非對(duì)映體對(duì))
向2.38g位于20ml醋酸中的得自實(shí)施例6A的化合物(5.18mmol)中加入0.2g二氯化鈀(1mmol)。將該混合物在回流下加熱一整夜。將該混合物用硅藻土抽濾，將濾液與100ml乙酸乙酯進(jìn)行混合。將其用飽和氯化鈉溶液進(jìn)行萃取，每次使用50ml飽和氯化鈉溶液。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜進(jìn)行純化(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯3∶1)。得到1.34g(理論值的56％)產(chǎn)物。
MS(CI)m/z＝419.9[M+H]+HPLC(方法1)Rt＝4.80和4.88min.
實(shí)施例8A[7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧氮雜-3-基]乙酸乙酯(外消旋的非對(duì)映體對(duì)) 向400mg位于12ml 1，2-二甲氧基乙烷中的得自實(shí)施例7A的化合物(0.95mmol)中加入120mg碳酸氫鈉(1.43mmol)和232mg五硫化二磷(1.05mmol)。將該混合物在回流下加熱一整夜。將該混合物用硅藻土抽濾并將濾液濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜進(jìn)行純化(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯4∶1)。得到380mg(理論值的92％)產(chǎn)物。
MS(ESI)m/z＝436.2[M+H]+HPLC(方法1)Rt＝5.14和5.19min.
實(shí)施例9A丙?；ｋ?propanoyl hydrazide) 將10.0g水合肼(200mmol)加熱至沸騰。緩慢向其中加入19.8ml丙酸乙酯(17.0g，166mmol)。將該混合物在回流下加熱8h。通過(guò)分餾(120℃/13mbar)得到7.66g(理論值的44％)產(chǎn)物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝0.99(t，3H)，2.01(q，2H)，4.10(br.s，2H)，8.89(br.s，1H).
GC/MS(方法6)Rt＝3.52min.，m/z＝89[M+H]+.
實(shí)施例10A4-哌啶基乙酸乙酯 將2.0g位于20ml乙醇中的4-吡啶基乙酸乙酯與400mg鈀黑(20％重量)進(jìn)行混合，用1N鹽酸將其pH調(diào)至2并將其在室溫下在3巴下氫化2天。將固體用硅藻土抽濾濾出，并在減壓下從濾液中除去溶劑。將殘余物吸收于50ml乙酸乙酯和50ml水中。將水相的pH用1N氫氧化鈉溶液調(diào)至13并將其用乙酸乙酯萃取兩次，每次使用50ml乙酸乙酯。將所合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，在減壓下除去溶劑。得到1.21g(理論值的58％)產(chǎn)物。
GC/MS(方法6)Rt＝5.93mim.，m/z＝172[M+H]+.
實(shí)施例11A[1-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}-8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]-三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸乙酯 將590mg(1.35mmol)得自實(shí)施例8A的化合物和380mg(2.03mmol)N-叔-丁氧基羰基甘氨酸酰肼[CAS-Nr.6926-09-6]在10ml二烷中的溶液在高壓釜中在140℃下加熱一整夜。然后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去溶劑，并將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化。得到149mg(理論值的19％)標(biāo)題化合物。
非對(duì)映體混合物11A-1LC/MS(方法3)Rt＝2.45min(59％)，m/z＝573[M+H]+；2.52min(33％)，m/z＝573[M+H]+.
用色譜法對(duì)非該對(duì)映體進(jìn)行分離(Reprosol ODS-A，5μm，250mm×20mm；洗脫劑水/乙腈(40∶60)；流速25ml/min；柱溫40℃；UV檢測(cè)210nm)。得到63mg非對(duì)映體11A-2和41mg非對(duì)映體11A-3。
非對(duì)映體11A-2，外消旋的1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(t，3H)，1.27(s，9H)，2.83(寬，1H)，3.06(寬，1H)，3.37(s，3H)，3.74(s，3H)，4.08(q，2H)，4.28-4.33(m，1H)，4.44(寬，1H)，5.23(寬，1H)，6.13(寬，1H)，6.58(寬，1H)，6.93-6.99(m，2H)，7.12(寬，1H)，7.33(寬，1H)，7.62(dd，1H)，7.75(d，1H).
非對(duì)映體11A-3，外消旋的
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(t，3H)，1.19(s，9H)，3.08(dd，1H)，3.28(dd，1H)，3.37(s，3H)，3.81(s，3H)，4.09(q，2H)，4.41(dd，1H)，4.78(t，1H)，4.89(dd，1H)，5.56(s，1H)，6.61(d，1H)，7.11-7.13(m，2H)，7.22(d，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.67(dd，1H)，7.89(d，1H).
實(shí)施例12A4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]丁酸乙酯 將1.0g(6.0mmol)4-氨基丁酸乙酯鹽酸鹽溶解于0.9ml(664mg，6.6mmol)三乙胺和10ml二氯甲烷中。將該溶液冷卻至0℃，向其中分批滴加1.37g(6.3mmol)連二碳酸二-叔-丁酯。使該混合物溫?zé)嶂潦覝夭⑵鋽嚢?8小時(shí)。向其中加入10ml 1N鹽酸，將有機(jī)相分離出來(lái)，用水洗滌并用硫酸鈉干燥。在真空下除去溶劑后，將粗品用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脫)。得到450mg(理論值的33％)標(biāo)題化合物。
MS(ESI)m/z＝232[M+H]+.
實(shí)施例13A(4-肼基-4-氧代丁基)氨基甲酸叔-丁酯 將430mg(1.86mmol)得自實(shí)施例12A的化合物與103mg(2.05mmol)水合肼和2ml乙醇進(jìn)行混合并將其在回流下攪拌24小時(shí)。再次向其中加入94mg(1.86mmol)水合肼，將該混合物在回流下再攪拌16小時(shí)。在除去殘余物后，將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脫)。得到147mg(理論值的34％)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法1)Rt＝3.12min.
MS(ESI)m/z＝218[M+H]+.
實(shí)施例14A[1-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]丙基}-8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]-三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸乙酯(外消旋的非對(duì)映體) 將200mg(0.46mmol)得自實(shí)施例8A的化合物和109mg(0.50mmol)得自實(shí)施例13A的化合物與4ml二烷混合到一起并將其在回流下攪拌7天。在真空下除去溶劑后，將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脫)。得到40mg(理論值的15％)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法2)Rt＝4.96min.
MS(ESI)m/z＝601[M+H]+.
實(shí)施例15A3-(烯丙氧基)丙酸甲酯
將1.0g(7.68mmol)3-(烯丙氧基)丙酸溶解于20ml丙酮中，向其中加入1.59g(11.5mmol)碳酸鉀和2.4ml(5.4g，38.4mmol)碘代甲烷。將該混合物在回流下加熱5小時(shí)，然后將該反應(yīng)溶液真空濃縮，將殘余物吸收于20ml 10％濃度的碳酸鉀水溶液中。向其中加入20ml乙醚，將有機(jī)相分離出來(lái)并用水和飽和氯化鈉水溶液對(duì)其進(jìn)行洗滌。將有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并將其真空濃縮。得到877mg(理論值的79％)標(biāo)題化合物。
GC/MS(方法6)Rt＝3.54min.，m/z＝113[M-OCH3]+.
實(shí)施例16A3-(烯丙氧基)丙酰肼 將860mg(6.0mmol)得自實(shí)施例15A的化合物溶解于10ml甲醇中。向其中加入896mg(17.9mmol)水合肼，將該混合物在室溫下攪拌一整夜。將該溶液濃縮，并在真空下除去肼的殘余物。分離出835mg(理論值的90％)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法7)Rt＝9.68min.
MS(DCI)m/z＝145[M+H]+.
實(shí)施例17A(2-氨基-5-氯苯基)(2-甲氧基苯基)甲酮
將3.00g(15.3mmol)得自實(shí)施例1A的化合物溶解于10ml四氫呋喃中并將其冷卻至0℃。在這種溫度下，向其中滴加18.4ml 1N溴化2-甲氧基-苯基鎂在四氫呋喃中的溶液。將這種混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，并在加入10ml 1N鹽酸后，用25ml乙酸乙酯進(jìn)行萃取，將有機(jī)相濃縮。將殘余物吸收于20ml乙醇和10ml 50％濃度的鹽酸中并將其在回流下加熱4小時(shí)。用1N氫氧化鈉水溶液將其pH值調(diào)至9，將該混合物用25ml乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜進(jìn)行純化(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1)。得到1.22g(理論值的30％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.34min.，m/z＝262[M+H]+.
實(shí)施例18A[2-(烯丙基氨基)-5-氯苯基](2-甲氧基苯基)甲酮 將1.53g(5.85mmol)得自實(shí)施例17A的化合物溶解于35ml四氫呋喃中，向其中加入935mg(23.38mmol)氫氧化鈉和19mg(0.06mmol)溴化四-正-丁基銨。向其中加入1.52ml(2.12g，17.54mmol)烯丙基溴，將該反應(yīng)混合物在60℃下攪拌16小時(shí)。在真空下除去溶劑后，將殘余物與乙酸乙酯一起進(jìn)行混合，用水洗滌，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，用硅膠柱色譜進(jìn)行純化(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1)。得到1.02g(理論值的56％)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法1)Rt＝5.32min.
MS(ESI)m/z＝302[M+H]+.
實(shí)施例19A(2E)-4-{烯丙基[4-氯-2-(2-甲氧基苯甲?；?苯基]氨基}-4-氧代丁-2-烯酸乙酯 將1.0g(3.3mmol)得自實(shí)施例18A的化合物溶解于10ml乙酸乙酯中，向其中加入418mg(5.0mmol)碳酸氫鈉。在將其在冰上進(jìn)行冷卻的同時(shí)，向其中加入646mg(4.0mmol)(2E)-4-氯-4-氧代丁-2-烯酸乙酯在10ml乙酸乙酯中的溶液。將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌一整夜，然后將其用20ml乙酸乙酯進(jìn)行稀釋。將有機(jī)相用水和飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉干燥，將其真空濃縮并將殘余物用硅膠柱色譜進(jìn)行純化(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯4∶1)。得到1.15g(理論值的81％)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法1)Rt＝5.06min.
MS(ESI)m/z＝428[M+H]+.
實(shí)施例20A[1-烯丙基-7-氯-5-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧氮雜-3-基]乙酸乙酯(外消旋的非對(duì)映體混合物)
將1.10g(2.6mmol)得自實(shí)施例19A的化合物溶解于20ml乙醇中。向其中加入53mg(1.4mmol)硼氫化鈉，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1天。向其中加入10ml 1N鹽酸，將該混合物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)萃取物用水和飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行洗滌。在真空下除去溶劑后，將殘余物用硅膠柱色譜進(jìn)行純化(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯4∶1)。得到736mg(理論值的67％)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法2)Rt＝5.24min.(非對(duì)映體1)和5.35min.(非對(duì)映體2)MS(ESI)m/z＝430[M+H]+.
實(shí)施例21A[7-氯-5-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧氮雜-3-基]乙酸乙酯(外消旋的非對(duì)映體混合物) 將670mg(1.6mmol)得自實(shí)施例20A的化合物溶解于6ml乙酸中。向其中加入55mg(0.3mmol)氯化鈀(II)，將該反應(yīng)混合物在回流下攪拌36小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾，用乙酸乙酯洗滌并將其真空濃縮。將殘余物吸收于乙酸乙酯中并將其用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行洗滌。在真空下除去溶劑后，將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脫)。得到150mg(理論值的25％)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法2)Rt＝4.79min.(非對(duì)映體1)和4.86min.(非對(duì)映體2)MS(ESI)m/z＝390[M+H]+.
實(shí)施例22A[7-氯-5-(2-甲氧基苯基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧氮雜-3-基]乙酸乙酯(外消旋的非對(duì)映體混合物) 向120mg(0.3mmol)得自實(shí)施例21A的化合物中加入80mg(0.4mmol)五硫化二磷和40mg(0.5mmol)碳酸氫鈉。向其中加入4ml 1，2-二甲氧基乙烷，將該反應(yīng)混合物加熱至回流加熱1小時(shí)。隨后，將其用硅藻土過(guò)濾，將濾液真空濃縮，將殘余物與乙酸乙酯一起進(jìn)行混合。將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行洗滌。在真空下除去溶劑后，將殘余物用硅膠柱色譜進(jìn)行純化(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯7∶3)。得到105mg(理論值的82％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法4)Rt＝2.82min.(非對(duì)映體1)和2.87min.(非對(duì)映體2)，m/z＝406[M+H]+.
實(shí)施例23AN-烯丙基-4-氯苯胺
將4.0g(31.4mmol)4-氯苯胺溶解于80ml四氫呋喃中，向其中加入5.0g(125.4mmol)氫氧化鈉和101mg(0.3mmol)溴化四-正-丁基銨。向其中加入4.1ml(5.7g，47.0mmol)烯丙基溴，將該反應(yīng)混合物在60℃下攪拌16小時(shí)。在真空下除去溶劑后，將殘余物與乙酸乙酯進(jìn)行混合，用水進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉干燥，用硅膠柱色譜進(jìn)行純化(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1)。得到2.0g(理論值的39％)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法1)Rt＝3.62min.
MS(ESI)m/z＝168[M+H]+.
實(shí)施例24A[2-(烯丙基氨基)-5-氯苯基](2，3-二氫-1，4-苯并二烯(benzodioxin)-5-基)甲醇 將900mg(5.5mmol)三氯化硼溶解于6ml甲苯中。向其中加入920mg(5.5mmol)得自實(shí)施例23A的化合物在2ml甲苯中的溶液。將該混合物在90℃下攪拌4小時(shí)。然后，在將其在冰上進(jìn)行冷卻的情況下，向其中加入901mg(5.5mmol)2，3-二氫-1，4-苯并二烯-5-醛和0.92ml(666mg，6.6mmol)三乙胺在3ml甲苯中的溶液。將該混合物在0℃下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌16小時(shí)。然后，向其中加入水，通過(guò)加入碳酸氫鈉使該溶液呈堿性。將其用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，將有機(jī)萃取物用硫酸鈉進(jìn)行干燥，在真空下除去溶劑并將殘余物用硅膠柱色譜進(jìn)行純化(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1)。得到450mg(理論值的24％)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法2)Rt＝4.50min.
MS(DCI)m/z＝332[N+H]+.
實(shí)施例25A(2E)-4-(烯丙基{4-氯-2-[2，3-二氫-1，4-苯并二烯-5-基(羥基)甲基]苯基}氨基)-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯 將400mg(1.2mmol)得自實(shí)施例24A的化合物溶解于6ml乙酸乙酯中并向其中加入180mg(1.3mmol)碳酸鉀。在將其在冰上進(jìn)行冷卻的情況下，向其中加入646mg(4.0mmol)(2E)-4-氯-4-氧代丁-2-烯酸乙酯在6ml乙酸乙酯中的溶液。將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌一整夜，然后將其用20ml乙酸乙酯進(jìn)行稀釋。將有機(jī)相用水和飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉干燥并將其真空濃縮。將該粗品不進(jìn)行進(jìn)一步純化地直接用于下一步。
實(shí)施例26A[1-烯丙基-7-氯-5-(2，3-二氫-1，4-苯并二烯-5-基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧氮雜-3-基]乙酸乙酯(外消旋的非對(duì)映體混合物)
將220mg(0.48mmol)得自實(shí)施例25A的化合物溶解于4ml乙醇中。向其中加入70mg(0.48mmol)碳酸鉀并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。向其中加入水，將固體濾出。得到165mg(理論值的75％)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法2)Rt＝4.70min.(非對(duì)映體1)和4.85min.(非對(duì)映體2)MS(ESI)m/z＝458[M+H]+.
實(shí)施例27A[7-氯-5-(2，3-二氫-1，4-苯并二烯-5-基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧氮雜-3-基]-乙酸乙酯(外消旋的非對(duì)映體混合物) 將150mg(0.33mmol)得自實(shí)施例26A的化合物溶解于3ml甲苯中。向其中加入7mg(0.01mmol)氯化1，3-二(二苯基膦基)丙烷鎳(II)并在5分鐘內(nèi)，向其中加入0.18ml(26mg，0.36mmol)2M三甲基鋁在甲苯中的溶液。在90分鐘、210分鐘和240分鐘后，再向其中加入0.03ml(5mg，0.07mmol)2M三甲基鋁在甲苯中的溶液。然后，將該反應(yīng)溶液攪拌到6ml 1∶1的乙酸乙酯和50％濃度的酒石酸鈉鉀溶液的混合物中。將有機(jī)相分離出來(lái)，用硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑并將殘余物用硅膠柱色譜進(jìn)行純化(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯7∶3)。得到70mg(理論值的50％)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法1)Rt＝4.81min.
MS(ESI)m/z＝418[M+H]+.
實(shí)施例28A[7-氯-5-(2，3-二氫-1，4-苯并二烯-5-基)-2-硫代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧氮雜-3-基]-乙酸乙酯(外消旋的非對(duì)應(yīng)體混合物) 向65mg(0.16mmol)得自實(shí)施例27A的化合物中加入38mg(0.17mmol)五硫化二磷和20mg(0.23mmol)碳酸氫鈉。向其中加入2ml 1，2-二甲氧基乙烷，將該反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)。然后，將其用硅藻土過(guò)濾，將濾液真空濃縮，將殘余物與乙酸乙酯進(jìn)行混合。將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行洗滌。在真空下除去溶劑后，將殘余物用硅膠柱色譜進(jìn)行純化(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯4∶1)。得到57mg(理論值的84％)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法3)Rt＝2.60min.，m/z＝434[M+H]+.
實(shí)施例29A(3-肼基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)氨基甲酸叔-丁酯
將2.20g(8.97mmol)3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2，2-二甲基丙酸乙酯在2.18ml(44.8mmol)水合肼中在回流下攪拌2天。將該混合物用制備HPLC直接進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，10∶90→95∶5梯度洗脫)。得到1.09g(理論值的53％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.19(s，6H)，1.44(s，9H)，3.24(d，2H)，3.88(br，2H)，5.11(br，1H)，7.44(br，1H).
LC/MS(方法5)Rt＝1.26min.，m/z＝232[M+H]+.
實(shí)施例30A[1-{2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1，1-二甲基乙基}-8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸乙酯 將500mg(1.15mmol)得自實(shí)施例8A的化合物與424mg(1.84mmol)得自實(shí)施例29A的化合物一起在5ml二烷中在回流下攪拌3天。減壓除去溶劑，將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，10∶90→95∶5梯度洗脫)。得到139mg(理論值的19.7％)外消旋的非對(duì)映體30A-1和134mg(理論值的19.0％)外消旋的非對(duì)映體30A-2。
非對(duì)映體30A-1，外消旋的HPLC(方法2)Rt＝5.04min。
非對(duì)映體30A-2，外消旋的1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(s，3H和t，3H)，1.31(s，12H)，3.08(dd，1H)，3.18-3.26(m，2H)，3.38(s，3H)，3.57(dd，1H)，3.81(s，3H)，4.08(q，2H)，4.56(t，1H)，5.36(s，1H)，6.57(d，1H)，7.03-7.14(m，3H)，7.21(t，1H)，7.77(dd，1H)，8.12(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝5.22min.
MS(ESI)m/z＝615.5[M+H]+.
實(shí)例性實(shí)施方案實(shí)施例1[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-甲基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸乙酯 向500mg位于23ml二烷中的得自實(shí)施例8A的化合物(1.15mmol)中加入158mg乙酰肼(2.06mmol)。將該混合物在回流下加熱4天。在減壓下除去溶劑，將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/具有0.1％甲酸的水，10∶90→95∶5梯度洗脫)。得到261mg(理論值的49％)標(biāo)題化合物。
MS(ESI)m/z＝458.3[M+H]+HPLC(方法1)Rt＝4.53和4.63min.
用使用手性相的制備HPLC[具有DAD檢測(cè)器的Agilent 1100；柱Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；洗脫劑異己烷/乙醇1∶1；流速15ml/min.；柱溫30℃；UV檢測(cè)220nm]對(duì)這些非對(duì)映體和對(duì)映體進(jìn)行分離。
立體異構(gòu)體1-1Rt＝6.87min。[柱Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗脫劑異己烷/乙醇1∶1；流速1ml/min.；柱溫30℃；UV檢測(cè)220nm]立體異構(gòu)體1-2Rt＝7.41min。
立體異構(gòu)體1-3Rt＝10.11min。
立體異構(gòu)體1-4Rt＝10.76min.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(t，3H)，3.08和3.27(AB-信號(hào)，又被分裂為d的形式，2H)，3.35(s，3H)，3.73(s，3H)，4.09(q，2H)，4.80(dd，1H)，5.45(s，1H)，6.68(s，1H)，7.13(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.88(d，1H).
實(shí)施例2[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸乙酯(外消旋的非對(duì)映體對(duì)) 標(biāo)題化合物是用與實(shí)施例1相似的方法來(lái)進(jìn)行制備的(適宜的起始的酰基酰肼是與實(shí)施例9A相似地來(lái)進(jìn)行制備的)。
HPLC(方法2)Rt＝4.60和4.73min.
MS(ESI)m/z＝486.3[M+H]+.
用使用手性相的制備 HPLC[具有DAD檢測(cè)器的Agilent 1100；柱Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；洗脫劑異己烷/異丙醇1∶1或異己烷/乙醇1∶1；流速15ml/min.；柱溫25℃；UV檢測(cè)220nm]來(lái)對(duì)這些非對(duì)映體和對(duì)映體進(jìn)行分離立體異構(gòu)體2-1Rt＝4.38min。[柱Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗脫劑異己烷/異-丙醇1∶1；流速1ml/min.；柱溫25℃；UV檢測(cè)220nm]立體異構(gòu)體2-2Rt＝5.48min.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.99(d，3H)，1.17(t，3H)，1.52(d，3H)，3.08和3.25(AB-信號(hào)，又被分裂為d的形式，2H)，3.32(s，3H)，3.51(七重峰，1H)，3.80(s，3H)，4.08(q，2H)，4.76(dd，1H)，5.35(s，1H)，6.62(s，1H)，7.12-7.17(m，2H)，7.22(dd，1H)，7.73(dd，1H)，7.95(d，1H).
立體異構(gòu)體2-3Rt＝5.55min。
立體異構(gòu)體2-4Rt＝7.11min。
實(shí)施例3[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸(外消旋的非對(duì)映體)
將1.27g(2.61mmol)位于15ml乙醇中的得自實(shí)施例2的化合物(外消旋的非對(duì)映體對(duì))與1ml濃鹽酸混合并將其在80℃下攪拌2天。在減壓下除去溶劑，將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/具有0.1％甲酸的水，10∶90→95∶5梯度洗脫)。得到814mg(理論值的68％)產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.99和1.51(2d，6H)，3.00和3.23(AB-信號(hào)，又被分裂為d的形式，2H)，3.34(s，3H)，3.50(七重峰，1H)，3.82(s，3H)，4.72(dd，1H)，5.34(s，1H)，6.63(d，1H)，7.12-7.18(m，2H)，7.23(dd，1H)，7.74(dd，1H)，7.96(d，1H)，12.5(br.s，1H).
LC/MS(方法3)Rt＝2.08min.，m/z＝458[M+H]+.
立體異構(gòu)體3-3由得自實(shí)施例2的立體異構(gòu)體2-3開(kāi)始，用相似的方式獲得相應(yīng)的非對(duì)映純和對(duì)映純的化合物，其收率為理論值的74％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.55(d，3H)，3.01und 3.23(AB-信號(hào)，又被分裂為d的形式，2H)，3.32(s，3H)，3.51(七重峰，1H)，3.82(s，3H)，4.72(dd，1H)，5.36(s，1H)，6.63(d，1H)，7.12-7.19(m，2H)，7.25(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.96(d，1H)，12.48(br.s，1H).
LC/MS(方法3)Rt＝2.07min.，m/z＝458[M+H]+[α]＝+6.2°(溶劑二氯甲烷，波長(zhǎng)589nm，溫度19.9℃，濃度為0.5150g/100ml，路徑長(zhǎng)度100.0mm).
實(shí)施例4
8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)-4H，6H-[1，2，4]-三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜(外消旋的非對(duì)映體) 向47.1mg(0.103mmol)位于2ml四氫呋喃和100μl二甲基甲酰胺中的得自實(shí)施例3的化合物中加入58.9mg PyBOP(0.113mmol)和14.6mg N，N-二異丙基乙基胺(0.113mmol)。在將其在室溫下攪拌1小時(shí)后，向其中加入11.1μl哌啶(9.63mg，0.113mmol)。在1小時(shí)后，在減壓下除去溶劑。將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/具有0.1％甲酸的水，10∶90→95∶5梯度洗脫)。得到49.3mg(理論值的91％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.99和1.51(2d，6H)，1.36-1.44(m，2H)，1.48-1.62(m，4H)，3.05(dd，1H)，3.33(s，3H)，3.34-3.45(m，1H)，3.81(s，3H)，4.80(dd，1H)，5.31(s，1H)，6.63(d，1H)，7.13(dd，1H)，7.17-7.26(m，2H)，7.74(dd，1H)，7.96(d 1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.78min.
MS(ESI)m/z＝525.3[M+H]+.
用使用手性相的制備HPLC[具有DAD檢測(cè)器的Agilent 1100；柱Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；洗脫劑甲醇；流速18ml/min.；柱溫24℃；UV檢測(cè)260nm]對(duì)這些對(duì)映體進(jìn)行分離對(duì)映體4-1Rt＝4.26min。[柱Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；洗脫劑甲醇；流速1ml/min.；柱溫24℃；UV檢測(cè)260nm]。
對(duì)映體4-2Rt＝11.41min。
LC/MS(方法3)Rt＝2.47min，m/z＝525[M+H]+[α]＝-28.3°(溶劑二氯甲烷，波長(zhǎng)589nm，溫度19.9℃，濃度為0.500g/100ml，路徑長(zhǎng)度100.0mm)。
對(duì)對(duì)映體4-2進(jìn)行的X-射線結(jié)構(gòu)分析表明這種立體異構(gòu)體在C-6上為S構(gòu)型和在C-4上為R構(gòu)型。
實(shí)施例5[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-乙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]-乙酸乙酯(外消旋的非對(duì)映體對(duì)) 標(biāo)題化合物是與實(shí)施例1相似地進(jìn)行制備的。
MS(ESI)m/z＝472.2[M+H]+HPLC(方法2)Rt＝4.71和4.87min.
實(shí)施例6[1-仲-丁基-8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸乙酯(外消旋的非對(duì)映體對(duì))
標(biāo)題化合物是與實(shí)施例1相似地進(jìn)行制備的(適宜的起始的?；ｋ率桥c實(shí)施例9A相似地進(jìn)行制備的)。
LC/MS(方法4)Rt＝2.78和2.81min.，m/z＝500.2[M+H]+.
實(shí)施例7[8-氯-1-環(huán)己基-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸乙酯(外消旋的非對(duì)映體) 標(biāo)題化合物是與實(shí)施例1相似地進(jìn)行制備的(適宜的起始的?；ｋ率桥c實(shí)施例9A相似地進(jìn)行制備的)。
HPLC(方法2)Rt＝5.28min.
MS(ESI)m/z＝526.3[M+H]+.
實(shí)施例8[8-氯-1-環(huán)丙基-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸乙酯(外消旋的非對(duì)映體) 標(biāo)題化合物是與實(shí)施例1相似地進(jìn)行制備的(適宜的起始的酰基酰肼是與實(shí)施例9A相似地進(jìn)行制備的)。
HPLC(方法2)Rt＝4.77min.
MS(ESI)m/z＝484.2[M+H]+.
用與上述實(shí)施例所述方法相似的方法由適宜的起始化合物制備下面的化合物實(shí)施例9[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-乙基丙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸乙酯
實(shí)施例10[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丁基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸乙酯 向50mg位于23ml二烷中的得自實(shí)施例8A的化合物(0.11mmol)中加入62.5mg 3-甲基丁?；ｋ?0.57mmol)。將該混合物在回流下加熱6天。再向其中加入30mg3-甲基丁?；ｋ?0.26mmol)并將該混合物在回流下加熱一整夜。在減壓下除去溶劑并將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/具有0.1％甲酸的水，10∶90→95∶5梯度洗脫)。得到11mg(理論值的18％)外消旋的非對(duì)映體10-1和22mg(理論值的39％)外消旋的非對(duì)映體10-2。
非對(duì)映體10-1，外消旋的1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.82(d，3H)，0.86(d，3H)，1.19(t，3H)，1.83(七重峰，1H)，2.90和3.02(AB-信號(hào)，又被分裂為雙峰，2H)，3.09和3.29(AB-信號(hào)，又被分裂為雙峰，2H)，3.35(s，3H)，3.82(s，3H)，4.11(q，2H)，4.80(dd，1H)，5.49(s，1H)，6.63(d，1H)，7.12-7.17(m，2H)，7.20-7.27(m，1H)，7.75(dd，1H)，7.90(d，1H).
LC/MS(方法5)Rt＝2.84min.，m/z＝500.1[M+H]+.
非對(duì)映體10-2，外消旋的LC/MS(方法5)Rt＝2.71min.，m/z＝500.1[M+H]+.
用與上述實(shí)施例相似的方法由適宜的起始化合物制備下面的化合物實(shí)施例11[8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]-乙酸乙酯 實(shí)施例12[8-氯-1-乙基-6-(2-氟苯基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]-乙酸乙酯 實(shí)施例13[8-氯-6-(2-氟苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]-乙酸乙酯
實(shí)施例14[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸叔-丁酯 實(shí)施例152-[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]-N-乙基乙酰胺
實(shí)施例162-[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]-N-乙基-N-甲基乙酰胺 實(shí)施例174-({[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙?；鶀氨基)丁酸甲酯 實(shí)施例184-({[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙?；鶀氨基)丁酸
實(shí)施例19N-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙?；鶀-β-丙氨酸甲酯 實(shí)施例20N-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙?；鶀-β-丙氨酸
實(shí)施例218-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-4H，6H-[1，2，4]-三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜 在0℃下，向50mg位于2ml四氫呋喃和50μl二甲基甲酰胺中的得自實(shí)施例3的化合物(0.109mmol)中加入62.5mg PyBOP(0.120mmol)和21μl N，N-二異丙基乙基胺(15.5mg，0.120mmol)。將該混合物在RT下攪拌1h，然后，向其中加入10μl吡咯烷(8.5mg，0.12mmol)。將該混合物在RT下攪拌1h，然后在減壓下除去溶劑。將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/具有0.1％甲酸的水，10∶90→95∶5梯度洗脫)。得到22mg(理論值的40％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.00(d，3H)，1.52(d，3H)，1.72-1.96(m，4H)，3.00(dd，1H)，3.22-3.31(m，3H)，3.35(s，3H)，3.46-3.64(m，3H)，3.82(s，3H)，4.80(dd，1H)，5.36(s，1H)，6.63(d，1H)，7.11-7.28(m，3H)，7.74(dd，1H)，7.96(d，1H).
LC/MS(方法5)Rt＝2.54min.，m/z＝511.1[M+H]+.
實(shí)施例22(1-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙?；鶀哌啶-4-基)乙酸乙酯 在室溫下，向80mg(0.17mmol)得自實(shí)施例3的化合物(立體異構(gòu)體3-3)在5ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中相繼加入118mg(0.23mmol)PyBOP和59mg(0.45mmol)N，N-二異丙基乙基胺。在30分鐘后，向其中加入47mg(0.23mmol)4-哌啶基乙酸乙酯鹽酸鹽并將該混合物攪拌一整夜。然后，將其蒸發(fā)至干燥，將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化。得到50mg(理論值的47％)白色固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.17和1.18(2t，3H)，1.00-1.30(m，2H)，1.51(d，3H)，1.60-1.73(m，2H)，1.87-1.99(m，1H)，2.22(dd，2H)，2.57(m，部分被DMSO信號(hào)所覆蓋)，2.98-3.14(m，2H)，3.49(m，1H)，3.80(s，3H)，3.69-4.09(m，3H)，4.29(m，1H)，4.78(dd，1H)，5.30和5.31(2s，1H)，6.62(d，1H)，7.12-7.26(m，3H)，7.72(dd，1H)，7.97(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.84min.
MS(ESI)m/z＝611.4和613.4[M+H]+.
實(shí)施例23(1-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙?；鶀哌啶-4-基)乙酸
向44mg(0.07mmol)得自實(shí)施例22的化合物在1.5ml二烷中的溶液中加入幾滴濃鹽酸并將該混合物在60℃下攪拌一整夜。然后，將其在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)至干燥，將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化。得到18mg(理論值的44％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.51(d，3H)，1.61-1.99(m，3H)，2.04(dd，2H)，3.01-3.53(m，部分被H2O信號(hào)所覆蓋)，3.80(s，1H)，3.98(m，1H)，4.30(m，1H)，4.79(dd，1H)，5.30(s，1H)，6.61(d，1H)，7.12-7.26(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.97(d，1H).
HPLC(方法1)Rt＝4.32min.
MS(ESI)m/z＝583.4和585.4[M+H]+.
實(shí)施例241-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酰基}哌啶-4-酚
在室溫下，向270mg(0.59mmol)得自實(shí)施例3的化合物(立體異構(gòu)體3-3)在15ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中相繼加入399mg(0.77mmol)PyBOP和99mg(0.77mmol)N，N-二異丙基乙基胺。在30分鐘后，向其中加入78mg(0.77mmol)4-羥基哌啶，將該混合物在室溫下攪拌一整夜。然后，將其蒸發(fā)至干燥，將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化。得到178mg(理論值的56％)白色固體。
1H-MR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.51(d，3H)，1.62-1.81(m，2H)，2.97-3.09(m，2H)，3.28(s，3H)，3.50(m，1H)，3.66-3.72(m，1H)，3.76-3.88(m，1H)，3.80(s，3H)，4.78(dd，1H)，5.30(s，1H)，6.62(d，1H)，7.11-7.26(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.89(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.13min.
MS(ESI)m/z＝541.4和543.4[M+H]+.
與上述實(shí)施例相似地由適宜的起始化合物制備下面的化合物實(shí)施例258-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜 實(shí)施例268-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4-[2-(嗎啉-4-基)-2-氧代乙基]-4H，6H-[1，2，4]-三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜
在室溫下，向200mg(0.44mmol)得自實(shí)施例3的化合物(立體異構(gòu)體3-3)在10ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中相繼加入295mg(0.57mmol)PyBOP和73mg(0.57mmol)N，N-二異丙基乙基胺。在30分鐘后，向其中加入50mg(0.57mmol)嗎啉，將該混合物攪拌一整夜。然后，將其蒸發(fā)至干燥，將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化。得到143mg(理論值的62％)白色固體。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.51(d，3H)，3.09(dd，1H)，3.37(m，部分被H2O信號(hào)所覆蓋)，3.42-3.62(m，8H)，4.80(dd，1H)，5.31(s，1H)，6.62(d，1H)，7.13-7.26(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.97(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.45min.
MS(ESI)m/z＝527.3和529.3[M+H]+.
實(shí)施例278-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜
在0℃下，向50mg位于2ml四氫呋喃和50μl二甲基甲酰胺中的得自實(shí)施例3的化合物(0.109mmol)中加入62.5mgPyBOP(0.120mmol)和21μl N，N-二異丙基-乙胺(16mg，0.12mmol)。將該混合物在RT下攪拌1h，然后向其中加入8.2μl 4-甲基哌啶(12mg，0.12mmol)。將該混合物在RT下攪拌1h，然后，在減壓下除去溶劑。將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/具有0.1％甲酸的水，10∶90→95∶5梯度洗脫)。得到20mg(理論值的28％)外消旋的非對(duì)映體27-1和28mg(理論值的48％)外消旋的非對(duì)映體27-2。
非對(duì)映體27-1，外消旋的HPLC(方法2)Rt＝5.03min。
MS(ESI)m/z＝539.5[M+H]+。
非對(duì)映體27-2，外消旋的HPLC(方法1)Rt＝4.80min。
MS(ESI)mlz＝539.5[M+H]+。
實(shí)施例28[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-乙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜4-基]-乙酸
向25mg位于3ml二烷中的得自實(shí)施例5的化合物(0.053mmol)中加入200μl濃鹽酸，將該混合物在80℃下攪拌一整夜。在減壓下除去溶劑，將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/具有0.1％甲酸的水，10∶90→95∶5梯度洗脫)。得到9mg(理論值的34％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(t，3H)，2.93-3.06(m，2H)，3.07-3.28(m，3H)，3.34(s，3H，在H2O下的信號(hào))，3.82(s，3H)，4.75(dd，1H)，5.38(s，1H)，6.64(d，1H)，7.13-7.18(m，2H)，7.19-7.26(m，1H)，7.74(dd，1H)，7.92(d，1H).
LC/MS(方法5)Rt＝2.19min.，m/z＝444.1[M+H]+.
用與上述實(shí)施例相似的方法由適宜的起始化合物制備下面的化合物實(shí)施例29[8-氯-1-異丙基-6-(2-甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]-乙酸
實(shí)施例30{6-[2，3-二(二甲基氨基)苯基]-8-氯-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]-苯并氧氮雜-4-基}乙酸 實(shí)施例311-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙?；鶀-D-脯氨酸叔-丁酯 在室溫下，向70mg(0.15mmol)得自實(shí)施例3的化合物(立體異構(gòu)體3-3)在5ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中相繼加入103mg(0.2mmol)PyBOP和26mg(0.2mmol)N，N-二異丙基乙基胺。在30分鐘后，向其中加入34mg(0.2mmol)D-脯氨酸叔-丁酯并將該混合物攪拌一整夜。然后，將其蒸發(fā)至干燥并將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化。得到63mg(理論值的68％)固體。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.99(d，3H)，1.33(s，6H)，1.39(s，3H)，1.74-1.92(m，3H)，2.04-2.28(m，2H)，3.12(dd，1H)，3.22(dd，1H)，3.34(s，3H)，部分被H2O信號(hào)所覆蓋)，3.50(假-物重峰，1H)，3.58-3.69(m，1H)，3.81(s，3H)，4.18(dd，1H)，4.7g(dd，1H)，5.32(s，1H)，6.62(d，1H)，7.13(d，2H)，7.17-7.26(m，1H)，7.73(dd，1H)，7.92(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.98min.
MS(ESI)m/z＝611.4和613.4[M+H]+.
實(shí)施例321-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙?；鶀-D-脯氨酸 向59mg(0.1mmol)得自實(shí)施例31的化合物在1ml二氯甲烷中的溶液中加入0.5ml三氟醋酸，并將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后，將該混合物蒸發(fā)至干燥，并在存在水的情況下用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行萃取。將用這種方式獲得的粗品用制備HPLC進(jìn)行純化。得到33mg(理論值的62％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.52(d，3H)，1.77-2.32(m，4H)，3.13(dd，1H)，3.24(dd，1H)，3.43-3.67(m，3H)，4.23(dd，1H)，4.79(m，1H)，5.32(8，1H)，6.62(dd，1H)，7.13-7.27(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.93(d，1H)，12.78(1H).
HPLC(方法1)Rt＝4.34min.
MS(ESI)m/z＝555.4和557.4[M+H]+.
實(shí)施例331-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙?；鶀哌啶-3-甲酸乙酯 在室溫下，向80mg(0.17mmol)得自實(shí)施例3的化合物(立體異構(gòu)體3-3)在5ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中相繼加入118mg(0.23mmol)PyBOP和29mg(0.23mmol)N，N-二異丙基乙基胺。在30分鐘后，向其中加入36mg(0.23mmol)哌啶-3-甲酸乙酯(為外消旋體形式)并將該混合物攪拌一整夜。然后，將其蒸發(fā)至干燥并將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化。得到80mg(理論值的77％)白色固體。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.17和1.18(2t，3H)，1.31-1.42(m，1H)，1.51(d，3H)，1.53-1.78(m，2H)，1.85-1.99(m，1H)，2.27-2.37和2.53-2.59(2m，1H)，2.72和2.83(2dd，1H)，3.01-3.22(m，2H)，3.32(s，3H)，3.80(s，3H)，3.79-3.91(m，1H)，4.07(q，2H)，4.27和4.37(2m，1H)，4.79(m，1H)，5.31(s，1H)，6.62(s，1H)，7.12-7.24(m，3H)，7.73(d，1H)，7.97(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.81min.
MS(ESI)m/z＝597.4和599.4[M+H]+.
實(shí)施例341-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙?；鶀哌啶-3-甲酸 將62mg(0.1mmol)得自實(shí)施例33的化合物在2.5ml二烷中的溶液與1ml濃鹽酸混合到一起并將其在60℃下加熱4小時(shí)。然后，將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，并將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化。得到44mg(理論值的74％)白色固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.14-1.38(m，1H)，1.51(d，3H)，1.53-1.72(m，2H)，1.87-2.00(m，1H)，2.18-2.30和2.59-2.77(2m，1H)，3.00-3.13(m，1H)，3.38-3.54(m，4H)，3.81(s，3H)，3.75-3.97(m，1H)，4.33和4.41(2m，1H)，4.78(m，1H)，5.31(s，1H)，6.62(d，1H)，7.11-7.27(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.97(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.40min.
MS(ESI)m/z＝569.3和571.3[M+H]+.
實(shí)施例351-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酰基}哌啶-2-甲酸乙酯
在室溫下，向80mg(0.17mmol)得自實(shí)施例3的化合物(立體異構(gòu)體3-3)在5ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中相繼加入118mg(0.23mmol)PyBOP和29mg(0.23mmol)N，N-二異丙基乙基胺。在30分鐘后，向其中加入36mg(0.23mmol)哌啶-2-甲酸乙酯(為外消旋體形式)并將該混合物攪拌一整夜。然后，將其蒸發(fā)至干燥并將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化。得到83mg(理論值的80％)白色固體。
HPLC(方法2)Rt＝4.96min.
MS(RSI)m/z＝597.4和599.4[M+H]+.
實(shí)施例361-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酰基}哌啶-2-甲酸 將62mg(0.1mmol)得自實(shí)施例35的化合物在2.5ml二烷中的溶液與1ml濃鹽酸進(jìn)行混合并將其在60℃下加熱10小時(shí)。然后，將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，并將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化。在這種情況中，在各種情況中將其彼此分離，以白色固體形式獲得兩種非對(duì)映體產(chǎn)物。
非對(duì)映體36-111mg(理論值的19％)1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，2H)，1.22-1.32(m，2H)，1.52(d，3H)，1.47-1.58(m，1H)，1.62-1.71(m，2H)，2.10(m，2H)，2.98-3.20(m，2H)，3.47-3.55(m，2H)，3.81(s，3H)，3.97(m，1H)，4.75-4.87(m，1H)，4.98(m，1H)，5.29(s，1H)，6.61(s，1H)，7.11-7.29(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.97(d，1H)，12.70(br.s，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.48min.
MS(ESI)m/z＝569.3和571.3[M+H]+.
非對(duì)映體36-211mg(理論值的19％)1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，2H)，1.20-1.38(m，2H)，1.51(d，3H)，1.55-1.70(m，3H)，2.07-2.28(m，2H)，3.80(s，3H)，4.08(m，1H)，4.78(m，1H)，5.01(m，1H)，5.31(s，1H)，6.62(d，1H)，7.12-7.23(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.94(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.61min.
MS(ESI)m/z＝569.3和571.3[M+H]+.
實(shí)施例371-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，l]苯并氧氮雜-4-基]乙酰基}吡咯烷-2-酮
向100mg(0.22mmol)得自實(shí)施例3的化合物(立體異構(gòu)體3-3)在2ml 1，2-二氯乙烷中的溶液中相繼加入80μl亞硫酰氯(1.09mmol)和2滴N，N-二甲基甲酰胺。將該混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。將該混合物蒸發(fā)至干燥，將殘余物吸收于少量甲苯中并再次將其進(jìn)行濃縮。將殘余物溶解于2ml無(wú)水四氫呋喃中，在加入76μl(0.44mmol)N，N-二異-丙基乙胺和18μl 2-吡咯烷酮后，將其在室溫下攪拌一整夜。此后，將該混合物蒸發(fā)至干燥并將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化。得到35mg(理論值的30％)白色固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.52(d，3H)，1.95(五重峰，2H)，2.58(dt，2H)，3.46-3.56(m，2H)，3.60-3.67(m，2H)，3.82(s，3H)，3.87(dd，1H)，4.86(dd，1H)，5.32(s，1H)，6.63(d，1H)，7.12-2.72(m，3H)，7.74(dd，1H)，7.98(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.63min.
MS(ESI)m/z＝525.3和527.3[M+H]+.
實(shí)施例381-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酰基}哌啶-4-甲酸甲酯
在室溫下，向80mg(0.17mmol)得自實(shí)施例3的化合物(立體異構(gòu)體3-3)在5ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中相繼加入118mg(0.23mmol)PyBOP和29mg(0.23mmol)N，N二異丙基乙基胺。在30分鐘后，向其中加入33mg(0.23mmol)哌啶-4-甲酸甲酯，將該混合物攪拌一整夜。然后，將其蒸發(fā)至干燥并將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化。得到64mg(理論值的63％)白色固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.30-1.43(m，1H)，1.51(d，3H)，1.48-1.67(m，1H)，1.77-1.91(m，2H)，2.57-2.80(m，2H)，3.01-3.22(m，2H)，3.32-3.53(m，2H)，3.61和3.63(2s，3H)，3.81(s，3H)，3.97(m，1H)，4.18(m，1H)，4.79(t，1H)，5.30(s，1H)，6.62(d，1H)，7.12-7.26(m，3H)，7.72(dd，1H)，7.97(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.60min.
MS(ESI)m/z＝583.3和585.3[M+H]+.
實(shí)施例391-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙?；鶀哌啶-4-甲酸
將56mg(0.1mmol)得自實(shí)施例38的化合物在1.5ml二烷中的溶液與0.5ml濃鹽酸混合到一起并將其在60℃下加熱一整夜。然后，將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，并將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化。得到20mg(理論值的36％)白色固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.29-1.39(m，1H)，1.51(d，3H)，1.48-1.62(m，1H)，1.76-1.89(m，2H)，2.66-2.80(m，2H)，2.97-3.37(m，3H)，3.38-3.54(m，2H)，3.81(s，3H)，3.94(m，1H)，4.17(m，1H)，4.71和4.79(2t，1H)，5.30和5.33(2s，1H)，6.62(d，1H)，7.12-7.27(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.98(d，1H)，12.32(br.s，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.31min.
MS(ESI)m/z＝569.3.和571.3[M+H]+.
實(shí)施例401-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酰基}-L-脯氨酸
標(biāo)題化合物是用與實(shí)施例31和32的方法相似的方法由得自實(shí)施例3的化合物(立體異構(gòu)體3-3)和L-脯氨酸叔-丁酯開(kāi)始來(lái)獲得的。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.51(d，3H)，1.83-2.00(m，3H)，2.09-2.19(m，1H)，3.04(dd，1H)，3.48-3.53(m，3H)，3.63-3.71(m，2H)，3.80(s，3H)，4.18(dd，1H)，4.76(t，1H)，5.31(s，1H)，6.61(dd，1H)，7.12(dd，1H)，7.21(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.72(dd，1H)，7.96(d，1H)，12.48(br.s，1H).
HPLC(方法1)Rt＝4.19min.
MS(ESI)m/z＝555.4和557.4[M+H]+.
實(shí)施例418-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4-[2-氧代-2-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜 在室溫下，向150mg(0.33mmol)得自實(shí)施例3的化合物(立體異構(gòu)體3-3)在5ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中相繼加入222mg(0.43mmol)PyBOP和74μl(0.43mmol)N，N-二異丙基乙基胺。在30分鐘后，向其中加入34μl(0.43mmol)噻唑烷并將該混合物攪拌一整夜。然后，將其蒸發(fā)至干燥并將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化。得到134mg(理論值的77％)白色固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.51(d，3H)，2.99(t，1H)，3.07-3.17(m，2H)，3.31(s，3H)，3.64-3.79(m，3H)，3.81(s，3H)，3.82-3.91(m，1H)，4.42(m，1H)，4.71(dd，1H)，4.79(t，1H)，5.32(s，1H)，6.62(d，1H)，7.12-2.27(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.97(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.57min.
MS(ESI)m/z＝529.4和531.4[M+H]+.
實(shí)施例42((2R)-1-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙?；鶀吡咯烷-2-基)甲醇 在室溫下，向80mg(0.17mmol)得自實(shí)施例3的化合物(立體異構(gòu)體3-3)在5ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中相繼加入118mg(0.23mmol)PyBOP和29mg(0.23mmol)N，N-二異丙基乙基胺。在30分鐘后，向其中加入23mg(0.23mmol)(R)-2-(羥基甲基)吡咯烷并將該混合物攪拌一整夜。然后，將其蒸發(fā)至干燥并將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化。得到74mg(理論值的76％)白色固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6δ＝0.98(d，3H)，1.52(d，3H)，1.73-1.94(m，4H)，2.99-3.12(m，1H)，3.18-3.37(m，2H)，3.41-3.60(m，4H)，3.81(s，3H)，3.92和4.22(2m，1H)，4.69，4.79和4.92(3m，2H)，5.31和5.32(2s，1H)，6.62(dd，1H)，7.12-7.27(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.98(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.35min.
MS(ESI)m/z＝541.4和543.3[M+H]+.
實(shí)施例431-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙?；鶀吡咯烷-3-甲酸叔-丁酯 在室溫下，向100mg(0.22mmol)得自實(shí)施例3的化合物(立體異構(gòu)體3-3)在5ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中相繼加入148mg(0.28mmol)PyBOP和37mg(0.28mmol)N，N-二異丙基乙基胺。在30分鐘后，向其中加入97mg(0.28mmol)3-吡咯烷甲酸叔-丁酯(為外消旋體)并將該混合物攪拌一整夜。然后，將其蒸發(fā)至干燥并將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化。得到91mg(理論值的68％)白色固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.41(s，9H)，1.52(d，3H)，1.39-2.19(m，2H)，2.97-3.19(m，3H)，3.48-3.71(m，3H)，3.82(s，3H)，4.78(t，1H)，5.31(s，1H)，6.62(dd，1H)，7.12-7.27(m，3H)，7.74(dd，1H)，7.97(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.95min.
MS(ESI)m/z＝611.5和613.5[M+H]+.
實(shí)施例441-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙?；鶀吡咯烷-3-甲酸
將69mg(0.11mmol)得自實(shí)施例43的化合物在1.5ml二氯甲烷中的溶液與0.7ml三氟醋酸混合到一起并將其在室溫下攪拌1小時(shí)。然后，將其蒸發(fā)至干燥并將所得殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化。得到42mg(理論值的67％)白色固體。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.51(s，9H)，1.52(d，3H)，1.92-2.21(m，2H)，2.97-3.20(m，3H)，3.42-3.71(m，4H)，3.81(s，3H)，4.77(m，1H)，5.31(s，1H)，6.62(dd，1H)，7.12-7.26(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.95(d，1H)，12.52(br.s，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.21min.
MS(ESI)m/z＝555和557[M+H]+.
實(shí)施例451-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙?；鶀吡咯烷-3-醇
在室溫下，向80mg(0.17mmol)得自實(shí)施例3的化合物(立體異構(gòu)體3-3)在5ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中相繼加入118mg(0.23mmol)PyBOP和29mg(0.23mmol)N，N-二異丙基乙基胺。在30分鐘后，向其中加入20mg(0.23mmol)3-羥基吡咯烷(為外消旋體)，并將該混合物攪拌一整夜。然后，將其蒸發(fā)至干燥并將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化。得到76mg(理論值的82％)白色固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.51(d，3H)，1.70-2.01(m，2H)，2.90-3.08)(m，1H)，3.42-3.74(m，4H)，3.81(s，3H)，4.24和4.32(2m，1H)，4.78(t，1H)，5.31(s，1H)，6.62(d，1H)，7.12-7.27(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.97(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.15min.
MS(ESI)m/z＝527.3和529.3[M+H]+.
實(shí)施例468-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4-[2-(1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基]-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜 在室溫下，向80mg(0.15mmol)得自實(shí)施例41的化合物在3ml冰醋酸和水的混合物(5∶1)中的溶液中加入36mg(0.23mmol)高錳酸鉀在少量水中的溶液。在將其攪拌1小時(shí)后，向其中加入30ml水，將該混合物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，每次使用50ml乙酸乙酯。將所合并的有機(jī)萃取物相繼用亞硫酸氫鈉溶液、水和飽和鹽水溶液進(jìn)行洗滌。用無(wú)水硫酸鈉對(duì)其進(jìn)行干燥，然后過(guò)濾，真空下除去溶劑，并將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化。得到77mg(理論值的91％)白色固體。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.99(d，3H)，1.51(d，3H)，3.39-3.57(m，4H)，3.72-3.86(m，1H)，3.81(s，3H)，4.18(m，1H)，4.48(dd，1H)，4.80(m，1H)，4.87(dd，1H)，5.33(d，1H)，6.63(d，1H)，7.12-7.25(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.97(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.43min.
MS(ESI)m/z＝561.4和563.4[M+H]+.
實(shí)施例47[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]-苯并氧氮雜-4-基]乙酸乙酯 將5.6g(12.85mmol)得自實(shí)施例8A的化合物和2.55g(19.27mmol)2-甲氧基-2-甲基丙?；ｋ耓CAS-Nr.54871-29-3]在60ml二烷中的溶液加熱至回流。在15小時(shí)后，再向其中加入1.95g該酰肼，將其再繼續(xù)加熱回流1天。然后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去溶劑，將殘余物用閃柱色譜進(jìn)行純化(流動(dòng)相環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1→2∶1梯度洗脫)。得到4.38g(理論值的66％)標(biāo)題化合物。此外，還回收了0.9g(理論值的16％)所用的硫代酰胺。
非對(duì)映體混合物47-1HPLC(方法2)Rt＝4.88min.(56％)和5.05min.(44％)MS(ESI)m/z＝516.5和518.5[M+H]+.
用色譜法對(duì)非該對(duì)映體進(jìn)行分離(Kromasil 100 C18，5μm，250mm×20mm；洗脫劑0.2％三氟醋酸，在溶液/乙腈(35∶65)中；流速25ml/min.；柱溫40℃；UV檢測(cè)210nm)。得到2.22g非對(duì)映體47-2和1.69g非對(duì)映體47-3。
非對(duì)映體47-2，外消旋的1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.38(s，3H)，1.17(t，3H)，1.43(s，3H)，3.00(s，3H)，3.27(s，3H)，3.18-3.42(m，2H，部分被H2O信號(hào)所覆蓋)，3.64(s，3H)，4.09(q，2H)，4.77(dd，1H)，6.13(d，1H)，6.25(s，1H)，6.72(dd，1H)，6.84(d，1H)，7.62-7.72(m，2H)，8.02(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.88min.
MS(ESI)m/z＝516和518[M+H]+.
非對(duì)映體47-3，外消旋的1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(t，3H)，1.33(s，3H)，1.78(s，3H)，3.12(dd，1H)，3.15(s，3H)，3.28(dd，1H)，3.30(s，3H)，3.81(s，3H)，4.10(2q，2H)，4.69(dd，1H)，5.37(s，1H)，6.58(d，1H)，7.09-7.26(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.88(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝5.05min.
MS(ESI)m/z＝516和518[M+H]+.
實(shí)施例48[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]-苯并氧氮雜-4-基]乙酸
將1.6g(3.10mmol)得自實(shí)施例47-3的化合物溶解于50ml二烷中，將其與11ml濃鹽酸混合到一起并將其在60℃下攪拌一整夜。然后，將該混合物蒸發(fā)至干燥并將其在高真空下進(jìn)行干燥。得到1.4g(理論值的93％)白色固體。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.34(s，3H)，1.78(s，3H)，3.03(dd，1H)，3.16(s，3H)，3.22(dd，1H)，3.33(s，3H)，3.81(s，3H)，4.65(dd，1H)，5.37(s，1H)，6.59(d，1H)，7.13(d，2H)，7.22(dd，1H)，7.74(dd，1H)，7.88(d，1H).
HPLC(方法1)Rt＝4.43min.
MS(ESI)m/z＝488.1和490.1[M+H]+.
實(shí)施例498-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4-[2-(1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基)-2-氧代乙基]-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜 在室溫下，向80mg(0.17mmol)得自實(shí)施例3的化合物(立體異構(gòu)體3-3)在5ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中相繼加入118mg(0.23mmol)PyBOP和29mg(0.23mmol)N，N-二異丙基乙基胺。在30分鐘后，向其中加入31mg(0.23mmol)硫代嗎啉-S，S-二氧化物，將該混合物攪拌一整夜。然后，將其蒸發(fā)至干燥并將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化。得到100mg(理論值的99％)白色固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.52(d，3H)，2.97-3.11(m，2H)，3.19(dd，2H)，3.46-3.57(m，2H)，3.80(s，3H)，3.78-3.89(m，2H)，3.99(m，2H)，4.79(dd，1H)，5.32(s，1H)，6.63(d，1H)，7.12-7.27(m，3H)，7.74(dd，1H)，7.99(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.41min.
MS(ESI)m/z＝575.3和577.3[M+H]+.
實(shí)施例504-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜 在室溫下，向80mg(0.17mmol)得自實(shí)施例3的化合物(立體異構(gòu)體3-3)在5ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中相繼加入118mg(0.23mmol)PyBOP和29mg(0.23mmol)N，N-二異丙基乙基胺。在30分鐘后，向其中加入29mg(0.23mmol)N-乙?；哙翰⒃摶旌衔飻嚢枰徽埂Ｈ缓?，將其蒸發(fā)至干燥并將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化。得到63mg(理論值的63％)白色固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.51(d，3H)，2.01(s，3H)，3.12(dd，1H)，3.37-3.64(m，10H)，3.81(s，3H)，4.81(dd，1H)，5.31(s，1H)，6.62(d，1H)，7.12-7.27(m，3H)，7.74(dd，1H)，7.98(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.19min.
MS(ESI)m/z＝568.3和570.3[M+H]+.
實(shí)施例511-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙?；鶀-L-脯氨酰胺(prolinamide) 在室溫下，向80mg(0.17mmol)得自實(shí)施例3的化合物(立體異構(gòu)體3-3)在5ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中相繼加入118mg(0.23mmol)PyBOP和29mg(0.23mmol)N，N-二異丙基乙基胺。在30分鐘后，向其中加入26mg(0.23mmol)L-脯氨酰胺并將該混合物攪拌一整夜。然后，將其蒸發(fā)至干燥并將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化。得到82mg(理論值的84％)白色固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.51(d，3H)，1.72-2.12(m，4H)，3.04(dd，1H)，3.42-3.54(m，2H)，3.61-3.69(m，1H)，3.80(s，3H)，4.12(dd，1H)，4.72(dd，1H)，5.30(s，1H)，6.62(d，1H)，6.90(br.s，1H)，7.10-7.28(m，4H)，7.72(dd，1H)，7.95(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.11min.
MS(ESI)m/z＝554.3和556.3[M+H]+.
實(shí)施例52[1-(氨基甲基)-8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸-鹽酸鹽
將65mg(0.11mmol)得自實(shí)施例11A-3的化合物在5ml二烷中的溶液與0.2ml濃鹽酸混合到一起并將其在60℃下加熱一整夜。然后，將該反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)至干燥并將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化。得到36mg(理論值的65％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.01(dd，1H)，3.23(dd，1H)，3.37(s，3H)，3.82(s，3H)，4.23(m，2H)，4.78(t，1H)，5.47(s，1H)，6.67(d，1H)，7.12-7.24(m，3H)，7.75(dd，1H)，8.04(d，1H)，8.70(寬，4H).
HPLC(方法2)Rt＝3.77min.
MS(ESI)m/z＝445.2和447.2[M+H]+.
實(shí)施例53[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸乙酯(外消旋的非對(duì)映體) 將500mg(1.15mmol)得自實(shí)施例8A的化合物和271mg(2.29mmol)3-甲氧基丙酰肼與5ml二烷混合到一起并將其在回流下加熱48h。在真空下除去溶劑后，將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脫)。得到154mg(理論值的26％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(t，3H)，3.04-3.25(m，4H)，3.17(s，3H)，3.38(s，3H)，3.65(t，2H)，3.82(s，3H)，4.09(q，2H)，4.80(dd，1H)，5.42(s，1H)，6.64(d，1H)，7.06-7.25(m，3H)，7.74(dd，1H)，7.91(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.71min.
MS(ESI)m/z＝502[M+H]+.
實(shí)施例54[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸(外消旋的非對(duì)映體) 將130mg(0.26mmol)得自實(shí)施例53的化合物溶解于5.2ml二烷中，向其中加入5滴濃鹽酸。將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，在真空下除去溶劑，將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脫)。得到50mg(理論值的41％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.00(dd，1H)，3.17(s，3H)，3.19-3.34(m，3H)，3.38(s，3H)，3.61-3.65(m，2H)，3.82(s，3H)，4.75(dd，1H)，5.43(s，1H)，6.64(d，1H)，7.14-7.25(m，3H)，7.74(dd，1H)，7.92(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.26min.
MS(ESI)m/z＝474[M+H]+.
實(shí)施例558-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜(外消旋的非對(duì)映體) 向26mg(0.06mmol)在1ml N，N-二甲基甲酰胺中的得自實(shí)施例54的化合物中加入31mg PyBOP(0.06mmol)和8mg N，N-二異丙基乙基胺(0.06mmol)。在將其在室溫下攪拌1h后，向其中加入5mg哌啶(0.06mmol)。在將其在室溫下攪拌16h后，減壓除去溶劑。將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脫)。得到28mg(理論值的88％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.40-1.57(m，8H)，3.02-3.09(m，1H)，3.17(s，3H)，3.25-3.34(m，3H)，3.36(s，3H)，3.43-3.54(m，2H)，3.64(t，2H)，3.81(s，3H)，4.83(dd，1H)，5.43(s，1H)，6.65(d，1H)，7.12-7.25(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.92(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.65min.
MS(ESI)m/z＝541[M+H]+.
實(shí)施例56[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-羥基-1-甲基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]-苯并氧氮雜-4-基]乙酸乙酯
將1.2g(2.06mmol)得自實(shí)施例8A的化合物和365mg(3.10mmol)2-羥基-2-甲基丙酰肼溶解于18ml二烷中并將起在高壓釜中在140℃下加熱一整夜。在真空下除去溶劑后，將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化。得到587mg非對(duì)映異構(gòu)的混合物。
非對(duì)映體混合物56-1HPLC(方法1)Rt＝4.42min.(55％)和4.57min.(35％)MS(ESI)m/z＝502.3和504.3[M+H]+.
用色譜法對(duì)非該對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行分離(Kromasil 100C 18，5μm，250mm×20mm；洗脫劑0.2％三氟乙酸，在水/乙腈(60∶40)中；流速25ml/min.；柱溫22℃；UV檢測(cè)210nm)。得到118mg非對(duì)映體56-2和141mg非對(duì)映體56-3。
非對(duì)映體56-2，外消旋的LC/MS(方法3)2.12min，m/z＝502.1[M+H]+。
非對(duì)映體56-3，外消旋的LC/MS(方法3)2.24min.，m/z＝502.1[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(t，3H)，1.25(s，3H)，1.81(s，3H)，3.05(dd，1H)，3.21-3.27(m，1H)，3.31(s，3H)，3.81(s，3H)，4.08(q，2H)，4.66(dd，1H)，5.35(s，1H)，6.58(d，1H)，7.12-7.26(m，3H)，7.75(dd，1H)，8.27(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.68min.
MS(ESI)m/z＝502[M+H]+.
實(shí)施例57[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-羥基-1-甲基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]-苯并氧氮雜-4-基]乙酸 將32mg(0.06mmol)得自實(shí)施例56-3的化合物溶解于6ml二烷中，向其中加入4滴濃鹽酸。將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，在真空下除去溶劑，將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脫)。得到7mg(理論值的23％)標(biāo)題化合物。
外消旋體57-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.41(s，3H)，1.96(s，3H)，3.15-3.23(m，2H)，3.42(s，3H)，3.86(s，3H)，4.69-4.78(m，1H)，5.50(s，1H)，6.77(d，1H)，6.96(d，1H)，7.16-7.26(m，2H)，7.75(dd，1H)，8.27(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.09min.
MS(ESI)m/z＝474[M+H]+.
用使用手性相的制備HPLC[具有DAD檢測(cè)器的Agilent 1100；柱KBD 6175，250mm×20mm，10μm，以選擇器聚(N-甲基丙烯?；?L-亮氨酸-d-基酰胺為基礎(chǔ))；洗脫劑異己烷/乙酸乙酯2∶3；流速25ml/min.；柱溫24℃；UV檢測(cè)254nm]來(lái)對(duì)這些對(duì)映體進(jìn)行分離。對(duì)映體57-2是保留時(shí)間較短的對(duì)映體。
對(duì)映體57-2由312mg(純度為84％)外消旋的非對(duì)映體57-1開(kāi)始，分離出40mg對(duì)映體57-2。
HPLC(方法2)Rt＝4.09min.
MS(ESI)m/z＝474[M+H]+.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.27(s，3H)，1.81(s，3H)，3.03(dd，1H)，3.19-3.27(m，1H)，3.25(s，3H)，3.81(s，3H)，4.62(dd，1H)，5.34(s，1H)，6.77(d，1H)，7.13-7.26(m，3H)，7.74(dd，1H)，8.27(d，1H).
實(shí)施例58[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(甲氧基甲基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸乙酯(外消旋的非對(duì)映體) 將500mg(1.15mmol)得自實(shí)施例8A的化合物和239mg(2.29mmol)2-甲氧基乙酰肼與5ml二烷進(jìn)行混合并將其在回流下攪拌48h。在真空下除去溶劑后，將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脫)。得到115mg(理論值的19％，純度為91％)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法2)Rt＝4.77min.
MS(ESI)m/z＝488[M+H]+.
實(shí)施例59[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(甲氧基甲基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸(外消旋的非對(duì)映體) 將100mg(0.20mmol)得自實(shí)施例58的化合物溶解于4ml二烷中并向其中加入4滴濃鹽酸。將該混合物在80℃下攪拌3天，在真空下除去溶劑，將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脫)。得到75mg(理論值的79％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.04(dd，1H)，3.21-3.28(m，1H)，3.24(s，3H)，3.34(s，3H)，3.82(s，3H)，4.63(d，1H)，4.81(dd，1H)，5.02(d，1H)，5.46(s，1H)，6.64(d，1H)，7.12-7.25(m，3H)，7.74(dd，1H)，7.94(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.25min.
MS(ESI)m/z＝460[M+H]+.
實(shí)施例608-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(甲氧基甲基)-4-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜(外消旋的非對(duì)映體)
向52mg(0.11mmol)位于2ml N，N-二甲基甲酰胺中的得自實(shí)施例59的化合物中加入65mg PyBOP(0.12mmol)和16mg N，N-二異丙基乙基胺(0.12mmol)。在將其在室溫下攪拌1h后，向其中加入11mg哌啶(0.12mmol)。在將其在室溫下攪拌16h后，在減壓下除去溶劑。將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脫)。得到42mg(理論值的70％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.40-1.57(m，8H)，3.04(dd，1H)，3.21-3.28(m，1H)，3.24(s，3H)，3.34(s，3H)，3.36-3.58(m，2H)，3.82(s，3H)，4.63(d，1H)，4.81(dd，1H)，5.02(d，1H)，5.46(s，1H)，6.64(d，1H)，7.12-7.25(m，3H)，7.74(dd，1H)，7.94(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.66min.
MS(ESI)m/z＝527[M+H]+.
實(shí)施例61[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸乙酯(外消旋的非對(duì)映體)
將500mg(1.15mmol)得自實(shí)施例8A的化合物和303mg(2.29mmol)3-羥基-2，2-二甲基丙酰肼與8ml二烷一起進(jìn)行混合并將其在回流下攪拌3天。在真空下除去溶劑后，將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脫)。得到55mg(理論值的9％)標(biāo)題化合物。
非對(duì)映體61-1，外消旋的HPLC(方法2)Rt＝4.46min.
MS(ESI)m/z＝516[M+H]+.
非對(duì)映體61-2，外消旋的HPLC(方法2)Rt＝4.61min.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.19(t，3H)，1.23(s，3H)，1.39(s，3H)，3.04(dd，1H)，3.24(dd，1H)，3.39(s，3H)，3.64(dd，2H)，3.82(s，3H)，4.09(q，2H)，4.57(dd，1H)，5.37(s，1H)，6.57(d，1H)，7.08-7.24(m，3H)，7.74(dd，1H)，8.02(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.72min.
MS(ESI)m/z＝516[M+H]+.
實(shí)施例62[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸(外消旋的非對(duì)映體)
將42mg(0.08mmol)得自實(shí)施例61-2的化合物溶解于2ml二烷中并向其中加入240μl 1N鹽酸。將該混合物在80℃下攪拌18小時(shí)，在真空下除去溶劑并將殘余物用20ml乙醚進(jìn)行洗滌。得到36mg(理論值的91％)標(biāo)題化合物。
非對(duì)映體62-1，外消旋的1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.23(s，3H)，1.40(s，3H)，3.00(dd，1H)，3.20(dd，1H)，3.39(s，3H)，3.64(dd，2H)，3.82(s，3H)，4.54(dd，1H)，5.38(s，1H)，6.57(d，1H)，7.11-7.25(m，3H)，7.73(dd，1H)，8.02(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.26min.
MS(ESI)m/z＝488[M+H]+.
用色譜法[柱KBD 5326B，250mm×30mm，以選擇器聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-二環(huán)丙基甲基酰胺為基礎(chǔ))；洗脫劑異己烷/乙酸乙酯20∶80；流速25ml/min.；柱溫22℃；UV檢測(cè)254nm]將該外消旋的非對(duì)映體62-1分離成其對(duì)映體。
對(duì)映體62-2HPLC(柱KBD 5326B，250mm×4.6mm；洗脫劑異己烷/乙酸乙酯 20∶80；流速1ml/min.；柱溫箱22℃；UV-檢測(cè)254nm)Rt＝6.92min.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.23(s，3H)，1.38(s，3H)，2.99(dd，1H)，3.20(dd，1H)，3.39(s，3H)，3.58-3.70(m，2H)，3.81(s，3H)，4.53(dd，1H)，5.15(t，1H)，5.34(s，1H)，6.57(d，1H)，7.11-7.23(m，3H)，7.72(dd，1H)，8.02(d，1H)，12.47(breit，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.14min.
MS(ESI)m/z＝488.3和490.3[M+H]+.
對(duì)映體62-3HPLC(柱KBD 5326B，250mm×4.6mm；洗脫劑異己烷/乙酸乙酯 20∶80；流速1ml/min.；柱溫箱22℃；UV-檢測(cè)254nm)Rt＝11.13min.
實(shí)施例63[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(羥基甲基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，l]苯并氧氮雜-4-基]乙酸乙酯 將770mg(1.77mmol)得自實(shí)施例8A的化合物和318mg(3.53mmol)2-羥基乙酰肼與7.7ml二烷一起進(jìn)行混合并將其在回流下攪拌4天。然后，再向其中加入7.7ml二烷和318mg(3.53mmol)2-羥基乙酰肼。將該混合物在回流下再攪拌2天。在真空下除去溶劑后，將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脫)，將所得的非對(duì)映體彼此分離開(kāi)來(lái)。得到103mg(理論值的12％)非對(duì)映體63-1。
非對(duì)映體63-1，外消旋的1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(t，3H)，3.04(dd，1H)，3.25-3.28(m，1H)，3.32(s，3H)，3.81(s，3H)，4.09(q，2H)，4.60(dd，1H)，4.86(dd，1H)，4.96(dd，1H)，5.48(s，1H)，5.87(t，OH)，6.64(d，1H)，7.11-7.26(m，3H)，7.76(dd，1H)，8.04(d，1H).
HPLC(方法1)Rt＝4.50min.
MS(ESI)m/z＝474[M+H]+.
實(shí)施例64[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(羥基甲基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸(外消旋的非對(duì)映體)
將80mg(0.17mmol)得自實(shí)施例63-1的化合物溶解于2.5ml二烷中，向其中加入150μl濃鹽酸。將該混合物在80℃下攪拌18小時(shí)，然后，再向其中加入50μl濃鹽酸，并將該混合物在80℃下再攪拌2天。然后，在真空下除去溶劑，將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脫)。得到43mg(理論值的46％，純度為81％)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法2)Rt＝3.97min.
MS(ESI)m/z＝446[M+H]+.
實(shí)施例65[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-1-基]甲醇(外消旋的非對(duì)映體) 向40mg(0.09mmol)位于1.8ml N，N-二甲基甲酰胺中的得自實(shí)施例64的化合物中加入51mg PyBOP(0.10mmol)和11mg N，N-二異丙基乙基胺(0.10mmol)。在將其在室溫下攪拌1h后，向其中加入8mg哌啶(0.10mmol)。在將其在室溫下攪拌16h后，在減壓下除去溶劑。將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脫)。得到4mg(理論值的8％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.39-1.57(m，8H)，3.03-3.09(m，1H)，3.25-3.28(m，1H)，3.32(s，3H)，3.36-3.48(m，2H)，3.81(s，3H)，4.60(dd，1H)，4.85(dd，1H)，4.95(dd，1H)，5.43(s，1H)，5.85(s，1H)，6.65(d，1H)，7.12-7.25(m，3H)，7.76(dd，1H)，8.04(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.45min.
MS(ESI)m/z＝513[M+H]+.
實(shí)施例66[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(哌啶-1-基甲基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸乙酯 將620mg(1.42mmol)得自實(shí)施例8A的化合物和447mg(2.85mmol)2-哌啶-1-基-乙酰肼與5ml二烷混合到一起并將其在回流下攪拌22小時(shí)。在真空下除去溶劑后，將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脫)，其中將所得的非對(duì)映體彼此分離開(kāi)來(lái)。得到52mg(理論值的6％)非對(duì)映體66-1。
非對(duì)映體66-1，外消旋的
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(t，3H)，1.27-1.42(m，6H)，2.31-2.37(m，4H)，3.05(dd，1H)，3.25-3.30(m，1H)，3.32(s，3H)，3.67(dd，1H)，3.81(s，3H)，4.02(dd，1H)，4.07-4.13(m，2H)，4.83(dd，1H)，5.46(s，1H)，6.60(d，1H)，7.11-7.25(m，3H)，7.72(dd，1H)，8.10(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.56min.
MS(ESI)m/z＝541[M+H]+.
實(shí)施例67[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(嗎啉-4-基甲基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸乙酯(外消旋的非對(duì)映體) 將620mg(1.42mmol)得自實(shí)施例8A的化合物和453mg(2.85mmol)2-嗎啉-4-基-乙酰肼與5ml二烷混合到一起并將其在回流下攪拌22小時(shí)。在真空下除去溶劑后，將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脫)。得到84mg(理論值的11％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(t，3H)，2.32-2.43(m，4H)，3.09(dd，1H)，3.18-3.30(m，3H)，3.32(s，3H)，3.39-3.42(m，2H)，3.70-3.77(m，1H)，3.82(s，3H)，4.05-4.15(m，3H)，4.84(dd，1H)，5.46(s，1H)，6.60(d，1H)，7.12-7.25(m，3H)，7.72(dd，1H)，8.10(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.43min.
MS(ESI)m/z＝543[M+H]+.
實(shí)施例68[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(嗎啉-4-基甲基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸(外消旋的非對(duì)映體) 將56mg(0.10mmol)得自實(shí)施例67的化合物溶解于2.5ml二烷中，向其中加入150μl濃鹽酸。將該混合物在80℃下攪拌22小時(shí)。然后，在真空下除去溶劑，將殘余物用乙醚進(jìn)行洗滌并用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脫)。得到30mg(理論值的56％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.35-2.48(m，4H)，3.09(dd，1H)，3.18-3.30(m，3H)，3.32(s，3H)，3.39-3.42(m，2H)，3.75(d，1H)，3.82(s，3H)，4.08(d，1H)，4.85(dd，1H)，5.44(s，1H)，6.60(d，1H)，7.12-7.25(m，3H)，7.72(dd，1H)，8.10(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.01min.
MS(ESI)m/z＝515[M+H]+.
實(shí)施例69[1-(3-氨基丙基)-8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸(外消旋的非對(duì)映體)
將200mg(0.33mmol)得自實(shí)施例14A的化合物溶解于6ml二烷中并向其中加入100μl濃鹽酸。將該混合物在80℃下攪拌22小時(shí)。向其中再加入100μl濃鹽酸并將該混合物在80℃下再攪拌22小時(shí)。在真空下除去溶劑并將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脫)。得到83mg(理論值的53％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.84-1.91(m，2H)，2.78-2.87(m，4H)，3.13(dd，1H)，3.36(s，3H)，3.36-3.42(m，1H)，3.81(s，3H)，4.76(dd，1H)，5.35(s，1H)，6.63(d，1H)，7.12-7.25(m，3H)，7.73(dd，1H)，7.98(d，1H).
HPLC(方法1)Rt＝3.94min.
MS(ESI)m/z＝473[M+H]+.
實(shí)施例70[1-[2-(烯丙氧基)乙基]-8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸乙酯(外消旋的非對(duì)映體)
將600mg(1.38mmol)得自實(shí)施例8A的化合物和397mg(2.75mmol)得自實(shí)施例16A的化合物與20ml二烷混合到一起并將將其在回流下攪拌3天。在真空下除去溶劑后，將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脫)。得到120mg(理論值的15％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(t，3H)，3.07(dd，1H)，3.20-3.28(m，3H)，3.36(s，3H)，3.72(t，2H)，3.81(s，3H)，3.89-3.91(m，2H)，4.09(q，2H)，4.79(dd，1H)，5.09(dd，1H)，5.16(dd，1H)，5.43(s，1H)，5.78(ddt，1H)，6.64(d，1H)，7.11-7.24(m，3H)，7.74(dd，1H)，7.94(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.94min.
MS(ESI)m/z＝528[M+H]+.
實(shí)施例71[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2-羥基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸(外消旋的非對(duì)映體) 將105mg(0.20mmol)得自實(shí)施例70的化合物溶解于5ml二烷中并向其中加入597μl 1N鹽酸。將該混合物在80℃下攪拌2天。在真空下除去溶劑后，將殘余物溶解于4ml乙酸中，向其中加入69mg(0.06mmol)四(三苯基膦)鈀(0)和21mg(0.30mmol)吡咯烷。在將其在室溫下攪拌22小時(shí)后，然后在真空下除去溶劑。將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脫)。得到16mg(理論值的17％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.01-3.05(m，1H)，3.20-3.27(m，3H)，3.45(s，3H)，3.86(s，3H)，4.08-4.16(m，H)，4.90(dd，1H)，5.57(s，1H)，6.82-6.84(m，1H)，6.97(d，1H)，7.16-7.26(m，3H)，7.46-7.50(m，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.02min.
MS(ESI)m/z＝460[M+H]+.
實(shí)施例72[8-氯-1-異丙基-6-(2-甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]-乙酸乙酯(外消旋的非對(duì)映體) 將100mg(0.25mmol)得自實(shí)施例22A的化合物和50mg(0.49mmol)2-甲基丙酰肼與1.5ml二烷混合到一起并將其在回流下攪拌2天。在真空下除去溶劑后，將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脫)。得到15mg(理論值的12％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.97(d，3H)，1.18(t，3H)，1.50(d，3H)，3.09(dd，1H)，3.23-3.29(m，1H)，3.29(s，3H)，3.45-3.50(m，1H)，4.10(q，2H)，4.78(dd，1H)，5.31(s，1H)，6.60(d，1H)，7.02(d，1H)，7.11(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.94(d，1H).
HPLC(方法1)Rt＝4.98min.
MS(ESI)m/z＝456[M+H]+.
實(shí)施例73[8-氯-6-(2，3-二氫-1，4-苯并二烯-5-基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸乙酯(外消旋的非對(duì)映體) 將47mg(0.11mmol)得自實(shí)施例28A的化合物和22mg(0.22mmol)2-甲基丙酰肼與0.7ml二烷混合到一起并將其在回流下攪拌2天。在真空下除去溶劑后，將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脫)。得到16mg(理論值的31％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.96(d，3H)，1.18(t，3H)，1.50(d，3H)，3.07(dd，1H)，3.25(dd，1H)，3.46(tt，1H)，3.92-3.98(m，2H)，4.03-4.15(m，4H)，4.76(dd，1H)，5.28(s，1H)，6.71(d，1H)，6.91-7.00(m，2H)，7.07(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.93(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.89min.
MS(ESI)m/z＝484[M+H]+.
實(shí)施例744-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙?；鶀哌嗪-2-酮(外消旋的非對(duì)映體)
向120mg(0.26mmol)位于2.4ml N，N-二甲基甲酰胺中的得自實(shí)施例3的化合物中加入150mg PyBOP(0.29mmol)和37mg N，N二異丙基乙基胺(0.29mmol)。在將其在室溫下攪拌1h后，向其中加入29mg哌嗪酮(0.29mmol)。在將其在室溫下攪拌5h后，在減壓下除去溶劑。將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，20∶80→80∶20梯度洗脫)。得到11mg(理論值的8％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(d，3H)，1.51(d，3H)，3.08-3.20(m，2H)，3.37-3.50(m，4H)，3.50-3.72(m，3H)，3.82(s，3H)，4.74-4.82(m，1H)，5.23(s，1H)，6.63(d，1H)，7.13-7.23(m，3H)，7.74(d，1H)，7.96(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.14min.
MS(ESI)m/z＝484[M+H]+.
實(shí)施例75(4-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙?；鶀哌嗪-1-基)乙酸乙酯
向80.0mg(0.18mmol)位于5ml四氫呋喃中的得自實(shí)施例3的化合物(立體異構(gòu)體3-3)中加入118mg PyBOP(0.23mmol)和29.3mgN，N-二異丙基乙基胺(0.23mmol)。在將其在室溫下攪拌0.5h后，向其中加入39.1mg1-(乙氧基羰基甲基)-哌嗪(0.23mmol)。在將其在RT下攪拌18h后，在減壓下除去溶劑。將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，10∶90→95∶5梯度洗脫)。得到80mg(理論值的75％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3CN)δ＝1.06(d，3H)，1.22(t，3H)，1.55(d，3H)，2.46-2.63(m，4H)，3.12(dd，1H)，3.21(s，2H)，3.36(dd，1H)，3.39(s，3H)，3.44(m，1H)，3.48-3.62(m，4H)，3.83(s，3H)，4.11(q，2H)，4.87(t，1H)，5.43(s，1H)，6.71(d，1H)，7.08(t，1H)，7.21(d，2H)，7.59(dd，1H)，7.65(d，1H).
LC/MS(方法4)Rt＝2.08min.，m/z＝612[M+H]+.
實(shí)施例764-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酰基}哌嗪-1-基)乙酸
將30mg(0.05mmol)得自實(shí)施例75的化合物溶解于1ml二烷中，將其與0.1ml濃鹽酸攪拌到一起并將其在60℃下攪拌30h。在減壓下除去溶劑，將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/具有0.1％甲酸的水，5∶95→95∶5梯度洗脫)。得到9mg(理論值的33％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.99(d，3H)，1.52(d，3H)，3.17(dd，1H)，3.33(s，3H)，3.42-3.53(m，6H)，3.66-3.75(m，4H)，3.81(s，3H)，4.17(s，2H)，4.80(t，1H)，5.33(s，1H)，6.64(d，1H)，7.12-7.28(m，3H)，7.75(dd，1H)，7.97(d，1H).
LC/MS(方法5)Rt＝1.92min.，m/z＝584[M+H]+.
實(shí)施例774-({[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，41三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙?；鶀氨基)丁酸乙酯
在0℃下，向100mg位于3ml四氫呋喃和100μl N，N-二甲基甲酰胺中的得自實(shí)施例3的化合物(0.218mmol)中加入125mgPyBOP(0.240mmol)和42μl N，N-二異丙基乙基胺(31mg，0.240mmol)。將該混合物在RT下攪拌1h，然后向其中加入22μl 4-氨基丁酸乙酯(32mg，0.240mmol)。將該混合物在RT下攪拌1h，然后，在減壓下除去溶劑。將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/具有0.1％甲酸的水，10∶90→95∶5梯度洗脫)。得到24mg(理論值的17％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.00(d，3H)，1.17(t，3H)，1.52(d，3H)，1.67(tt，2H)，2.30(t，2H)，2.89-3.09(m，3H)，3.16(m，1H)，3.34(s，3H)，3.49(m，1H)，3.81(s，3H)，4.06(q，2H)，4.76(dd，1H)，5.82(s，1H)，6.61(d，1H)，7.09-7.23(m，3H)，7.72(dd，1H)，7.92(d，1H)，8.09(t，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.61min.
MS(ESI)m/z＝571.3[M+H]+.
實(shí)施例78N-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙?；鶀-β-丙氨酸乙酯(外消旋的非對(duì)映體) 在0℃下，向100mg位于3ml四氫呋喃和100μl N，N-二甲基甲酰胺中的得自實(shí)施例3的化合物(0.218mmol)中加入125mgPyBOP(0.240mmol)和42μl N，N-二異丙基乙基胺(31mg，0.240mmol)。將該在RT下攪拌1h，然后，向其中加入28mg 3-氨基丙酸乙酯(0.240mmol)。將該混合物在RT下攪拌1h，然后，在減壓下除去溶劑。將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/具有0.1％甲酸的水，10∶90→95∶5梯度洗脫)。得到16mg(理論值的12％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.00(d，3H)，1.19(t，3H)，1.52(d，3H)，2.42-2.57(m，與DMSO信號(hào)重疊，2H)，2.92和2.98(AB-信號(hào)，又被分裂為d，2H)3.27和3.50(2m，AB-信號(hào)，2H)，3.30(s，3H)，3.83(s，3H)，4.06(q，2H)，4.57(dd，1H)，5.32(s，1H)，6.62(d，1H)，7.09-7.17(m，2H)，7.18-7.26(m，1H)，7.75(dd，1H)，7.95(d，1H)，8.24(t，1H).
LC/MS(方法3)Rt＝2.25min.，m/z＝557[M+H]+.
實(shí)施例792-{8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4-[2-(1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基)-2-氧代乙基]-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-1-基}-2-甲基丙-1-醇 在室溫下，向70mg(0.14mmol)得自實(shí)施例62的化合物(立體異構(gòu)體62-2)在5ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中相繼加入142mg(0.27mmol)PyBOP和35mg(0.27mmol)N，N二異丙基乙基胺。在30分鐘后，向其中加入37mg(0.27mmol)硫代嗎啉-S，S-二氧化物，將該該混合物攪拌一整夜。然后，將其蒸發(fā)至干燥并將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化。得到38mg(理論值的44％)白色固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.22(s，3H)，1.38(s，3H)，3.03(m，1H)，3.18(dd，1H)，3.38(s，3H)，3.48(s，3H)，3.63(m，2H)，3.81(s，3H)，3.98(m，2H)，4.60(dd，1H)，5.21(t，1H)，5.33(s，1H)，6.59(d，1H)，7.12-7.27(m，3H)，7.73(dd，1H)，8.03(d，1H).
HPLC(方法2)Rt＝4.20min.
MS(ESI)m/z＝605和607[M+H]+.
用與上述實(shí)施例相似的方法由適宜的起始化合物制備下面的化合物實(shí)施例80[1-[(1S)-1-氨基乙基]-8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸-鹽酸鹽 實(shí)施例811-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙?；鶀吡咯烷-3-醇
實(shí)施例822-{8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4-[2-(1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基)-2-氧代乙基]-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-1-基}-2-甲基丙-1-胺 實(shí)施例831-{[1-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)-8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙?；鶀吡咯烷-3-醇 實(shí)施例841-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙?；鶀吡咯烷-3-醇
實(shí)施例85[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸乙酯 實(shí)施例86[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸
實(shí)施例871-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙?；鶀吡咯烷-3-醇 實(shí)施例881-{[8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-1-異丙基-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙?；鶀吡咯烷-3，4-二醇 實(shí)施例89[1-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)-8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸乙酯
將55.0mg(0.09mmol)得自實(shí)施例30A-2的化合物溶解于2ml二烷中，將其與0.1ml濃鹽酸混合到一起并將其在80℃下攪拌20h。在減壓下除去溶劑，將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，10∶90→95∶5梯度洗脫)。得到11mg(理論值的24％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(s，3H和t，3H)，1.61(s，3H)，3.12(d，1H)，3.13和3.27(AB-信號(hào)，又被分裂為d的形式，2H)，3.36(s，3H)，3.58(d，1H)，3.82(s，3H)，4.11(q，2H)，4.61(t，1H)，5.58(s，1H)，6.58(d，1H)，7.09-7.25(m，3H)，7.76(dd，1H)，7.88(dd，1H)，8.02(br.s，3H).
LC/MS(方法4)Rt＝1.95min.，m/z＝515[M+H]+.
實(shí)施例90[1-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)-8-氯-6-(2，3-二甲氧基苯基)-4H，6H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][4，1]苯并氧氮雜-4-基]乙酸 將135mg(0.22mmol)得自實(shí)施例30A-2的化合物溶解于5ml二烷中，將其與0.5ml濃鹽酸混合到一起并將其在80℃下攪拌40h。在減壓下除去溶劑，將殘余物用制備HPLC進(jìn)行純化(洗脫劑乙腈/水，10∶90→95∶5梯度洗脫)。得到32mg(理論值的28％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.19(s，3H)，1.59(s，3H)，3.01和3.22(AB-信號(hào)，又被分裂為d的形式，2H)，3.15(d，1H)，3.41(s，3H)，3.53(d，1H)，3.82(s，3H)，4.56(t，1H)，5.55(s，1H)，6.58(d，1H)，7.09-7.25(m，3H)，7.75(dd，1H)，7.88(dd，1H)，8.02(br.s，3H).
LC/MS(方法3)Rt＝1.47min.，m/z＝486[M+H]+.
B.藥理學(xué)活性評(píng)估可以用下面的試驗(yàn)來(lái)表明本發(fā)明化合物的藥理學(xué)作用1.角鯊烯合酶抑制試驗(yàn)a)獲得微粒體對(duì)得自大鼠肝的微粒體進(jìn)行制備，將其作為角鯊烯合酶活性試驗(yàn)源。將大鼠的肝粉碎并將其在二倍體積的勻化緩沖液[100mMTris/HCl，0.2M蔗糖，30mM煙酰胺，14mM氟化鈉，5mM二硫蘇糖醇，5mM MgCl2，蛋白酶抑制劑雞尾酒(Fa.Sigma，Taufkirchen)，pH 7.5](Dounce勻漿器)中勻化。然后，將得自10000g離心法的上清液在100.500g下進(jìn)行離心。將成團(tuán)的微粒體吸收于勻化緩沖液中，將其稀釋至10mg/ml蛋白并將其儲(chǔ)存在-80℃下。
b)角鯊烯合酶活性試驗(yàn)微粒體角鯊烯合酶將反式，反式-[1-3H]-焦磷酸法尼酯轉(zhuǎn)化成[3H]-角鯊烯是在下面的反應(yīng)條件下進(jìn)行的大鼠肝微粒體(蛋白含量為65μg/ml)、1mM NADPH、6mM谷胱甘肽、10％PBS、10mM氟化鈉、5mM MgCl2，pH 7.5。在各種情況中，將所試驗(yàn)的化合物溶解于DMSO中并以所確定的濃度將其加入到所說(shuō)的試驗(yàn)中。通過(guò)加入焦磷酸法尼酯(終濃度為5μM)和20kBq/ml反式，反式-[1-3H]-焦磷酸法尼酯來(lái)開(kāi)始反應(yīng)，將其在37℃下培養(yǎng)10min。隨后，將100μl反應(yīng)混合物與200μl氯仿、200μl甲醇和60μl 5N氫氧化鈉進(jìn)行混合并使其適用于2mM角鯊烯。在將其強(qiáng)烈攪拌并隨后進(jìn)行相分離后，將有機(jī)相的等分試樣轉(zhuǎn)移到閃爍液(Packard Ultima Gold LSCCocktail)中并對(duì)可有機(jī)萃取的放射性化合物進(jìn)行定量(LS6500，F(xiàn)a.Beckman)。放射性信號(hào)的降低直接與各種情況中所用化合物對(duì)角鯊烯合酶的抑制成比例。
所說(shuō)的這些實(shí)例性實(shí)施方案在這種試驗(yàn)中表現(xiàn)出＜10μM的IC50值。
2.對(duì)小鼠肝中角鯊烯和膽固醇合成的抑制在代謝籠中給雄性NMRI小鼠喂食正常的嚙齒動(dòng)物食物(NAFAG3883)。光/暗循環(huán)包括12小時(shí)，從6點(diǎn)至18點(diǎn)和從18點(diǎn)至6點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)中所用動(dòng)物的體重為25g至40g，每組8-10只動(dòng)物。使動(dòng)物自由進(jìn)食進(jìn)水。
根據(jù)其溶解度，將所說(shuō)的物質(zhì)以10ml/kg體重的體積通過(guò)管飼法以水性黃蓍膠混懸液(0.5％)或Solutol HS15/鹽水溶液(20∶80)的形式口服給藥或者將其以Solutol HS15/鹽水溶液(20∶80)或DMSO/鹽水溶液(20∶80)的形式皮下注射。相應(yīng)的對(duì)照組僅接受不含活性物質(zhì)的相應(yīng)配制劑。在給予所說(shuō)物質(zhì)后1或2小時(shí)，給這些動(dòng)物腹膜內(nèi)注射放射性標(biāo)記的14C-甲瓦龍酸內(nèi)酯(mevalonolactone)。在注射14C-甲瓦龍酸內(nèi)酯后1或2小時(shí)，或者在給予所說(shuō)物質(zhì)后2-4小時(shí)，將這些動(dòng)物處死，打開(kāi)其腹腔，取出其肝組織。在取出后，立即將該組織的表面弄干，稱重，并在異丙醇中對(duì)其進(jìn)行勻化。用H.Bischoff等人(Atherosclerosis1997，135)進(jìn)行了改變的I.Duncan等人(J.Chromatogr.1979，162)的方法對(duì)合成的角鯊烯以及其次級(jí)產(chǎn)物進(jìn)行進(jìn)一步處理和萃取。
將所萃取的液體級(jí)分吸收于1ml異丙醇中，將其轉(zhuǎn)移到具有15ml Ultima Gold閃爍液(Packard)的閃爍小瓶中并在液體閃爍計(jì)數(shù)器(Beckmann Coulter LS 6500)上對(duì)其進(jìn)行計(jì)數(shù)。
在對(duì)該液體級(jí)分的特定14C活性(dpm/g肝組織)進(jìn)行計(jì)算后，將用活性物質(zhì)進(jìn)行了處理的動(dòng)物的放射性標(biāo)記的14C角鯊烯的合成速度和14C次級(jí)代謝物的合成速度與僅用配制物質(zhì)進(jìn)行了處理的對(duì)照動(dòng)物的放射性標(biāo)記的14C角鯊烯合成速度和14C次級(jí)代謝物的合成速度進(jìn)行比較。如果用斯徒登t檢驗(yàn)進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)估的p值＜0.05，則認(rèn)為與對(duì)照動(dòng)物的合成速度(＝100％)相比合成速度的降低≥30％是有藥理學(xué)活性的。
表1.對(duì)小鼠中甾醇生物合成的抑制

3.對(duì)大鼠肝中角鯊烯和膽固醇合成的抑制在MakrolonIII型籠中給雄性Wistar大鼠喂食正常的嚙齒動(dòng)物食物(NAFAG 3883)。光/暗循環(huán)包括12小時(shí)，從6點(diǎn)至18點(diǎn)和從18點(diǎn)至6點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)中所用動(dòng)物的體重為150g至200g，每組6-8只動(dòng)物。在開(kāi)始實(shí)驗(yàn)前18-22小時(shí)將動(dòng)物的食物撤出；一直到實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)都使其可以自由進(jìn)水。
根據(jù)其溶解度，將所說(shuō)的物質(zhì)以10ml/kg體重的體積通過(guò)管飼法以水性黃蓍膠混懸液(0.5％)或Solutol HS15/鹽水溶液(20∶80)的形式口服給藥或者將其以Solutol HS15/鹽水溶液(20∶80)或DMSO/鹽水溶液(20∶80)的形式皮下注射。相應(yīng)的對(duì)照組僅接受不合活性物質(zhì)的相應(yīng)配制劑。在給予所說(shuō)物質(zhì)后1或2小時(shí)，給這些動(dòng)物腹膜內(nèi)注射放射性標(biāo)記的14C-甲瓦龍酸內(nèi)酯。在注射14C-甲瓦龍酸內(nèi)酯后1或2小時(shí)，或者在給予所說(shuō)物質(zhì)后2-4小時(shí)，將這些動(dòng)物處死，打開(kāi)其腹腔，取出其肝組織。在取出后，立即將該組織的表面弄干，稱重，并在異丙醇中對(duì)其進(jìn)行勻化。用H.Bischoff等人(Atherosclerosis 1997，135)進(jìn)行了改變的I.Duncan等人(J.Chromatogr.1979，162)的方法對(duì)合成的角鯊烯以及其次級(jí)產(chǎn)物進(jìn)行進(jìn)一步處理和萃取。
將所萃取的液體級(jí)分吸收于1ml異丙醇中，將其轉(zhuǎn)移到具有15ml Ultima Gold閃爍液(Packard)的閃爍小瓶中并在液體閃爍計(jì)數(shù)器(Beckmann Coulter LS 6500)上對(duì)其進(jìn)行計(jì)數(shù)。
在對(duì)該液體級(jí)分的特14C活性(dpm/g肝組織)進(jìn)行計(jì)算后，將用活性物質(zhì)進(jìn)行了處理的動(dòng)物的放射性標(biāo)記的14C角鯊烯的合成速度和14C次級(jí)代謝物的合成速度與僅用配制物質(zhì)進(jìn)行了處理的對(duì)照動(dòng)物的放射性標(biāo)記的14C角鯊烯合成速度和14C繼發(fā)代謝物的合成速度進(jìn)行比較。如果用斯徒登t檢驗(yàn)進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)估的p值＜0.05，則認(rèn)為與對(duì)照動(dòng)物的合成速度(＝100％)相比合成速度的降低≥30％是有藥理學(xué)活性的。
C.藥物組合物的實(shí)例性實(shí)施方案可以用下面的方式將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化成藥物制劑片劑組成100mg本發(fā)明的化合物，50mg乳糖(單水合物)，50mg玉米淀粉(天然)，10mg聚乙烯基吡咯烷酮(PVP 25)(Fa.BASF，Ludwigshafen，德國(guó))和2mg硬脂酸鎂。
片重為212mg，直徑為8mm，曲率半徑為12mm。
制備將本發(fā)明化合物、乳糖和淀粉的混合物用濃度為5％(m/m)的PVP水溶液進(jìn)行制粒。將這些顆粒干燥后將其與硬脂酸鎂一起混合5分鐘。用常規(guī)壓片機(jī)對(duì)這種混合物進(jìn)行壓縮(見(jiàn)上面的片劑形式)。對(duì)于壓片而言，所用指導(dǎo)性壓力值為15kN。
可以口服給藥的混懸液組成1000mg本發(fā)明的化合物，1000mg乙醇(96％)，400mgRhodigel(得自Firma FMC，Pennsylvania，USA的黃原膠)和99g水。
10ml口服混懸液相當(dāng)于100mg本發(fā)明化合物的單劑量。
制備將Rhodigel混懸于乙醇中，向該混懸液重加入本發(fā)明的化合物。在攪拌的情況下向其中加入水。將該混合物攪拌約6小時(shí)直至Rhodigel完全膨脹。
可以口服給藥的溶液組成500mg本發(fā)明的化合物，2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液相當(dāng)于100mg本發(fā)明化合物的單劑量。
制備在攪拌的情況下，將本發(fā)明的化合物混懸于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中，一直攪拌直至本發(fā)明的化合物完全溶解。
i.v.溶液將本發(fā)明的化合物以低于飽和溶解度的濃度溶解于生理學(xué)可耐受的溶劑(例如等滲的鹽水溶液、5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液)中。將該溶液過(guò)濾滅菌并將其填充到無(wú)菌無(wú)熱原的注射容器中。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和其鹽的溶劑化物， 其中A是(C6-C10)-芳基或5-至10-員雜芳基，其各自可以被相同或不同的選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、羥基、氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-和二-(C1-C6)-烷基氨基的取代基取代最高至三次，或者是下式的基團(tuán) X是O、S或N-R5，其中R5是氫或(C1-C6)-烷基，Y是N或C-R6，其中R6是氫、羥基或(C1-C6)-烷基，n是數(shù)字1、2或3，R1和R2相同或不同并且彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，R3是(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基，其各自可以被(C3-C8)-環(huán)烷基所取代，或者可以是(C3-C8)-環(huán)烷基，其中(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基和(C3-C8)-環(huán)烷基各自可以被羥基、(C1-C6)-烷氧基、(C2-C6)-鏈烯氧基、(C1-C6)-酰氧基、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基或被通過(guò)N原子進(jìn)行連接并且可以包含另外的選自O(shè)或S的雜原子的4-至8-員飽和雜環(huán)所取代，和R4是式-OR7或-NR8R9的基團(tuán)，其中R7是氫或(C1-C6)-烷基，R8和R9相同或不同并彼此獨(dú)立地是氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C8)-環(huán)烷基，其各自可以被選自羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基羰基、單-和二-(C1-C6)-烷基氨基羰基的取代基所取代，或者R8和R9和其與之相結(jié)合的氮原子一起形成一種包含另外的選自N-R10、O、S、SO或SO2的環(huán)雜原子并且可以被選自羥基、氧代、氨基、(C1-C6)-烷基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基羰基、單-和二-(C1-C6)-烷基氨基羰基的取代基所取代的4-至8-員雜環(huán)，其中(C1-C6)-烷基又可以被選自羥基、氨基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基羰基、單-和二-(C1-C6)-烷基氨基羰基的取代基所取代，和R10是氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-?；?C1-C4)-烷氧基羰基，其中(C1-C4)-烷基又可以被羧基或(C1-C4)-烷氧基羰基所取代。
2.如權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中A是苯基、萘基或吡啶基，其各自可以被選自氟、氯、溴、氰基、硝基、三氟甲基、氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-和二-(C1-C4)-烷基氨基的相同或不同的取代基取代最高至兩次，或者是下式的基團(tuán) X是O，Y是N或C-R6，其中R6是氫、羥基或(C1-C4)-烷基，n是數(shù)字1、2或3，R1和R2相同或不同并彼此獨(dú)立地是氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)烷氧基，R3是可以被(C3-C6)-環(huán)烷基取代的(C1-C6)烷基或者是(C3-C6)-環(huán)烷基，其中(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-環(huán)烷基各自可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基或氨基所取代，和R4是式-OR7或-NR8R9的基團(tuán)，其中R7是氫或(C1-C6)-烷基，R8和R9相同或不同并彼此獨(dú)立地是氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基，其各自可以被選自羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基羰基、單-和二-(C1-C6)-烷基氨基羰基的取代基所取代，或R8和R9和其與之相結(jié)合的氮原子一起形成一種包含選自N-R10、O、S或SO2的另外的環(huán)雜原子并且可以被選自羥基、氧代、氨基、(C1-C6)-烷基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基羰基、單-和二-(C1-C6)-烷基氨基羰基的取代基所取代的5-至7-員雜環(huán)，其中(C1-C6)-烷基又可以被選自羥基、氨基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基羰基、單-和二-(C1-C6)-烷基氨基羰基的取代基所取代，和R10是氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-?；?C1-C4)-烷氧基羰基，其中(C1-C4)-烷基又可以被羧基或(C1-C4)-烷氧基羰基所取代。
3.如權(quán)利要求1或2所述的式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中A是苯基，其各自可以被選自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、乙氧基、氟甲氧基或二甲基氨基的相同或不同的取代基取代一次或兩次，X是O，Y是N，n是數(shù)字1，R1和R2彼此獨(dú)立地是氫或氯，R3是各自可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基或氨基取代的(C1-C6)烷基或(C3-C6)-環(huán)烷基，和R4是式-OR7或-NR8R9的基團(tuán)，其中R7是氫或(C1-C4)-烷基，R8和R9相同或不同并彼此獨(dú)立地是氫或(C1-C4)-烷基，其可以被羧基或(C1-C4)-烷氧基羰基取代或R8和R9和其與之相結(jié)合的氮原子一起形成一種包含選自N-R10、O、S或SO2的另外的環(huán)雜原子并且可以被選自羥基、氧代、氨基、(C1-C4)-烷基、羧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基、單-和二-(C1-C4)-烷基氨基羰基的取代基所取代的5-或6-員雜環(huán)，其中(C1-C4)-烷基又可以被選自羥基、氨基、羧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基、單-和二-(C1-C4)-烷基氨基羰基的取代基所取代，和R10是氫、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-?；?br> 4.式(I-A)的化合物以及其鹽、溶劑化物和其鹽的溶劑化物， 其中A、X、Y、n、R1、R2、R3和R4各自具有權(quán)利要求1至3中所示的含義。
5.式(I-B)的化合物以及其鹽、溶劑化物和其鹽的溶劑化物， 其中A、Y、R1、R2、R3和R4各自具有權(quán)利要求1至3中所示的含義。
6.一種制備如權(quán)利要求1至5中所定義的式(I)、(I-A)或(I-B)的化合物的方法，其特征在于，首先在惰性溶劑中用適宜的硫化劑如，例如五硫化二磷將式(II)的化合物轉(zhuǎn)化成式(III)的化合物， 其中R1、R2、A、X和n各自具有權(quán)利要求1至5中所述含義，并且T是(C1-C4)-烷基， 其中R1、R2、A、T、X和n各自具有上述含義，隨后將其在惰性溶劑中與式(IV)的化合物進(jìn)行反應(yīng)， 其中Y和R3各自具有權(quán)利要求1至5中所示的含義，環(huán)化，得到式(V)的化合物， 其中R1、R2、R3、A、T、X、Y和n各自具有上述含義，將后者在酸性條件下水解，從而得到式(VI)的羧酸， 其中R1、R2、R3、A、X、Y和n各自具有上述含義，然后，用文獻(xiàn)中已知的羧酸的酯化和酰胺化方法將其轉(zhuǎn)化成式(I)的化合物，并且任選將式(I)的化合物分離成立體化學(xué)純異構(gòu)體和/或?qū)⑵渑c適宜的(i)溶劑和/或(ii)堿或酸進(jìn)行反應(yīng)，從而得到其溶劑化物、鹽和/或其鹽的溶劑化物。
7.用于治療和/或預(yù)防疾病的如權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所定義的化合物。
8.如權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所定義的化合物用于制備治療和/或預(yù)防血脂障礙、動(dòng)脈硬化、再狹窄和局部缺血的藥物的應(yīng)用。
9.藥物，其含有如權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所定義的化合物和與其結(jié)合的選自降低膽固醇的它汀類(lèi)物質(zhì)、膽固醇吸收抑制劑、升高HDL、降低甘油三酯和/或降低載脂蛋白B的物質(zhì)、氧化抑制劑和具有抗炎活性的化合物的另外的活性成分。
10.藥物，其包含如權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所定義的化合物和與其結(jié)合的惰性無(wú)毒的適宜藥用的助劑。
11.權(quán)利要求9或10所述的藥物，其用于治療和/或預(yù)防血脂障礙、動(dòng)脈硬化、再狹窄和局部缺血。
12.一種治療和/或預(yù)防人和動(dòng)物的血脂障礙、動(dòng)脈硬化、再狹窄和局部缺血的方法，其通過(guò)使用有效量的至少一種如權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所定義的化合物或如權(quán)利要求9至11中任意一項(xiàng)所定義的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)三環(huán)苯并氮雜類(lèi)衍生物、其制備方法、其用于治療和/或預(yù)防疾病的應(yīng)用、以及其用于制備治療和/或預(yù)防疾病，優(yōu)選用于治療和/或預(yù)防心血管病癥，特別是血脂障礙、動(dòng)脈硬化、再狹窄和局部缺血的藥物的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P3/06GK1926143SQ200480042450
公開(kāi)日2007年3月7日 申請(qǐng)日期2004年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月14日
發(fā)明者E·沃爾特林, M·海特, T·弗勒斯納, M·耶斯克, N·格里貝諾夫, F·敘斯邁爾, H·比肖夫, M·拉布, A·布赫米勒, P·科爾克霍夫, P·埃林豪斯, O·韋伯 申請(qǐng)人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司