專利名稱：含有用于治療和控制骨髓發(fā)育不良綜合征的免疫調(diào)節(jié)化合物的組合物和使用方法
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及治療、預(yù)防和/或控制骨髓發(fā)育不良和相關(guān)綜合征的方法，該方法包括單獨(dú)給予或與已知的治療組合給予免疫調(diào)節(jié)化合物。本發(fā)明還涉及藥物組合物和劑量方案。具體地，本發(fā)明包括將免疫調(diào)節(jié)化合物與移植治療和/或用于骨髓發(fā)育不良綜合征的其它標(biāo)準(zhǔn)治療法聯(lián)合使用。
2.發(fā)明背景2.1 MDS的病理學(xué)骨髓發(fā)育不良綜合征(MDS)是指各種類型的造血干細(xì)胞疾病。MDS的特征是細(xì)胞髓的形態(tài)學(xué)和成熟受到損害(骨髓發(fā)育不良)、外周血血細(xì)胞減少和具有發(fā)展為急性白血病的可變危險(xiǎn)，這是因?yàn)檠?xì)胞生成失效。The MerckManual 953(第17版，1999)和List等人，1990，J.Clin.Oncol.81424。
最初的造血干細(xì)胞損害可能來(lái)自如下原因，例如但不限于細(xì)胞毒素化療、輻射、病毒、化學(xué)暴露和遺傳偏好。克隆突變控制骨髓，抑制健康干細(xì)胞。在MDS的早期階段，血細(xì)胞減少的主要原因是程序性細(xì)胞死亡(凋亡)增加。當(dāng)疾病發(fā)展并轉(zhuǎn)化為白血病時(shí)，很少發(fā)生基因突變，白血病細(xì)胞的增殖控制健康骨髓。疾病的過(guò)程是不同的，其中一些病例表現(xiàn)為慢性疾病，而其它病例侵入性地表現(xiàn)為以非常短期的、會(huì)轉(zhuǎn)變成急性白血病形式的臨床過(guò)程。
MDS在美國(guó)的實(shí)際發(fā)生率是未知的。最初在1976年認(rèn)為MDS是不同的疾病，估計(jì)發(fā)生率為每年1500個(gè)新病例。在當(dāng)時(shí)，只有少于百分之五母細(xì)胞的患者被認(rèn)為患有這種疾病。據(jù)1999年的統(tǒng)計(jì)，估計(jì)每年有13,000個(gè)新病例，在兒童中每年約1000個(gè)病例，超過(guò)慢性淋巴細(xì)胞白血病成為西半球最普遍的白血病形式。認(rèn)識(shí)到發(fā)病率增加可能是因?yàn)樽R(shí)別和診斷標(biāo)準(zhǔn)得到改進(jìn)。該疾病在世界范圍內(nèi)都有發(fā)現(xiàn)。
國(guó)際性血液學(xué)家組，即法國(guó)-美國(guó)-英國(guó)(FAB)合作組將MDS疾病分成五個(gè)亞組，將它們與急性髓細(xì)胞白血病相區(qū)別。The Merck Manual 954(第17版，1999)；Bennett J.M.等人，Ann.Intern.Med.1985年10月，103(4)620-5；和Besa E.C.，Med.Clin.North Am.1992年5月，76(3)599-617。在所有亞類的患者中都發(fā)現(xiàn)了潛在的骨髓細(xì)胞三系發(fā)育不良變化。
有兩個(gè)難治性貧血亞組，其特征是骨髓含有百分之五或更少的成髓細(xì)胞，這兩個(gè)是(1)難治性貧血(RA)；和(2)伴有環(huán)狀成高鐵紅細(xì)胞的RA(RARS)，形態(tài)學(xué)定義為15％的紅細(xì)胞系伴有異常的環(huán)狀成高鐵紅細(xì)胞，這反應(yīng)了線粒體中異常的鐵積累。這兩者都具有延長(zhǎng)的臨床過(guò)程和發(fā)展為急性白血病的低發(fā)病率。Besa E.C.，Med.Clin.North Am.1992年5月，76(3)599-617。
有兩個(gè)具有大于百分之五成髓細(xì)胞的難治性貧血亞組(1)具有過(guò)多母細(xì)胞的RA(RAEB)，定義為6-20％成髓細(xì)胞；和(2)轉(zhuǎn)變中的RAEB(RAEB-T)，具有21-30％成髓細(xì)胞。成髓細(xì)胞的百分比越高，臨床過(guò)程就更短且疾病更接近急性髓細(xì)胞白血病?；颊邚脑缙谵D(zhuǎn)變至更高級(jí)的階段表明這些亞組僅僅是疾病的階段而不是不同的實(shí)體。具有三系發(fā)育不良和大于30％成髓細(xì)胞的老年MDS患者會(huì)發(fā)展為急性白血病，通常認(rèn)為他們具有差的預(yù)后，因?yàn)樗麄儗?duì)化療的響應(yīng)速率低于新的急性髓細(xì)胞白血病患者。世界衛(wèi)生組織(WHO)分類(1999)提出將所有的RAEB-T病例，或具有大于20％成髓細(xì)胞的患者都包括到急性白血病類別中，因?yàn)檫@些患者具有相似的預(yù)兆結(jié)果。但是，他們對(duì)治療的響應(yīng)比新的或更典型的急性髓細(xì)胞白血病或急性非淋巴細(xì)胞白血病(ANLL)的患者要差。出處同上。
第五種MDS最難以分類，被稱為慢性髓單核細(xì)胞白血病(CMML)。這種亞類可以具有任何百分比的成髓細(xì)胞，但單核細(xì)胞增多1000/dL或更高。它可以伴有脾大。這種亞類與骨髓增生性疾病相交迭，可以具有中間的臨床過(guò)程。它與典型的慢性髓細(xì)胞白血病(CML)不同，后者的特征為負(fù)Ph染色體。近期WHO分類(1999)提出將早幼型和和增生型CMML從FAB中單獨(dú)列到MDS/骨髓增生性疾病(MPD)中，它們具有脾大和大于13,000的總WBC。CMML限于單核細(xì)胞增多，總白細(xì)胞小于13,000/mm3，需要三系發(fā)育不良。Harris N.L.等人，J.Clin.Oncol.1999年12月，17(12)3835-49。最終，一些其它國(guó)際性組織，包括WHO提出了第六類MDS患者，特征為del(5q)異常。
MDS最初是老年人疾病，中值發(fā)生點(diǎn)為生命的第七個(gè)十年。這些患者的中值年齡為65歲，其中年齡范圍為生命早期的三十歲至80歲或更老。該綜合征可以在任何年齡組中發(fā)生，包括小兒科人群。用烷化試劑、使用或不使用輻射治療治療惡性腫瘤而生還的患者具有發(fā)展為MDS或繼發(fā)急性白血病的高發(fā)生率。約60-70％的患者沒(méi)有明顯的引起患MDS的暴露或患MDS的原因，被歸類為原發(fā)性MDS患者。
最常見(jiàn)的MDS病例是原發(fā)性的或突發(fā)性的。但是，在疾病發(fā)作前10-15年，約50％的患者存在暴露于不確定化學(xué)物品或輻射的非特定歷史。這種與發(fā)病機(jī)理的關(guān)系未得到證實(shí)?；衔?，例如但不限于苯、殺蟲劑、除草劑、和殺真菌劑是可能的MDS病因。Goldberg H.等人，Cancer Res.1990年11月1日；50(21)6876-81。繼發(fā)性MDS表現(xiàn)了在向能引起骨髓損害的化療藥品進(jìn)行已知暴露后，MDS或急性白血病的發(fā)展。在暴露后，在MDS或急性白血病診斷時(shí)，這些藥物與染色體異常的高發(fā)生率相關(guān)。
此外，MDS伴有與嚴(yán)重血細(xì)胞減少有關(guān)的并發(fā)癥。其它并發(fā)癥為發(fā)生骨髓纖維化，它能加速降低血細(xì)胞計(jì)數(shù)，增加輸血的需要。轉(zhuǎn)化為急性白血病會(huì)加速發(fā)生并發(fā)癥如貧血、出血和感染。
近期，世界MDS危險(xiǎn)分析(IMRA)工作組建議用國(guó)際預(yù)兆計(jì)分體系(IPSS)來(lái)減少在預(yù)測(cè)MDS患者的存活和AML危險(xiǎn)中的不準(zhǔn)確性。該IPSS基于血細(xì)胞減少的數(shù)量、BM母細(xì)胞的百分比、和細(xì)胞遺傳學(xué)異常的類型(表1)。Greenberg等人，Blood 1997，892079-88。后者被分成良好亞組(正常，-Y，del(5q)，del(20q))、中等亞組、和差亞組(復(fù)合體或染色體7異常)。
2.2.MDS治療目前對(duì)MDS的治療是基于該疾病的階段和控制該疾病過(guò)程的具體階段的機(jī)理。骨髓移植被用于具有差預(yù)后的患者或晚期MDS患者。Epstein和Slease，1985，Surg.Ann.17125。但是，因?yàn)槭褂昧饲秩胧匠绦?，這種治療類型對(duì)捐獻(xiàn)者和受體而言都是痛苦的，會(huì)引起受體發(fā)生嚴(yán)重甚至致命的并發(fā)癥，尤其是異源移植和相關(guān)的移植物抗宿主病(GVHD)。因此，GVHD危險(xiǎn)限制了骨骼移植在患有其它致命疾病的患者中的用途。此外，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者是老年人且僅有少數(shù)年青MDS患者會(huì)有匹配的捐獻(xiàn)者，骨髓移植的使用受到限制。
治療MDS的可選方法是使用造血生長(zhǎng)因子或細(xì)胞因子來(lái)刺激受體中的血細(xì)胞生長(zhǎng)。Dexter，1987，J.Cell Sci.881；Moore，1991，Annu.Rev.Immunol.9159；和Besa E.C.，Med.Clin.North Am.1992年5月，76(3)599-617。已經(jīng)表明，血細(xì)胞形成過(guò)程至少部分地受特定激素調(diào)節(jié)，通過(guò)該血細(xì)胞形成過(guò)程，少數(shù)自動(dòng)更新的干細(xì)胞產(chǎn)生譜系特異性祖細(xì)胞，該祖細(xì)胞隨后進(jìn)行增殖和分化而產(chǎn)生成熟的循環(huán)血細(xì)胞。這些激素被統(tǒng)稱為造血生長(zhǎng)因子。Metcalf，1985，Science 22916；Dexter，1987，J.Cell Sci.881；Golde和Gasson，1988，Scientific American，7月62；Tabbara和Robinson，1991，Anti-Cancer Res.1181；Ogawa，1989，Environ.Health Presp.80199；和Dexter，1989，Br.Med.Bull.45337。得到最好表征的生長(zhǎng)因子包括紅細(xì)胞生成素(EPO)、粒細(xì)胞-巨大噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、和粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)。除了誘導(dǎo)造血祖細(xì)胞增殖和分化，還顯示這些細(xì)胞因子能激活成熟血細(xì)胞的許多功能，包括影響成熟造血細(xì)胞的遷移。Stanley等人，1976，J.Exp.Med.143631；Schrader等人，1981，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.78323；Moore等人，1980，J.Immunol.1251302；Kurland等人，1979，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.762326；Handman和BuRgess，1979，J.Immunol.1221134；Vadas等人，1983，Blood 611232；Vadas等人，1983，J.Immunol.130795；和Weibart等人，1986，J.Immunol.1373584。
不幸的是，在許多臨床環(huán)境中并沒(méi)有得到證明造血生長(zhǎng)因子有效。用重組的人GM-CSF和G-CSF治療MDS患者的臨床試驗(yàn)顯示，盡管這些細(xì)胞因子能在被治療患者體內(nèi)恢復(fù)粒細(xì)胞生成，但它們的效果僅限于粒細(xì)胞或單核細(xì)胞譜系，在血紅蛋白或血小板計(jì)數(shù)方面具有很少的改善或沒(méi)有改善。Schuster等人，1990，Blood 76(Suppl.1)318a。當(dāng)用重組的人EPO治療這些患者時(shí)，僅在少于25％的患者中獲得了持續(xù)改善的血紅蛋白或減少的輸血需求。Besa等人，1990，76(Suppl.1)133a；Hellstrom等人，1990，76(Suppl.1)279a；Bowen等人，1991，Br.J.Haematol.77419。因此，仍然需要安全有效的方法來(lái)治療和控制MDS。
2.3.用于治療疾病的沙利度胺和其它化合物沙利度胺是以商品名Thalomid出售的外消旋化合物，化學(xué)名為α-(N-苯二酰亞氨基)戊二酰胺或2-(2，6-二硫代-3-哌啶基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。沙利度胺最初在20世紀(jì)50年代開(kāi)發(fā)用于治療孕吐，但由于其致畸作用而不再使用。在美國(guó)，沙利度胺已被批準(zhǔn)用于麻風(fēng)病麻風(fēng)性結(jié)節(jié)性紅斑的皮膚癥狀的急性治療，Physicians’Desk Reference，1154-1158(第56版，2002)。由于將其給予懷孕婦女會(huì)導(dǎo)致出生缺陷，因此沙利度胺的銷售受到嚴(yán)格控制。出處同上。已經(jīng)研究了沙利度胺在其它疾病的治療中的作用，例如慢性移植物抗宿主病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肉狀瘤病、一些皮膚炎性疾病和炎性腸疾病。一般地參見(jiàn)Koch，H.P.，Prog.Med.Chem.22165-242(1985)。還可參見(jiàn)Moller，D.R.等，J.Immunol.1595157-5161(1997)；Vasiliauskas，E.A.等，Gastroenterology 1171278-1287(1999)；Ehrenpreis，E.D.等，Gastroenterology 1171271-1277(1999)。進(jìn)一步地，認(rèn)為沙利度胺可以與其它藥物組合以治療與冠狀阻塞和腦阻塞有關(guān)的缺血/反射(repercussion)。參見(jiàn)美國(guó)專利5,643,915，該專利在此引為參考。
更近期，發(fā)現(xiàn)沙利度胺在各種疾病狀態(tài)、AIDS中的惡病質(zhì)和AIDS中的機(jī)會(huì)感染中具有免疫調(diào)節(jié)作用和抗炎作用。在確定沙利度胺的生理學(xué)靶標(biāo)的研究中，發(fā)現(xiàn)該藥物除了具有鎮(zhèn)痛作用外還具有廣泛的生物學(xué)活性，包括神經(jīng)毒性、致畸性、抑制單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的TNF-α產(chǎn)生和與高水平TNF-α有關(guān)的并發(fā)性炎性毒性、和抑制血管新生和新血管化。
此外，在各種皮膚病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、白塞綜合征(Behcets′sSyndrome)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、阿弗他潰瘍和狼瘡中觀察到了有益的效果。沙利度胺在體內(nèi)模型中的抗血管形成屬性已有報(bào)道。D′Amato等人，Thalidomide Is An Inhibitor Of Angiogenesis，1994，PNAS，USA 914082-4085。
沙利度胺一個(gè)最重要的有意義的潛在用途是治療癌癥。在各種類型的癌癥治療中研究了該化合物，例如難治性多發(fā)性骨髓瘤、腦癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、黑素瘤、間皮瘤和腎細(xì)胞癌。參見(jiàn)例如Singhal，S.等人，New Eragland J.Med.341(21)1565-1571(1999)和Marx，G.M.等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncology 18454a(1999)。據(jù)報(bào)道沙利度胺在大鼠中還能用于預(yù)防由阿霉素引起的慢性心肌病的發(fā)生。Costa，P.T.等人，Blood92(10suppl.1)235b(1998)。涉及在治療特定癌癥時(shí)使用沙利度胺的其它報(bào)道包括它與卡鉑組合用于治療多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。McCann，J.，Drug Topics 41-42(1999年6月21)。據(jù)報(bào)道，將沙利度胺與地塞米松組合來(lái)治療患有多發(fā)性骨髓瘤的患者是有效的，作為支持性護(hù)理，該患者還接受人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、環(huán)丙沙星和不能吸收的抗真菌藥。Kropff，M.H.，Blood 96(11，部分1)168a(2000)；還參見(jiàn)Munshi，N.等人，Blood 94(10，部分1)578a(1999)。包括沙利度胺的其它化療組合在R.Govindarjan和A.Zeitlan的國(guó)際申請(qǐng)PCT/US01/15326、以及J.B.Zeldis等人的國(guó)際申請(qǐng)PCT/US01/15327中有公開(kāi)。
在努力提供比沙利度胺具有更大治療安全性和功效的化合物時(shí)，研究者開(kāi)始研究大量的其它化合物，其中一些是沙利度胺的衍生物。參見(jiàn)例如Marriott，J.B.等人，Expert Opin.Biol.Ther.1(4)1-8；G.W.Muller等人，Journal of Medicinal Chemistry 39(17)3238-3240(1996)；和G.W.Muller等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 82669-2674(1998)。例子包括但不限于G.W.Muller等人的美國(guó)專利6,281,230和6,316,471公開(kāi)的取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)鄰苯二甲酰亞胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚。
對(duì)根據(jù)其強(qiáng)效抑制由LPS刺激的PBMC產(chǎn)生TNF-α的能力選擇的一類化合物進(jìn)行研究。L.G.Corral等人，Ann.Rheum.Dis.58(SupplI)1107-1113(1999)。這些化合物被稱為IMiDsTM或免疫調(diào)節(jié)藥，顯示出不僅能有效抑制TNF-α生成，還能顯著抑制LPS誘導(dǎo)的單核細(xì)胞IL1β和IL12生成。IMiDsTM也抑制LPS誘導(dǎo)的IL6，雖然是部分抑制。這些化合物是LPS誘導(dǎo)的IL10的有效刺激物，能將IL10水平增加200％至300％。出處同上。
雖然顯示許多這些化合物是有希望的治療藥，但仍然在研究它們的作用機(jī)理和有效性。而且，仍然需要治療MDS及其相關(guān)的疾病的治療性試劑。
3.發(fā)明概述本發(fā)明包括治療或預(yù)防骨髓發(fā)育不良綜合征(“MDS”)的方法，該方法包括向有此需要的患者給予治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。本發(fā)明還包括控制MDS(例如延長(zhǎng)處于緩解狀態(tài)的時(shí)間)的方法，該方法包括向需要這種控制的患者給予治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括將一種或多種免疫調(diào)節(jié)化合物與目前用于治療、預(yù)防或控制MDS的常規(guī)治療組合使用，該常規(guī)治療例如造血生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、癌癥化療藥、干細(xì)胞移植和其它移植。
本發(fā)明還包括適用于治療、預(yù)防和/或控制MDS的藥物組合物、單一單位劑型和試劑盒，它們包括本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
4.本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明的第一實(shí)施方案包括治療或預(yù)防MDS的方法，該方法包括向需要這種治療或預(yù)防的患者給予治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。該實(shí)施方案包括治療、預(yù)防或控制MDS的特定亞類如難治性貧血、伴有環(huán)狀成高鐵紅細(xì)胞的難治性貧血、伴有過(guò)剩母細(xì)胞的難治性貧血、轉(zhuǎn)變中的伴有過(guò)剩母細(xì)胞的難治性貧血和慢性髓單核細(xì)胞白血病。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“骨髓發(fā)育不良綜合征”或“MDS”是指具有下列一種或多種特征的造血干細(xì)胞疾病無(wú)效的血細(xì)胞生成、進(jìn)行性血細(xì)胞減少、具有發(fā)展為急性白血病風(fēng)險(xiǎn)或細(xì)胞髓的形態(tài)學(xué)和成熟受到損害(脊髓發(fā)育不良)的危險(xiǎn)。除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“骨髓發(fā)育不良綜合征”或“MDS”包括難治性貧血、伴有環(huán)狀成高鐵紅細(xì)胞的難治性貧血、伴有過(guò)剩母細(xì)胞的難治性貧血、轉(zhuǎn)變中的伴有過(guò)剩母細(xì)胞的難治性貧血和慢性髓單核細(xì)胞白血病。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括控制MDS的方法，該方法包括向需要這種控制的患者給予預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括藥物組合物，該組合物包括免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
本發(fā)明還包括單一單位劑型，其包括免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括試劑盒，試劑盒包括藥物組合物，該藥物組合物包括免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥，和第二活性成分或地塞米松或供使用的裝置。本發(fā)明還包括含有單一單位劑型的試劑盒。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括治療、預(yù)防和/或控制MDS的方法，該方法包括向需要這種治療、預(yù)防和/或控制的患者施用治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥，和治療或預(yù)防有效量的第二活性試劑。
第二活性試劑優(yōu)選為造血生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、抗癌試劑、抗生素、抗真菌藥、抗炎藥、免疫抑制劑如cyclosporin、用于MDS的常規(guī)治療劑、或例如在Physician′s Desk Reference 2002中公開(kāi)的其它化療試劑。優(yōu)選的抗癌試劑或癌癥化療藥為凋亡誘導(dǎo)劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、抗血管生成化合物、微管穩(wěn)定劑、烷化劑和其它已知的常規(guī)癌癥化療劑。最優(yōu)選的第二活性試劑是那些能夠影響或提高血液生成的試劑。第二活性試劑可以是大分子(例如蛋白質(zhì))或小分子(例如合成的無(wú)機(jī)金屬、有機(jī)金屬、或有機(jī)分子)。具體的第二活性試劑的例子包括但不限于依那西普(Enbrel)、伊馬替尼(Glivec)、抗TNF-α抗體、英夫利昔單抗(Remicade)、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、伊立替康、己酮可可堿、環(huán)丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春堿、異維A酸、和13-順式-維A酸。本發(fā)明還包括使用自有蛋白質(zhì)、天然蛋白質(zhì)、和重組蛋白質(zhì)。本發(fā)明還包括天然蛋白質(zhì)的變體和衍生物(例如修飾形式)，它們?cè)隗w內(nèi)具有至少一些基于該蛋白質(zhì)的藥理活性。變體的例子包括但不限于具有一個(gè)或多個(gè)與所述蛋白質(zhì)的天然形式中的相應(yīng)殘基不同的氨基酸殘基的蛋白質(zhì)。術(shù)語(yǔ)“變體”還包括缺少其天然形式中通常存在的糖部分的蛋白質(zhì)(例如未糖基化形式)。衍生物的例子包括但不限于聚乙二醇化衍生物和融合蛋白，例如通過(guò)將IgG1或IgG3與目標(biāo)蛋白質(zhì)融合或與目標(biāo)蛋白質(zhì)的活性部分融合而形成的蛋白質(zhì)。參見(jiàn)例如Penichet，M.L.和Morrison，S.L.，J.Immunol.Methods 24891-101(2001)。本發(fā)明還包括引起本文公開(kāi)的蛋白質(zhì)及其藥理活性變體、衍生物、和融合物分泌的疫苗。
不受理論的限制，相信某些免疫調(diào)節(jié)化合物和蛋白質(zhì)在治療或控制MDS中可以以互補(bǔ)或協(xié)同的方式發(fā)揮作用。還相信某些蛋白質(zhì)可以減少或消除與一些免疫調(diào)節(jié)化合物有關(guān)的特定不利副作用，從而允許向患者給予更大量的免疫調(diào)節(jié)化合物和/或提高患者的依從性。還相信一些免疫調(diào)節(jié)化合物能減少或消除與一些基于蛋白質(zhì)的MDS治療有關(guān)的特定不利副作用，從而允許向患者給予更大量的蛋白質(zhì)和/或提高患者的依從性。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括在MDS患者中逆轉(zhuǎn)、減少或避免與給予用于治療癌癥或MDS的化療或治療有關(guān)的不利副作用的方法，該方法包括向有此需要的患者給予治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
當(dāng)在MDS的某些階段發(fā)生不可避免的白血病轉(zhuǎn)變時(shí)，必需移植外周血干細(xì)胞、造血干細(xì)胞制劑或骨髓。相信在患有MDS的患者體內(nèi)組合使用免疫調(diào)節(jié)化合物和移植干細(xì)胞能提供獨(dú)特和意想不到的協(xié)同效果。具體地，不受理論的限制，相信免疫調(diào)節(jié)化合物具有免疫調(diào)節(jié)活性，當(dāng)與移植治療同時(shí)使用時(shí)能提供加成或協(xié)同的效果。免疫調(diào)節(jié)化合物能與移植治療組合作用，以減少與侵入性移植程序有關(guān)的并發(fā)癥和有關(guān)的移植物抗宿主病(GVHD)的危險(xiǎn)。因此，本發(fā)明包括治療、預(yù)防和/或控制MDS的方法，該方法包括在移植治療之前、過(guò)程中、或之后向患者(例如人)給予免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
本發(fā)明還包括藥物組合物、單一單位劑型、和藥劑盒，它們包括一種或多種免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥，第二活性成分，和/或用于移植治療的血或細(xì)胞。例如，該試劑盒可以包含一種或多種本發(fā)明的化合物、用于移植的干細(xì)胞和免疫抑制劑、抗生素或其它藥物，它們分別被用于治療MDS患者。
4.1.免疫調(diào)節(jié)化合物本發(fā)明的化合物可以商購(gòu)獲得，也可以根據(jù)本文所公開(kāi)的專利或?qū)＠霭嫖镏忻枋龅姆椒ㄖ苽浍@得。此外，可以不對(duì)稱合成或使用已知的拆分劑或手性柱以及其它標(biāo)準(zhǔn)的有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)拆分光學(xué)純的化合物。在本發(fā)明中使用的化合物包括免疫調(diào)節(jié)化合物，其是外消旋的、立體異構(gòu)富集的或立體異構(gòu)純的，以及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體和前藥。
除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”包括本發(fā)明化合物的水合物。
本發(fā)明所用的優(yōu)選化合物是分子量小于約1,000g/mol的小有機(jī)分子，它們不是蛋白質(zhì)、肽、寡核苷酸、低聚糖或其它大分子。
除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“免疫調(diào)節(jié)化合物”和“IMiDsTM”(Celgene Corporation)包括顯著抑制TNF-α、LPS誘導(dǎo)的單核細(xì)胞IL1β和IL12和部分地抑制IL6產(chǎn)生的有機(jī)小分子。具體的免疫調(diào)節(jié)化合物如下文所述。
TNF-α是一種在急性炎癥過(guò)程中由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子。TNF-α導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)不同范圍的信號(hào)發(fā)生事件。TNF-α在癌癥中可能具有病理作用。不受理論局限，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物的一種生物學(xué)作用是減少TNF-α的合成。本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物可增強(qiáng)TNF-αmRNA的降解。
此外，不受理論限制，本發(fā)明所使用的免疫調(diào)節(jié)化合物還可以是有效的T細(xì)胞共刺激因子并且能夠以劑量依賴性方式顯著提高細(xì)胞增殖。與CD4+T細(xì)胞亞群相比，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物對(duì)于CD8+T細(xì)胞亞群具有更大的共刺激作用。另外，本發(fā)明化合物優(yōu)選具有抗炎特性，并有效共刺激T細(xì)胞。
免疫調(diào)節(jié)化合物的具體實(shí)例包括但不限于取代的苯乙烯的氰基衍生物和羧基衍生物，例如在美國(guó)專利5,929,117中公開(kāi)的衍生物；1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)異吲哚啉和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)異吲哚啉，例如在美國(guó)專利5,874,448和5,955,476中描述的那些；四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉，其描述于美國(guó)專利5,798,368中；1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)異吲哚啉(例如沙利度胺的4-甲基衍生物)，包括但不限于，在美國(guó)專利5,635,517、6,476,052、6,555,554和6,403,613中公開(kāi)的那些；在吲哚啉環(huán)4-或5-位取代的1-氧代和1，3-二氧代異吲哚啉(如4-(4-氨基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰丁酸)，其描述于美國(guó)專利6,380,239中；在2-位由2，6-二氧-3-羥基哌啶-5-基取代的異吲哚啉-1-酮和異吲哚啉-1，3-二酮(例如2-(2，6-二氧代-3-羥基-5-氟代哌啶-5-基)-4-氨基異吲哚啉-1-酮)，其描述于美國(guó)專利6,458,810中；在美國(guó)專利5,698,579和5,877,200中公開(kāi)的一類非多肽環(huán)狀酰胺；氨基沙利度胺以及氨基沙利度胺的類似物、水解產(chǎn)物、代謝物、衍生物和前體，以及取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞酰亞胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚，例如美國(guó)專利6,281,230和6,316,471中描述的那些；和異吲哚-酰亞胺化合物，例如美國(guó)專利申請(qǐng)09/972,487(于2001年10月5日提交)、美國(guó)專利申請(qǐng)10/032,286(于2001年11月21日提交)和國(guó)際申請(qǐng)PCT/US01/50401(國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO 02/059106)中描述的那些。本文列出的每個(gè)專利和專利申請(qǐng)?jiān)诖苏w引入本文作為參考。免疫調(diào)節(jié)化合物不包括沙利度胺。
本發(fā)明的其它具體免疫調(diào)節(jié)化合物包括但不限于苯并環(huán)上被氨基取代的1-氧代-和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)異吲哚啉，如美國(guó)專利5,635,517中所述，該專利被納入本文作為參考。這些化合物具有結(jié)構(gòu)式I 其中X和Y之一是C＝O，X和Y的另一個(gè)是C＝O或CH2，R2是氫或低級(jí)烷基，特別是甲基。具體的免疫調(diào)節(jié)化合物包括但不限于1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基異吲哚啉；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基異吲哚啉；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-氨基異吲哚啉；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-7-氨基異吲哚啉；1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基異吲哚啉；和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基異吲哚啉。
本發(fā)明的其它具體免疫調(diào)節(jié)化合物屬于一類取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞酰亞胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚，例如美國(guó)專利6,281,230、6,316,471、6,335,349和6,476,052，和國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/US97/13375(國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO 98/03502)中描述的那些，它們分別被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式
其中X和Y之一是C＝O，X和Y的另一個(gè)是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3、R4各自獨(dú)立地是鹵素、1～4個(gè)碳原子的烷基或1～4個(gè)碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3、R4之一是-NHR5，和R1、R2、R3、R4中剩余的是氫；R5是氫或1～8個(gè)碳原子的烷基；R6是氫、1～8個(gè)碳原子的烷基、芐基或鹵素；前提是如果X和Y是C＝O并且(i)R1、R2、R3、R4都是氟或(ii)R1、R2、R3、R4之一是氨基，則R6不是氫。
代表性的這類化合物具有下式
其中，R1是氫或甲基。在單獨(dú)的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括使用這些化合物的對(duì)映異構(gòu)體純的形式(例如光學(xué)純的(R)或(S)對(duì)映異構(gòu)體)。
本發(fā)明的其它具體免疫調(diào)節(jié)化合物屬于異吲哚-酰亞胺類，公開(kāi)于美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2003/0096841和2003/0045552以及國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/US01/50401(國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO 02/059106)中，它們分別被納入本文作為參考。代表性的化合物具有式II 和其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體及其立體異構(gòu)體的混合物，其中X和Y之一是C＝O，另一個(gè)是CH2或C＝O；R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H、F、芐基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；R3和R3′獨(dú)立地為(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、芐基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基或(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基；R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基或(C2-C5)雜芳基；R6每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、(C2-C5)雜芳基或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或R6基團(tuán)可結(jié)合在一起形成雜環(huán)烷基；n是0或1；和*表示手性碳中心。
在式II的具體化合物中，當(dāng)n是0時(shí)R1是(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(S)NHR3或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H或(C1-C8)烷基；和R3是(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(C5-C8)烷基-N(R6)2；(C0-C8)烷基-NH-C(O)O-R5；(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；以及具有相同定義的其它變化形式。
在其它具體的式II的化合物中，R2是H或(C1-C4)烷基。
在其它具體的式II的化合物中，R1是(C1-C8)烷基或芐基。
在其它具體的式II的化合物中，R1是H、(C1-C8)烷基、芐基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3，或 在式II的化合物的其它實(shí)施方案中，R1是 其中，Q是O或S，R7每次出現(xiàn)獨(dú)立地為H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、鹵素、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5，或鄰近的R7可一起形成雙環(huán)烷基或芳基環(huán)。
在其它具體的式II的化合物中，R1是C(O)R3。
在其它具體的式II的化合物中，R3是(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(C1-C8)烷基、芳基或(C0-C4)烷基-OR5。
在其它具體的式II的化合物中，雜芳基是吡啶基、呋喃基或噻吩基。
在其它具體的式II的化合物中，R1是C(O)OR4。
在其它具體的式II的化合物中，C(O)NHC(O)的H可被(C1-C4)烷基、芳基或芐基替代。
該類化合物的其它例子包括但不限于[2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基甲基]-酰胺；(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基甲基)-氨基甲酸叔-丁酯；4-(氨基甲基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮；N-(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基甲基)-乙酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基)-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基)環(huán)丙基-羧酰胺；2-氯-N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基}乙酰胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)-3-吡啶基羧酰胺；3-{1-氧代-4-(芐基氨基)異吲哚啉-2-基}哌啶-2，6-二酮；2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-4-(芐基氨基)異吲哚啉-1，3-二酮；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基}丙酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基}-3-吡啶基羧酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基}庚酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基}-2-呋喃基羧酰胺；{N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)氨甲酰基}乙酸甲酯；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)戊酰胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)-2-噻吩基羧酰胺；N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基]甲基}(丁基氨基)羧酰胺；N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基]甲基}(辛基氨基)羧酰胺；和N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基]甲基}(芐基氨基)羧酰胺。
本發(fā)明的其它具體免疫調(diào)節(jié)化合物屬于異吲哚-酰亞胺類，公開(kāi)于美國(guó)專利申請(qǐng)2002/0045643，國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO 98/54170，和美國(guó)專利6,395,754中，它們都被納入本文作為參考。代表性的化合物具有式III 和其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體及其立體異構(gòu)體的混合物，其中X和Y其中一個(gè)是C＝O，另一個(gè)是CH2或C＝O；R是H或CH2OCOR′；(i)R1、R2、R3或R4各自獨(dú)立地為鹵素、含有1-4個(gè)碳原子的烷基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是硝基或-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氫；R5是氫或含有1-8個(gè)碳原子的烷基；R6是氫、含有1-8個(gè)碳原子的烷基、苯并、氯或氟；R′是R7-CHR10-N(R8R9)；R7是間亞苯基或?qū)啽交?(CnH2n)-，其中n為0-4；R8和R9相互獨(dú)立地為氫或含有1-8個(gè)碳原子的烷基，或R8和R9一起為四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；R10是氫、8個(gè)碳原子的烷基或苯基；和*表示手性碳中心。
其它代表性的化合物具有下式
其中X和Y其中一個(gè)是C＝O，X和Y中另一個(gè)是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3或R4各自獨(dú)立地為鹵素、含有1-4個(gè)碳原子的烷基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氫；R5是氫或含有1-8個(gè)碳原子的烷基；R6是氫、含有1-8個(gè)碳原子的烷基、苯并、氯或氟；R7是間亞苯基或?qū)啽交?(CnH2n)-，其中n為0-4；R8和R9相互獨(dú)立地為氫或含有1-8個(gè)碳原子的烷基，或R8和R9一起為四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；R10是氫、8個(gè)碳原子的烷基或苯基。
其它代表性的化合物具有下式 其中X和Y其中一個(gè)是C＝O，X和Y中另一個(gè)是C＝O或CH2；R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地為鹵素、含有1-4個(gè)碳原子的烷基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3和R4之一是硝基或保護(hù)的氨基，而R1、R2、R3和R4中其余的是氫；和R6是氫、含有1-8個(gè)碳原子的烷基、苯并、氯或氟；其它代表性的化合物具有下式 其中X和Y其中一個(gè)是C＝O，X和Y中另一個(gè)是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3或R4各自獨(dú)立地為鹵素、含有1-4個(gè)碳原子的烷基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氫；R5是氫、含有1-8個(gè)碳原子的烷基或CO-R7-CH(R10)NR8R9，其中R7、R8、R9和R10分別如上文所定義；和R6是含有1-8個(gè)碳原子的烷基、苯并、氯或氟；所述化合物的具體例子具有下式 其中X和Y其中一個(gè)是C＝O，X和Y中另一個(gè)是C＝O或CH2；R6是氫、含有1-8個(gè)碳原子的烷基、芐基、氯或氟；R7是間亞苯基或?qū)啽交?(CnH2n)-，其中n為0-4；
R8和R9相互獨(dú)立地為氫或含有1-8個(gè)碳原子的烷基，或R8和R9一起為四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和R10是氫、1-8個(gè)碳原子的烷基或苯基。
本發(fā)明最優(yōu)選的免疫調(diào)節(jié)化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮和3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。所述化合物可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)合成法獲得(參見(jiàn)例如美國(guó)專利申請(qǐng)5,635,517，其納入本文作為參考)。該化合物可獲自Celgene公司(WarreN，NJ)。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu) 化合物3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu) 本發(fā)明的其它具體免疫調(diào)節(jié)化合物包括但不限于1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)異吲哚啉和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)異吲哚啉，如在美國(guó)專利5,874,448和5,955,476中描述的那些，這兩個(gè)專利被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式
其中，Y是氧或H2，和R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地是氫、鹵素、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或氨基。
本發(fā)明的其它具體免疫調(diào)節(jié)化合物包括但不限于四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉，其描述于美國(guó)專利5,798,368中，該專利被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 其中，R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地為鹵素、含有1-4個(gè)碳原子的烷基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基。
本發(fā)明的其它具體免疫調(diào)節(jié)化合物包括但不限于1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)異吲哚啉，其公開(kāi)于美國(guó)專利6,403,613中，該專利在此引入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 其中
Y是氧或H2，R1和R2中的一個(gè)為鹵素、烷基、烷氧基、烷氨基、二烷基氨基、氰基或氨甲?；?，R1和R2中另一個(gè)獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、烷氧基、烷氨基、二烷基氨基、氰基或氨甲酰基，和R3是氫、烷基或芐基。
該化合物的具體例子具有下式 其中，R1和R2中的一個(gè)為鹵素、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每個(gè)烷基含有1-4個(gè)碳原子)、氰基或氨甲酰基，R1和R2中另一個(gè)獨(dú)立地為氫、鹵素、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、烷氨基(其中所述烷基含有1-4個(gè)碳原子)、二烷基氨基(其中每個(gè)烷基含有1-4個(gè)碳原子)、氰基或氨甲?；?，和R3是氫、含有1-4個(gè)碳原子的烷基或芐基。其它代表性的化合物具有下式 其中，R1和R2中的一個(gè)為鹵素、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每個(gè)烷基含有1-4個(gè)碳原子)、氰基或氨甲?；?，R1和R2中另一個(gè)獨(dú)立地為氫、鹵素、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、烷氨基(其中所述烷基含有1-4個(gè)碳原子)、二烷基氨基(其中每個(gè)烷基含有1-4個(gè)碳原子)、氰基或氨甲?；蚏3是氫、含有1-4個(gè)碳原子的烷基或芐基。
本發(fā)明的其它具體免疫調(diào)節(jié)化合物包括但不限于在吲哚啉環(huán)4-位或5-位取代的1-氧代和1，3-二氧代異吲哚啉，其描述于美國(guó)專利6,380,239中，該專利在此引入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 其中，表示為C*的碳原子構(gòu)成了手性中心(當(dāng)n不是0且R1與R2不相同時(shí))；X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6個(gè)碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一個(gè)是氫；R1和R2各自獨(dú)立地為羥基或NH-Z；R3是氫、含有1-6個(gè)碳原子的烷基、鹵素或鹵代烷基；Z是氫、芳基、含有1-6個(gè)碳原子的烷基、甲酰基或含有1-6個(gè)碳原子的?；?；且n的值為0、1或2；條件是，如果X1是氨基且n是1或2，則R1和R2都不是羥基；以及其鹽。
其它代表性的化合物具有下式 其中，當(dāng)n不是0且R1與R2不相同時(shí)，表示為C*的碳原子構(gòu)成手性中心；X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6個(gè)碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一個(gè)是氫；R1和R2各自獨(dú)立地為羥基或NH-Z；R3是含有1-6個(gè)碳原子的烷基、鹵素或氫；Z是氫、芳基或含有1-6個(gè)碳原子的烷基或?；?；且n的值為0、1或2。
其它代表性的化合物具有下式 其中，當(dāng)n不是0且R1與R2不相同時(shí)，表示為C*的碳原子構(gòu)成手性中心；X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6個(gè)碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一個(gè)是氫；R1和R2各自獨(dú)立地為羥基或NH-Z；R3是含有1-6個(gè)碳原子的烷基、鹵素或氫；Z是氫、芳基或含有1-6個(gè)碳原子的烷基或酰基；且n的值為0、1或2；以及其鹽。該化合物的其它具體例子具有下式 其中，X1和X2之一是硝基或NH-Z，而X1或X2中的另一個(gè)是氫；R1和R2各自獨(dú)立地為羥基或NH-Z；R3是含有1-6個(gè)碳原子的烷基、鹵素或氫；Z是氫、苯基、含有1-6個(gè)碳原子的?；蚝?-6個(gè)碳原子的烷基；和n的值為0、1或2；
條件是，如果X1和X2之一是硝基且n是1或2，則R1和R2不是羥基；和如果-COR1和-(CH2)nCOR2不相同，則表示為C*的碳原子構(gòu)成手性中心。其它代表性的化合物具有下式 其中，X1和X2之一是含有1-6個(gè)碳原子的烷基；R1和R2各自獨(dú)立地為羥基或NH-Z；R3是含有1-6個(gè)碳原子的烷基、鹵素或氫；Z是氫、苯基、含有1-6個(gè)碳原子的?；蚝?-6個(gè)碳原子的烷基；和n的值為0、1或2；和如果-COR1和-(CH2)nCOR2不相同，則表示為C*的碳原子構(gòu)成手性中心。
本發(fā)明的其它具體免疫調(diào)節(jié)化合物包括但不限于在2-位用2，6-二氧代-3-羥基哌啶-5-基取代的異吲哚啉-1-酮和異吲哚啉-1，3-二酮，其描述于美國(guó)專利6,458,810中，該專利被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式
其中用*表示的碳原子構(gòu)成手性中心；X是-C(O)-或-CH2-；R1是含有1-8個(gè)碳原子的烷基或-NHR3；R2是氫、含有1-8個(gè)碳原子的烷基或鹵素；和R3是氫；含有1-8個(gè)碳原子的烷基，未取代或被含有1-8個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素、氨基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氨基取代；含有3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基；苯基，未取代或被含有1-8個(gè)碳原子的烷基、含有1-8個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素、氨基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氨基取代；芐基，未取代或被含有1-8個(gè)碳原子的烷基、含有1-8個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素、氨基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氨基取代，或-COR4，其中R4是氫；含有1-8個(gè)碳原子的烷基，未取代或被含有1-8個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素、氨基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氨基取代；含有3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基；苯基，未取代或被含有1-8個(gè)碳原子的烷基、含有1-8個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素、氨基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氨基取代；或芐基，未取代或被含有1-8個(gè)碳原子的烷基、含有1-8個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素、氨基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氨基取代。
本發(fā)明的化合物可通過(guò)商業(yè)購(gòu)得或按照本說(shuō)明書所公開(kāi)的專利或?qū)＠暾?qǐng)中所描述的方法來(lái)制備。此外，可以不對(duì)稱合成或用已知的拆分劑或手性柱以及其它標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)拆分光學(xué)純的化合物。
除非另有說(shuō)明，本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)″藥學(xué)上可接受的鹽″包括該術(shù)語(yǔ)所涉及的化合物的無(wú)毒酸和堿加成鹽?？山邮艿臒o(wú)毒酸加成鹽包括衍生自本領(lǐng)域已知的有機(jī)和無(wú)機(jī)酸或堿的那些鹽、包括如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來(lái)酸、山梨酸、烏頭酸、水楊酸、鄰苯二甲酸、栓塞酸(embolic acid)、庚酸等。
天然呈酸性的化合物能夠和各種的藥學(xué)上可接受的堿形成鹽?？捎糜谥苽渌帉W(xué)上可接受的這種酸性化合物的堿加成鹽的堿是形成無(wú)毒堿加成鹽的那些堿，也就是形成含有藥理學(xué)上可接受的陽(yáng)離子的鹽的堿，這些鹽例如但不限于堿金屬或堿土金屬鹽，尤其是鈣、鎂、鈉、鉀鹽。適宜的有機(jī)堿包括但不限于N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、賴氨酸和普魯卡因。
除非另有說(shuō)明，本所明書所使用的術(shù)語(yǔ)“前藥”指的是化合物的衍生物，其可以在生物學(xué)條件(體外或體內(nèi))下水解、氧化或發(fā)生其它反應(yīng)而提供該化合物。前藥的實(shí)例包括但不限于含有可生物水解部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯類似物的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物的衍生物。前藥的其它實(shí)例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物的衍生物。前藥一般可以用公知的方法來(lái)進(jìn)行制備，例如在Burger’s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff編，第5版.1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaafd編，Elselvier，New York 1985)中描述的方法。
除非另有說(shuō)明，本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)″可生物水解的酰胺″、″可生物水解的酯″、″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的酰脲″、″可生物水解的磷酸酯″分別表示具有以下性質(zhì)的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯1)不干擾該化合物的生物活性，但是在體內(nèi)可賦予該化合物有利屬性，例如吸收、作用持續(xù)時(shí)間或作用起始；或2)沒(méi)有生物活性，但是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成生物活性化合物?？缮锼獾孽サ膶?shí)例包括但不限于低級(jí)烷基酯、低級(jí)酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯)，內(nèi)酯基酯(例如酞基和硫代酞基酯)、低級(jí)烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基乙基和異丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、膽堿酯和?；被榛?例如乙酰氨基甲基酯)?？缮锼獾孽０返膶?shí)例包括但不限于低級(jí)烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基?；０泛屯榘被榛驶０??？缮锼獾陌被姿狨サ膶?shí)例包括但不限于低級(jí)烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羥烷基胺、雜環(huán)和雜芳族胺以及聚醚胺。
本發(fā)明的各種免疫調(diào)節(jié)化合物包含一個(gè)或多個(gè)手性中心，可以作為對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物存在。本發(fā)明包括使用這些化合物的立體異構(gòu)體純的形式和使用這些形式的混合物。例如，可以將包含本發(fā)明具體免疫調(diào)節(jié)化合物的等量或不等量對(duì)映異構(gòu)體的混合物用于本發(fā)明的方法和組合物中。這些異構(gòu)體可以不對(duì)稱合成或使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)如手性柱或拆分試劑進(jìn)行拆分。參見(jiàn)例如Jacques，J.等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley-Interscienee，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron 332725(1977)；Eliel，E.L.，Stereocfiemistiyof CarbonCompounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.，Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre DamePress，Notre Dame，IN，1972)。
除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體純的”是指組合物包含化合物的一種立體異構(gòu)體，而基本上不含該化合物的其它立體異構(gòu)體。例如，具有一個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)體純的組合物基本上不含該化合物的相反對(duì)映異構(gòu)體。具有兩個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)體純的組合物基本上不含該化合物的其它非對(duì)映異構(gòu)體。典型的立體異構(gòu)體純的化合物包括大于約80％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約20％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體，更優(yōu)選大于約90％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約10％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體，更優(yōu)選大于約95％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約5％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體，更優(yōu)選大于約97％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約3％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體。除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體富集的”是指組合物包括大于約60％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體，優(yōu)選大于約70％重量的，更優(yōu)選大于約80％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體。除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“對(duì)映異構(gòu)體純的”是指具有一個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)體純的組合物。相似地，術(shù)語(yǔ)“對(duì)映異構(gòu)體富集的”是指具有一個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)體富集的組合物。
需要注意的是，如果所示結(jié)構(gòu)和該結(jié)構(gòu)的名稱之間有差異，應(yīng)以所示結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)。此外，如果沒(méi)有用例如粗線或虛線指出結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)部分的立體化學(xué)，則應(yīng)當(dāng)理解為該結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)部分包括其所有立體異構(gòu)體。
4.2.第二活性試劑可以將一種或多種第二活性成分與本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物一起用于本發(fā)明的方法和組合物中。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，第二活性試劑能夠影響或改善血細(xì)胞生成過(guò)程。特定的第二活性試劑還在細(xì)胞中體外或體內(nèi)刺激定型紅祖細(xì)胞的分裂和分化。
第二活性試劑可以是大分子(例如蛋白質(zhì))或小分子(例如合成的無(wú)機(jī)金屬、有機(jī)金屬、或有機(jī)分子)。第二活性試劑包括但不限于造血生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、抗癌試劑、抗生素、蛋白酶抑制劑、免疫抑制劑和本文所述的其它治療劑。具體的試劑包括但不限于G-CSF、GM-CSF、EPO、地塞米松、托洎替康、己酮可可堿、伊立替康、環(huán)丙沙星、長(zhǎng)春瑞濱、IL2、IL8、IL18、Ara-C、異維A酸、13-順式-維A酸、12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯(TPA)、5-AZA2′-脫氧胞苷、9-硝基喜樹(shù)堿、反式視黃酸、氨磷汀、兩性霉素B和兩性霉素B脂質(zhì)體、抗CD-20單克隆抗體、抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)、三氧化二砷、氮雜胞苷、貝伐單抗、鉍單克隆抗體、苔蘚抑素、白消安、醋酸卡泊芬凈、celocoxib、克拉屈濱、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素、阿糖胞苷、胞嘧啶、柔紅霉素、多柔比星、縮肽、依托泊苷、farresy轉(zhuǎn)移酶抑制劑、flavopiridol、Flt3配體、氟拉達(dá)濱、gentuzumab ozogomicin(mylotarg)、依那西普(Enbrel)、伊馬替尼(Glivec)、抗TNF-α抗體、英夫利昔單抗(Remicade)、人的單克隆抗VEGF抗體、伊達(dá)比星、亞葉酸、美法侖、米托蒽醌、單克隆抗體ABX-CBL、單克隆抗體CD52、麥考酚酸瑪乙酯、oblimersen、ω-3脂肪酸、噴司他丁、丁酸苯酯、PR1白血病縮氨酸疫苗、montanide、蛋白酶體抑制劑、丁酸苯酯鈉、水楊酸鈉、替莫唑胺、即復(fù)寧、曲沙他濱、腫瘤壞死因子受體IgG嵌合體、釔Y90人單克隆抗體M195。在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與己酮可可堿、環(huán)丙沙星、和/或地塞米松一起使用。
本發(fā)明還包括使用自有蛋白質(zhì)、天然蛋白質(zhì)和重組蛋白質(zhì)。本發(fā)明還包括天然蛋白質(zhì)的變體和衍生物(例如修飾形式)，它們?cè)隗w內(nèi)具有其基礎(chǔ)蛋白質(zhì)的至少一些藥理學(xué)活性。變體的例子包括但不限于具有一個(gè)或多個(gè)與所述蛋白質(zhì)的天然形式中的相應(yīng)殘基不同的氨基酸殘基的蛋白質(zhì)。術(shù)語(yǔ)“變體”還包括缺少其天然形式中通常存在的糖部分的蛋白質(zhì)(例如未糖基化形式)。衍生物的例子包括但不限于聚乙二醇化衍生物和融合蛋白，例如通過(guò)將IgG1或IgG3與目標(biāo)蛋白質(zhì)融合或與目標(biāo)蛋白質(zhì)的活性部分融合而形成的蛋白質(zhì)。參見(jiàn)例如Penichet，M.L.和Morrison，S.L.，J.Immunol.Methods24891-101(2001)。
可以如美國(guó)專利4,810,643、4,999,291、5,528,823和5,580,755所述制備G-CSF的重組和變體形式，所有這些文獻(xiàn)被納入本文作為參考?？梢匀缑绹?guó)專利5,391,485、5,393,870和5,229,496所述制備GM-CSF的重組和變體形式，所有這些文獻(xiàn)被納入本文作為參考。事實(shí)上，在美國(guó)，G-CSF和GM-CSF的重組形式正出售用于治療與特定化療有關(guān)的癥狀。名為filgrastim的GM-CSF的重組形式在美國(guó)以商品名NEUPOGEN出售。已知NEUPOGEN在MDS患者中能刺激粒細(xì)胞，主要是嗜中性粒細(xì)胞的分化和成熟，并與EPO組合增強(qiáng)紅血球反應(yīng)。Physicians′Desk Reference，587-592(第56版，2002)。名為沙格司亭的GM-CSF的重組形式在美國(guó)也以商品名LEUKINE出售。已知LEUKINE能刺激早期骨髓和巨噬細(xì)胞前體細(xì)胞的分化和成熟，據(jù)報(bào)道能增加粒細(xì)胞。Physicians′Desk Reference，1755-1760(第56版，2002)。名為阿法依泊汀的EPO的重組形式在美國(guó)以商品名EPOGEN出售。通過(guò)刺激定向紅細(xì)胞前體細(xì)胞的分化和成熟，EPOGEN被用于刺激紅細(xì)胞生成。據(jù)報(bào)道當(dāng)僅施用EPOGEN時(shí)，它在20-26％的MDS患者中有效，當(dāng)與G-CSF或GM-CSF組合施用時(shí)，它在多至48％的患者中有效。Physicians′Desk Reference，582-587(第56版，2002)。
也可以以疫苗的形式給予生長(zhǎng)因子或細(xì)胞因子如G-CSF、GM-CSF和EPO。例如，可以在本發(fā)明的方法、藥物組合物、和試劑盒中使用分泌細(xì)胞因子如G-CSF和GM-CSF，或引起其分泌的疫苗。參見(jiàn)例如Emens，L.A.等人，Curr.Opinion Mol.Ther.3(1)77-84(2001)。
可以與本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物組合給予或使用的其它化合物包括2002年5月17日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)60/380,842和2002年5月17日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)60/380,843中公開(kāi)的化合物，這兩個(gè)文獻(xiàn)都被納入本文作為參考。
4.3.治療和控制方法本發(fā)明的方法包括預(yù)防、治療和/或控制各種類型的MDS的方法。除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”包括但不限于抑制或避免與MDS有關(guān)的癥狀。與MDS有關(guān)的癥狀包括但不限于貧血、血栓血細(xì)胞減少、嗜中性白細(xì)胞減少、血細(xì)胞減少、雙血細(xì)胞減少(雙缺陷細(xì)胞系)和全血細(xì)胞減少(三缺陷細(xì)胞系)。除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療”是指在MDS癥狀發(fā)生后給予組合物，而“預(yù)防”是指在癥狀發(fā)生前給予患者，尤其是給予具有MDS危險(xiǎn)的患者。除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“控制”包括在曾患有MDS的患者中防止MDS的復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)曾患有MDS的患者處于緩解狀態(tài)的時(shí)間，和/或在有患MDS的危險(xiǎn)的患者中防止發(fā)生MDS。
本發(fā)明包括治療或預(yù)防患有原發(fā)性和繼發(fā)性MDS的患者的方法。本發(fā)明還包括治療以前曾接受過(guò)MDS治療的患者、以及以前沒(méi)有接受過(guò)MDS治療的患者的方法。因?yàn)镸DS患者具有不同的臨床指征和不同的臨床結(jié)果，所以明顯，必需根據(jù)患者的預(yù)后將他們分級(jí)并根據(jù)嚴(yán)重程度和階段安排治療。事實(shí)上，本發(fā)明的方法和組合物可以用于患有一種或多種MDS類型的患者的各種治療階段，MDS類型包括但不限于難治性貧血(RA)、伴有環(huán)狀成高鐵紅細(xì)胞的RA(RARS)、伴有過(guò)多母細(xì)胞的RA(RAEB)、轉(zhuǎn)化中的RAEB(RAEB-T)、或慢性髓單核細(xì)胞白血病(CMML)。還預(yù)期本發(fā)明能治療用上述MDS的IPSS診斷過(guò)的患者。Greenberg等人，Blood 1997(89)2079-88。
本發(fā)明的方法包括向患有、或可能患有、可能患有MDS的患者(例如人)給予本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。具體的患者群包括老年人，即60歲或60歲以上的人以及年齡超過(guò)35歲的人。具有MDS或白血病家族史的患者也是預(yù)防性方案的優(yōu)選候選人。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，以約0.10mg/天至約150mg/天的量給予本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物，每天一次或多次。在具體的實(shí)施方案中，以每天約0.1mg至約1mg的量或者以每隔一天約5mg的量給予4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚-1，3-二酮(ActimidTM)。優(yōu)選以每天約5mg至25mg或者以每隔一天約25mg至約50mg的量給予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)。
4.3.1與第二活性試劑的組合治療本發(fā)明的具體方法包括給予1)本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥，和2)第二活性試劑或活性成分。本文公開(kāi)了本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物的例子(參見(jiàn)例如部分4.1)；本文還公開(kāi)了第二活性試劑的例子(參見(jiàn)例如部分4.2)。
向患者給予免疫調(diào)節(jié)化合物和第二活性試劑可以通過(guò)相同或不同的給藥途徑同時(shí)進(jìn)行或相繼進(jìn)行。用于特定活性試劑的特定給藥途徑的適宜性將取決于該活性試劑本身(例如其是否可以口服給藥而在進(jìn)入到血液之前不分解)和被治療的疾病。免疫調(diào)節(jié)化合物的優(yōu)選給藥途徑是口服。本發(fā)明第二活性試劑或成分的優(yōu)選給藥途徑對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是已知的。參見(jiàn)例如Physicians′Desk Reference，1755-1760(第56版，2002)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，上述第二活性試劑以約1mg至約1000mg、約5mg至約500mg、約10mg至約350mg、或約50mg至約200mg的量，每天一次或兩次通過(guò)靜脈內(nèi)或皮下給予。該第二活性試劑的具體量將取決于所用的特定試劑、被治療或控制的MDS類型、MDS的嚴(yán)重程度和階段、和本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)化合物和同時(shí)向患者給予的任何任選的其它活性試劑的量。在具體實(shí)施方案中，該第二活性試劑為G-CSF、GM-CSF、EPO、反式視黃酸、地塞米松、托洎替康、己酮可可堿、環(huán)丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、長(zhǎng)春瑞濱或其組合。GM-CSF以約60mcg/m2至約500mcg/m2的量在2小時(shí)內(nèi)靜脈內(nèi)給予、或以約5mcg/m2/天至約12mcg/m2/天的量皮下給予。G-CSF最初以約1mcg/kg/天的量皮下給予，并可以根據(jù)總粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的增長(zhǎng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。維持劑量為通過(guò)皮下給予的300mcg(較小的患者)或480mcg。EPO以10,000單位的量皮下給予，每周3次。
4.3.2與移植治療一起使用在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療、預(yù)防和/或控制DMS的方法，該方法包括將本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥與移植治療聯(lián)合施用。如本文別處所述，MDS的治療基于該疾病的階段和機(jī)理。因?yàn)樵贛DS的某些階段不可避免地發(fā)展轉(zhuǎn)化為白血病，因此移植外周血干細(xì)胞、造血干細(xì)胞制劑、或骨髓可能是必需的。將本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物與移植治療組合使用能提供獨(dú)特和意想不到的協(xié)同效果。具體地，本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物具有免疫調(diào)節(jié)活性，當(dāng)在MDS患者中與移植治療同時(shí)使用時(shí)可以提供加成或協(xié)同作用。本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物與移植治療組合發(fā)揮作用，從而減少與侵入性移植程序有關(guān)的并發(fā)癥和有關(guān)的移植物抗宿主病(GVHD)危險(xiǎn)。本發(fā)明包括治療、預(yù)防和/或控制MDS的方法，該方法包括在移植臍帶血、胎盤血、外周干細(xì)胞、造血干細(xì)胞制劑或骨髓之前、過(guò)程中、或之后，向患者(如人)給予本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。適用于本發(fā)明方法的干細(xì)胞例子在2002年4月12日R.Hariri等人提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)60/372,348中有公開(kāi)，該文獻(xiàn)被全文納入本文作為參考。
4.3.3.循環(huán)治療在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的預(yù)防或治療試劑對(duì)患者循環(huán)給藥。循環(huán)治療包括施用一段時(shí)間的第一試劑，然后施用一段時(shí)間的該試劑和/或第二試劑，并重復(fù)該順序給藥。循環(huán)治療可降低對(duì)一種或多種治療試劑形成的耐藥性，避免或減輕一種治療的副作用，和/或提高治療的效力。
在具體的實(shí)施方案中，預(yù)防或治療性試劑以約16周的循環(huán)給藥，每天給藥約1或2次。一個(gè)循環(huán)可包括給予治療或預(yù)防性試劑和至少一(1)或三(3)周的停藥期。給予的循環(huán)數(shù)可以為約1-約12個(gè)循環(huán)，更典型地約2-約10個(gè)循環(huán)，或更典型地約2-約8個(gè)循環(huán)。
4.4.藥物組合物和單一單位劑型藥物組合物可用于制備單獨(dú)的單一單位劑型。本發(fā)明藥物組合物和劑型包含本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。本發(fā)明藥物組合物和劑型還可以包含一種或多種賦形劑。
本發(fā)明藥物組合物和劑型還可以包含一種或多種其它的活性成分。因此，本發(fā)明藥物組合物和劑型包含本文所公開(kāi)的活性成分(例如本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，和第二活性成分)。本文公開(kāi)了任選的其它活性成分(參見(jiàn)例如4.2節(jié))。
本發(fā)明的單一單位劑型適于通過(guò)口服、粘膜(例如鼻、舌下、陰道、頰或直腸)、或腸胃外(例如皮下、靜脈內(nèi)、彈丸注射、肌內(nèi)內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi))、透皮或經(jīng)皮向患者給藥。劑型的實(shí)例包括但不限于片劑；囊片；膠囊，如彈性軟明膠膠囊；扁囊劑；含片；錠劑；分散劑；栓劑；粉末劑；氣霧劑(例如鼻噴霧劑或吸入劑)；凝膠劑；適于對(duì)患者口服或經(jīng)粘膜給藥的液體劑型，包括懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳劑或油包水液體乳劑)、溶液和酏劑；適于對(duì)患者腸胃外給藥的液體劑型；和可以重新配制以提供適于腸胃外給藥給患者的液體劑型的無(wú)菌固體(例如結(jié)晶形或無(wú)定形固體)。
本發(fā)明的劑型的組成、形狀和類型一般根據(jù)其應(yīng)用而變化。例如，與用于相同疾病的慢性治療的劑型相比，用于疾病急性治療的劑型可含有更多量的一種或多種活性成分。類似地，與用于治療相同疾病的口服劑型相比，腸胃外劑型可含有更少量的一種或多種活性成分。本發(fā)明的特定劑型從一種改變?yōu)榱硪环N的這些和其它方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。參見(jiàn)例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的藥物組合物和劑型含有一種或多種賦形劑。合適的賦形劑是藥學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的，合適的賦形劑的非限制性例子在本文中有提供。具體賦形劑是否適于摻入藥物組合物或劑型，這取決于本領(lǐng)域眾所周知的多種因素，包括但不限于將該劑型給予患者的方式。例如，口服劑型(如片劑)可含有不適合用于腸胃外劑型的賦形劑。具體賦形劑的適用性可取決于劑型中的特定活性成分。例如，一些賦形劑(如乳糖)，或當(dāng)暴露于水時(shí)可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分對(duì)這種加速分解特別敏感。因此，本發(fā)明包括含有極少(若有的話)乳糖其它單糖或二糖的藥物組合物和劑型。在本發(fā)明中，所使用的術(shù)語(yǔ)″無(wú)乳糖″表示乳糖的含量(若有的話)不足以在實(shí)質(zhì)上加快活性成分的降解速度。
本發(fā)明的無(wú)乳糖組合物可含有本領(lǐng)域熟知的賦形劑，這些賦形劑列在，例如，《美國(guó)藥典》(USP)25-NF20(2002)中。通常，無(wú)乳糖組合物含有藥學(xué)上可相容的且藥學(xué)上可接受量的活性成分、粘合劑/填料和潤(rùn)滑劑。優(yōu)選無(wú)乳糖劑型含有活性成分、微晶纖維素、預(yù)膠凝淀粉和硬脂酸鎂。
本發(fā)明還包括含有活性成分的無(wú)水藥物組合物和劑型，因?yàn)樗赡軙?huì)促進(jìn)某些化合物的降解。例如，為了測(cè)定制劑隨時(shí)間變化的性質(zhì)，如保存期或穩(wěn)定性，加入水(例如5％)作為一種模擬長(zhǎng)期儲(chǔ)存的方式在制藥領(lǐng)域是被廣泛接受的。參見(jiàn)例如，Jens T.Carstensen，Drug StabilityPrinciples& Practice，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80頁(yè)。實(shí)際上，水和熱將加速一些化合物的分解。因此，水對(duì)于制劑的作用非常顯著，因?yàn)樗趾?或濕氣在制劑的制造、處理、包裝、儲(chǔ)存、裝運(yùn)和使用過(guò)程中經(jīng)常遇到。
本發(fā)明的無(wú)水的藥物組合物和劑型可用無(wú)水或水分含量低的成分并在低濕度條件下制造。如果預(yù)計(jì)在生產(chǎn)、包裝和/或儲(chǔ)存期間會(huì)與水分和/或濕氣發(fā)生實(shí)質(zhì)性接觸，那么包含乳糖和至少一種含有伯胺或仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型優(yōu)選是無(wú)水的。
無(wú)水藥物組合物應(yīng)以保持其無(wú)水特性的方式制備和儲(chǔ)存。因此，無(wú)水組合物優(yōu)選用已知可防止暴露于水的材料來(lái)包裝，因此可將它們裝在合適的制劑盒中。合適的包裝的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、單位劑量容器(如藥瓶)、水泡包裝和窄條包裝。
本發(fā)明還包括含有一種或多種可降低活性成分分解速度的化合物的藥物組合物和劑型。這種化合物在本文稱為“穩(wěn)定劑”，其包括但不限于抗氧化劑(如抗壞血酸)、pH緩沖劑或鹽緩沖劑。
如同賦形劑的量和類型一樣，劑型中活性成分的特定類型和量可根據(jù)各種因素而改變，這些因素包括但不限于向患者給藥的途徑。然而，本發(fā)明的典型劑型包含約0.1mg-約150mg本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。典型的劑型包含約0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。在具體的實(shí)施方案中，優(yōu)選的劑型包含約1、2、5、10、25或50mg的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮(ActimidTM)。在具體的實(shí)施方案中，優(yōu)選的劑量形式包括約5、10、25或50mg的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)。典型的劑型包含約1mg-約1000mg、約5mg-約500mg、約10mg-約350mg、約50mg-約200mg第二活性成分。當(dāng)然，第二活性成分的具體量將取決于所用的具體試劑、所治療或控制的MDS類型以及本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物和同時(shí)給予患者的任何任選的其它活性試劑的量。
4.4.1口服劑型適合口服給藥的本發(fā)明的藥物組合物可制成分散劑型，例如但不限于片劑(例如咀嚼片)、囊片、膠囊和液體(例如風(fēng)味糖漿)。這種劑型含有預(yù)定量的活性成分，并可用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的制藥方法來(lái)制備。通?？蓞⒁?jiàn)Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服劑型是按照常規(guī)藥物化合技術(shù)通過(guò)將活性成分與至少一種賦形劑充分混合而制得的。根據(jù)給藥所需的制劑形式，賦形劑可呈多種不同的形式。例如，適用于口服液體或氣霧劑劑型的賦形劑包括但不限于水、二醇、油、醇、風(fēng)味劑、防腐劑和著色劑。適用于固體口服劑型(例如粉劑、片劑、膠囊和膠囊形片劑)的賦形劑的實(shí)例包括但不限于淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑和崩解劑。
由于其易于給藥，使用固體賦形劑的片劑和膠囊代表最有利的口服單位劑型。如果需要，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的水或非水化技術(shù)將片劑包衣。這種劑型可通過(guò)任何制藥方法制得。藥物組合物和劑型一般這樣制得將活性成分與液體載體、良好分散的固體載體或二者均勻充分混合，然后如果需要的話將產(chǎn)物制成所需的形狀。
例如，片劑可通過(guò)壓縮或壓模來(lái)制得。壓縮片可通過(guò)在合適的機(jī)器中壓縮自由流動(dòng)形式，例如粉末或顆粒形式的活性成分來(lái)制得，任選地與賦形劑混合。壓模片可通過(guò)在合適的機(jī)器中壓模粉末狀化合物的混合物來(lái)制備，該粉末狀化合物用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕。
可用于本發(fā)明的口服劑型的賦形劑的實(shí)例包括但不限于粘合劑、填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。適用于藥物組合物和劑型的粘合劑包括但不限于玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或其它淀粉，明膠，天然與合成樹(shù)膠例如阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、其它藻酸鹽，黃蓍膠粉末、瓜爾膠，纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預(yù)凝膠化淀粉、羥基丙基甲基纖維素(例如2208、2906、2910號(hào))、微晶纖維素及其混合物。
微晶纖維素的適當(dāng)形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105銷售的材料(得自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)及其混合物。一種具體的粘合劑是以AVICELRC-581銷售的微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的混合物。合適的無(wú)水或低水分含量的賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
適用于本發(fā)明藥物組合物和劑型的填充劑的實(shí)例包括但不限于滑石粉、碳酸鈣(例如顆?；蚍勰?、微晶纖維素、纖維素粉末、葡萄糖結(jié)合劑(dextrates)、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預(yù)凝膠化淀粉及其混合物。本發(fā)明藥物組合物中粘合劑或填充劑以占藥物組合物或劑型重量的約50％到約99％的量存在。
在本發(fā)明組合物中使用崩解劑以提供在暴露于水環(huán)境時(shí)發(fā)生崩解的片劑。含有太多崩解劑的片劑在儲(chǔ)存時(shí)可能會(huì)崩解，而含有太少崩解劑的片劑可能不會(huì)以所需速度崩解或者在所需條件下不崩解。因此，應(yīng)當(dāng)使用既不太多也不太少的決定性地改變活性成分的釋放的足量崩解劑以形成本發(fā)明的固體口服劑型。所用崩解劑的量隨著制劑的類型而改變，并且易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)決定。典型的藥物組合物包含約0.5％到約15％重量的崩解劑，優(yōu)選約1％到約5％重量的崩解劑。
可用于本發(fā)明藥的物組合物和劑型的崩解劑包括但不限于瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、聚克立林鉀、羥乙酸淀粉鈉、馬鈴薯或甘薯淀粉、其它淀粉、預(yù)凝膠化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻酸鹽、其它纖維素、樹(shù)膠及其混合物。
可用于本發(fā)明的藥物組合物和劑型的潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。其它的潤(rùn)滑劑包括例如syloid硅膠(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生產(chǎn))、合成二氧化硅的凝固氣霧膠(由Degussa Co.of Plano，TX銷售)、CAB-O-SIL(CabotCo.of Boston，MA銷售的燒結(jié)二氧化硅產(chǎn)品)及其混合物。如果完全使用，潤(rùn)滑劑通常以小于其所摻入的藥物組合物或劑型重量的約1％的量使用。
優(yōu)選的固體口服劑型包含免疫調(diào)節(jié)化合物、無(wú)水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、膠態(tài)無(wú)水二氧化硅和明膠。
4.4.2緩擇劑型本發(fā)明活性成分可以通過(guò)控釋裝置或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的遞送裝置給藥。實(shí)例包括但不限于在以下專利中描述的那些美國(guó)專利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其各自引入本文作為參考。通過(guò)使用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠、可滲透性膜、等滲系統(tǒng)、多層包衣、微顆粒、脂質(zhì)體、微球或其組合來(lái)產(chǎn)生不同比例的理想釋放效果，這種劑型可用來(lái)緩釋或控釋一種或多種活性成分。合適的控釋制劑包括本文所述的那些，其是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，且易于選擇以與本發(fā)明的活性成分一起使用。因此，本發(fā)明包括適于控釋并適于口服給藥的單一單位劑型，包括但不限于片劑、膠囊、凝膠膠囊和膠囊形片劑。
所有控釋藥物產(chǎn)品都具有以下共同目標(biāo)提高藥物療果以超過(guò)其非受控產(chǎn)品所達(dá)到的療效。理想地，在醫(yī)療中使用最優(yōu)設(shè)計(jì)的控釋制劑的特征在于采用最少藥物，在最短的時(shí)間內(nèi)治愈或控制病癥?？蒯屩苿┑膬?yōu)點(diǎn)包括延長(zhǎng)藥物活性、降低給藥頻率和提高患者依從性。此外，控釋制劑可用于影響作用開(kāi)始的時(shí)間或其它特征，例如藥物的血液水平，以及由此影響副作用(例如不利副作用)的發(fā)生率。
大部分控釋制劑被設(shè)計(jì)成在開(kāi)始時(shí)釋放出能夠立即產(chǎn)生所需治療效果的藥物(活性成分)量，并且逐漸和連續(xù)釋放其它藥物量以在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)維持該水平的治療或預(yù)防效果。為了在體內(nèi)保持恒定的藥物水平，該藥物必須以一定的速率從劑型中釋放，該速率將彌補(bǔ)代謝掉的和從體內(nèi)排泄出的藥物量?；钚猿煞值目蒯尶赏ㄟ^(guò)各種條件來(lái)刺激，包括但不限于pH、溫度、酶、水或其它生理?xiàng)l件或化合物。
4.4.3胃腸外劑型腸胃外劑型可通過(guò)各種途徑，包括但不限于皮下、靜脈內(nèi)(包括彈丸注射)、肌內(nèi)內(nèi)和動(dòng)脈內(nèi)途徑來(lái)對(duì)患者給藥。由于其給藥一般繞過(guò)了患者對(duì)污染物的天然防御，所以腸胃外劑型優(yōu)選是無(wú)菌的，或者能夠在對(duì)患者給藥之前滅菌。腸胃外劑型的實(shí)例包括但不限于注射溶液、可溶解或懸浮在藥學(xué)上可接受的載體中以用于注射的干燥產(chǎn)品、注射懸浮液和乳劑。
可用于提供本發(fā)明的腸胃外劑型的合適的載體是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。實(shí)例包括但不限于USP注射用水；水性載體，例如但不限于氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸化林格注射液；可與水混溶的載體，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性載體，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
還可以將能夠提高本文所公開(kāi)的一種或多種活性成分的溶解度的化合物摻入本發(fā)明胃腸外劑型中。例如，可使用環(huán)糊精及其衍生物來(lái)提高本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物及其衍生物的溶解度。參見(jiàn)例如美國(guó)專利5,134,127，該文獻(xiàn)被納入本文作為參考。
4.4.4局部和經(jīng)粘膜給藥劑型本發(fā)明的局部和經(jīng)粘膜給藥劑型包括但不限于噴霧劑、氣霧劑、溶液、乳劑、懸浮液或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它劑型。參見(jiàn)例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)；和Introduction to Pharmaceutical DosageForms，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。適于治療口腔內(nèi)粘膜組織的劑型可以配制成漱口劑或口腔用凝膠劑。
可用于制備本發(fā)明的局部和經(jīng)粘膜給藥劑型的合適的賦形劑(例如載體和稀釋劑)以及其它材料是制藥領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，且取決于給定藥物組合物或劑型所施用到的具體組織。事實(shí)上，典型的賦形劑包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕桐酸異丙酯、礦物油及其混合物，以形成無(wú)毒且藥學(xué)上可接受的溶液、乳劑或凝膠劑。如果需要的話，還可以將增濕劑或濕潤(rùn)劑加到藥物組合物和劑型中。這種其它成分的實(shí)例是本領(lǐng)域公知的。參見(jiàn)例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)。
還可以調(diào)節(jié)藥物組合物或劑型的pH來(lái)提高一種或多種活性成分的遞送。類似地，可以調(diào)節(jié)溶劑載體的極性、其離子強(qiáng)度或張力來(lái)提高遞送。還可以將化合物例如硬脂酸酯加到藥物組合物或劑型中以有利地改變一種或多種活性成分的親水性或親脂性來(lái)提高遞送。在這方面，硬脂酸酯可以用作制劑的脂質(zhì)載體、乳化劑或表面活性劑以及遞送促進(jìn)劑或滲透促進(jìn)劑。還可以使用活性成分的不同鹽、水合物或溶劑化物來(lái)調(diào)節(jié)所得組合物的性質(zhì)。
4.4.5試劑盒本發(fā)明的活性成分一般優(yōu)選不在同一時(shí)間或通過(guò)相同的給藥途徑給藥。因此，本發(fā)明包括試劑盒，在由醫(yī)務(wù)人員使用時(shí)，該試劑盒可簡(jiǎn)化向患者給予適量的活性成分的給藥過(guò)程。
本發(fā)明的典型試劑盒包括本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、前藥、或包合物的劑型。本發(fā)明的試劑盒還包括其它活性成分，例如G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可堿、環(huán)丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、長(zhǎng)春瑞濱、異維A酸、和13-順式-維A酸、或藥理學(xué)活性的變體或衍生物、或其組合。其它活性成分的例子包括但不限于本文所公開(kāi)的那些活性成分(參見(jiàn)例如4.2部分)。
本發(fā)明的試劑盒還可以包含用于施用所述活性成分的裝置。這種裝置的實(shí)例包括但不限于注射器、滴液袋、貼片和吸入劑。
發(fā)明的試劑盒還包括用于移植的細(xì)胞或血以及能用于施用一種或多種活性成分的藥學(xué)上可接受的載體。例如，如果活性成分是固體形式，且必須配制成以進(jìn)行腸胃外給藥，那么該試劑盒可以包含含有適當(dāng)載體的密封容器，該活性成分可溶解在該載體中而形成適于腸胃外給藥的不含顆粒的無(wú)菌溶液。藥學(xué)上可接受的載體的實(shí)例包括但不限于USP注射用水；水性載體，例如但不限于氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸化林格注射液；可與水混溶的載體，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性載體，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
5.實(shí)施例以下實(shí)施例是為了舉例說(shuō)明本發(fā)明，不對(duì)其范圍產(chǎn)生任何限制。
生長(zhǎng)抑制細(xì)胞因子TNF-α在MDS患者的骨髓血漿中過(guò)度生成已得到證明，這說(shuō)明了TNF-α在該疾病中是紅細(xì)胞系祖細(xì)胞存活的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)劑。因此，對(duì)本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物進(jìn)行研究。
5.1.藥理學(xué)和毒理學(xué)研究進(jìn)行一系列非臨床藥理學(xué)和毒理學(xué)研究來(lái)支持對(duì)本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物在人個(gè)體中的臨床評(píng)價(jià)。除非另有說(shuō)明，這些研究根據(jù)國(guó)際公認(rèn)的研究設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則進(jìn)行，且符合Good Laboratory Practice(GLP)的要求。
在體外研究中對(duì)3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的藥理學(xué)屬性進(jìn)行表征，包括與沙利度胺進(jìn)行活性比較。研究檢測(cè)了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或沙利度胺對(duì)各種細(xì)胞因子生成的作用。在所有研究中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮比沙利度胺的效果強(qiáng)至少50倍。此外，在犬體內(nèi)進(jìn)行了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的安全性藥理學(xué)研究，并進(jìn)一步檢測(cè)了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮對(duì)ECG參數(shù)的效果，以作為在靈長(zhǎng)類中三次重復(fù)劑量毒性研究的一部分。這些研究的結(jié)果如下文所述。
5.2.調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的生成在體外研究3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或沙利度胺對(duì)LPS刺激后的人PBMC和人全血產(chǎn)生TNF-α的抑制作用(Muller等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.91625-1630，1999)。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮對(duì)LPS刺激后的人PBMC和人全血產(chǎn)生TNF-α的抑制的IC50分別為～100nM(25.9ng/mL)和～480nM(103.6ng/mL)。相反，沙利度胺對(duì)LPS刺激后的PBMC產(chǎn)生TNF-α的抑制的IC50為～194μM(50.2μg/mL)。
體外研究表明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的藥理學(xué)活性曲線與沙利度胺相似，但比后者強(qiáng)50至2000倍。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的藥理效果來(lái)源于它作為受體引發(fā)的營(yíng)養(yǎng)信號(hào)(例如IGF-1、VEGF、環(huán)加氧酶-2)的細(xì)胞響應(yīng)抑制劑的作用和其它活性。因此，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮抑制了炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，下調(diào)了粘接分子和凋亡抑制蛋白質(zhì)(例如cFLIP、CLAP)，促進(jìn)了對(duì)死亡受體引發(fā)的程序性細(xì)胞死亡的敏感性，抑制了血管源響應(yīng)。該研究顯示在臨床前模型中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在AML細(xì)胞中通過(guò)熄滅配體誘導(dǎo)的Akt-磷酸化消除了對(duì)VEGF的有絲分裂響應(yīng)，并相對(duì)于正常骨髓祖細(xì)胞形成選擇性抑制了MDS。
5.3.MDS患者的臨床研究方案以約0.1mg/天至約25mg/天的量向MDS患者施用本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物，如4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮和3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，持續(xù)16周，然后評(píng)價(jià)患者的血液學(xué)響應(yīng)。根據(jù)國(guó)際預(yù)兆計(jì)分體系(IPSS)定義的危險(xiǎn)群(即IPSS低和中間I，與IPSS中間II和高相對(duì))，按MDS亞類轉(zhuǎn)化為白血病的可能性分類，評(píng)價(jià)分類的組的響應(yīng)速率。
例如，將15名患者分入第一組，接受25mg/天的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮治療。評(píng)價(jià)隨后到第16周為止出現(xiàn)過(guò)紅細(xì)胞系響應(yīng)(主要或次要響應(yīng))的患者人數(shù)。如果沒(méi)有觀察到響應(yīng)，則因?yàn)闆](méi)有效果而終止該研究。但是如果有四個(gè)或更多的患者響應(yīng)，則因?yàn)橄Ｍ呐R床活性而終止該研究。在中間情況下(例如1、2或3名患者有響應(yīng))，加入第二組的10名患者。如果在第二組完成治療后，在25名被治療的患者中有4名或更多患者響應(yīng)，則結(jié)論是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮顯示出有希望的臨床活性。
臨床研究在具有紅細(xì)胞輸血依賴性(＞4單位/8周)或癥狀性貧血(Hgb＜10g/dl)的MDS患者中臨床研究3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的緩解潛能?；颊咭悦刻?5mg的口服劑量接受3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的連續(xù)治療。在治療16周后，根據(jù)IWG評(píng)價(jià)響應(yīng)。在接受治療的15名患者中，對(duì)11名評(píng)價(jià)了毒性，對(duì)9名評(píng)價(jià)了響應(yīng)(＞8周治療)，3名患者因?yàn)槟懩已?、自身免疫性溶血性貧血、或患者拒絕而過(guò)早地中斷了治療(＜2周)。患者的年齡范圍為51至82歲，中值年齡為78歲。MDS患者的FAB類型包括RA[4名患者]、RARS[4名患者]、RAEB[6名患者]、和RAEB-T[1名患者]，相應(yīng)的IPSS分類為11名低/中-1患者，4名中-2/高患者。骨髓抑制的特征為高于3級(jí)的普通毒性標(biāo)準(zhǔn)、或者白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)降低50％[9名患者]、和3級(jí)疲勞[1名患者]，它使得必須將最初10名患者的劑量減至10mg。所有后來(lái)的患者都以每天10mg開(kāi)始口服給藥。藥物相關(guān)的1、2級(jí)不利副作用限于25mg劑量，包括瘙癢感或頭皮發(fā)癢[6名患者]和肌痛[1名患者]。9名可評(píng)價(jià)的患者中有6名(66％)出現(xiàn)了血液學(xué)益處(雙系，1名患者)，包括6/7(86％)的患者具有IPSS低/中-1。血液學(xué)響應(yīng)包括RBC輸血獨(dú)立[4名患者]、RBC輸血減少大于50％[1名患者]、Hgb增加大于1.5g[1名患者]、和一個(gè)很小的血小板響應(yīng)(增加大于30,000/μL)。在可評(píng)價(jià)細(xì)胞生成響應(yīng)的5名患者中，3名患者獲得完全或部分(超過(guò)50％的異常中期獲得降低)緩解。響應(yīng)伴隨著母細(xì)胞百分比正?；痆1名患者]、BMC細(xì)胞發(fā)育不良的級(jí)別降低、BM多效祖細(xì)胞(CFU-GEMM)和紅細(xì)胞系爆發(fā)(BFU-E)形成改善50％至大于40倍。與調(diào)亡系數(shù)、血管源性特征(細(xì)胞/血漿VEGF、微血管密度)、細(xì)胞因子生成、和增殖性片斷(Ki67)方面的改變的相關(guān)性正在研究。該研究的結(jié)果顯示，在具有低/中-1危險(xiǎn)的MDS患者中3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮具有顯著的紅細(xì)胞生成和細(xì)胞遺傳緩解活性。在具有低/中-1疾病或5q-綜合征的患者中出現(xiàn)最大的臨床益處，這與細(xì)胞學(xué)發(fā)育不良的解決有關(guān)。調(diào)亡系數(shù)的增加、CFC的恢復(fù)、和抑制核型異常顯示該化合物能加速骨骼發(fā)育不良克隆的消除?；谶@些數(shù)據(jù)，將研究擴(kuò)展到治療其他患者。用10mg作為連續(xù)口服日劑量進(jìn)行治療是良好耐受的，具有最小的骨髓抑制。
擴(kuò)展研究對(duì)其他16名MDS患者進(jìn)行至少8周的擴(kuò)展臨床研究。根據(jù)IPSS，將這些患者中13名分為低-或中-1-危險(xiǎn)患者，將3名患者分為中-2-或高-危險(xiǎn)患者。根據(jù)FAB分類，有11名患者患有難治性貧血(RA)或伴有環(huán)狀成高鐵紅細(xì)胞的RA(RARS)，5名患者患有伴有過(guò)剩母細(xì)胞的難治性貧血(RAEB)、轉(zhuǎn)變中的RAEB(RAEB-T)。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮對(duì)于第一批13名患者的起始劑量為每天25mg，對(duì)剩余3名患者為每天10mg。到完成8周治療后，所有接受25mg起始劑量的患者需要降低劑量。在完成至少8周監(jiān)測(cè)的這16名患者中，通過(guò)國(guó)際MDS工作組標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，有9名患者獲得紅細(xì)胞系響應(yīng)。該紅細(xì)胞系響應(yīng)包括以前輸血依賴的7名患者出現(xiàn)輸血獨(dú)立、1名輸血獨(dú)立性貧血患者的血色素濃度升高＞2g/dL、和1名輸血依賴患者的RBC輸血需要減少＞50％。因此，在16名患者中有8名發(fā)生了主要的紅細(xì)胞系響應(yīng)，在1名患者中觀察到了次級(jí)紅細(xì)胞系響應(yīng)。顯示紅細(xì)胞系響應(yīng)的所有9名患者都是低-或中-1-危險(xiǎn)患者。1名患者還具有次級(jí)血小板響應(yīng)。此外，在8名具有異常基線核型的患者中，有5名發(fā)生了完全的遺傳響應(yīng)。這5名具有完全遺傳響應(yīng)的患者全都具有Del5q31-33異常，這被發(fā)現(xiàn)是MDS的良好預(yù)兆因素。事實(shí)上，參與這項(xiàng)研究的所有5名具有5q-綜合征的患者都獲得了完全的遺傳響應(yīng)和主要的紅細(xì)胞系響應(yīng)。該研究還顯示這種治療伴有骨髓發(fā)育不良祖細(xì)胞的凋亡系數(shù)增加和正常造血祖細(xì)胞恢復(fù)。
5.4.MDS患者的循環(huán)治療如上所述，可以向MDS患者循環(huán)給予本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物。循環(huán)治療包括在一段時(shí)間內(nèi)施用第一藥劑，然后在一段時(shí)間內(nèi)施用該藥劑和/或第二藥劑，并重復(fù)這種順序給藥。循環(huán)治療能減少對(duì)一種或多種治療產(chǎn)生抗性，避免或減少某一種治療的副作用，和/或改善治療的功效。
實(shí)施例1在特定的實(shí)施方案中，在約16周的循環(huán)中，每天約一次或兩次給予預(yù)防或治療性試劑。一個(gè)循環(huán)包括給予治療或預(yù)防性試劑和至少一周(1)、兩周(2)、或三周(3)的中斷。所給予的循環(huán)數(shù)為約1至約12個(gè)循環(huán)，更典型地為約2至約10個(gè)循環(huán)，更典型地為約2至約8個(gè)循環(huán)。
實(shí)施例2本研究的目的是評(píng)價(jià)向MDS患者經(jīng)口給予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的功效和安全性。在4周的循環(huán)中，在每28天的第21天以10mg/天或15mg/天的量給予患者化合物，持續(xù)16周(4個(gè)循環(huán))或24周(6個(gè)循環(huán))。受試人群包括具有低等-或中等-1-危險(xiǎn)MDS(國(guó)際預(yù)兆計(jì)分體系)的患者，他們患有紅細(xì)胞輸血依賴性貧血，在8周的基線(研究治療的第一天)內(nèi)已接受了至少兩單位的RBC。除了血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)外，在基線處、在完成3個(gè)循環(huán)后和完成6個(gè)循環(huán)后，獲得骨髓抽吸物/活組織進(jìn)行細(xì)胞生成分析?？偨Y(jié)骨髓數(shù)據(jù)、安全性數(shù)據(jù)和功效數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估整個(gè)研究中的風(fēng)險(xiǎn)-效益比。根據(jù)世界MDS工作組的標(biāo)準(zhǔn)，該研究總結(jié)了紅細(xì)胞輸血獨(dú)立性和主要的紅細(xì)胞系響應(yīng)。此外，該研究在具有5q刪除細(xì)胞生成異常的患者亞組中觀察了紅細(xì)胞輸血獨(dú)立性，觀察了血小板、嗜中性粒細(xì)胞、骨髓和細(xì)胞生成響應(yīng)和次級(jí)的紅細(xì)胞系響應(yīng)，即在8周內(nèi)紅細(xì)胞輸血需要減少≥50％但＜100％。該研究還監(jiān)測(cè)了不利事件、血液學(xué)測(cè)試、血清化學(xué)、TSH、尿液分析、尿或血清妊娠試驗(yàn)、生命體征、ECG和物理檢查。
實(shí)施例3該研究的目標(biāo)是在MDS患者中比較口服給予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮與安慰劑加標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的功效和安全性?；颊咴?周的循環(huán)中接受該治療，持續(xù)16周(4個(gè)循環(huán))或24周(6個(gè)循環(huán))。該受試人群包括具有低-或中等-1危險(xiǎn)MDS(國(guó)際預(yù)兆計(jì)分體系)的患者，他們具有紅細(xì)胞輸血依賴性貧血，在8周的基線(研究治療的第一天)內(nèi)已接受了至少兩單位的RBC。該研究評(píng)價(jià)每4周發(fā)生的安全性和功效，每2周進(jìn)行血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。在基線處、在完成3個(gè)循環(huán)和完成6個(gè)循環(huán)后，獲得骨髓抽吸物/活組織進(jìn)行細(xì)胞生成分析。總結(jié)骨髓發(fā)現(xiàn)、安全性和功效數(shù)據(jù)以評(píng)價(jià)整個(gè)研究中的風(fēng)險(xiǎn)利益比。對(duì)從6個(gè)循環(huán)治療中獲得臨床利益的患者給予化合物進(jìn)行連續(xù)治療的擴(kuò)展研究，并為隨機(jī)分至安慰劑組直至治療結(jié)束的受試者提供機(jī)會(huì)。
本文所述的本發(fā)明實(shí)施方案僅僅是本發(fā)明范圍的例子。參考所附權(quán)利要求書可以更好地理解本發(fā)明的全部范圍。
權(quán)利要求
1.治療或預(yù)防骨髓發(fā)育不良綜合征的方法，該方法包括向需要這種治療或預(yù)防的患者給予治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
2.控制骨髓發(fā)育不良綜合征的方法，該方法包括向需要這種控制的患者給予預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
3.治療、預(yù)防或控制骨髓發(fā)育不良綜合征的方法，該方法包括向需要這種治療、預(yù)防或控制的患者給予治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥，和治療或預(yù)防有效量的至少一種第二活性成分。
4.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者具有Del5q31-33異常。
5.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述第二活性成分能夠改善血細(xì)胞生成。
6.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述第二活性成分為細(xì)胞因子、造血生長(zhǎng)因子、抗癌試劑、抗生素、蛋白酶抑制劑、或免疫抑制劑。
7.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述第二活性成分為依那西普、伊馬替尼、抗TNF-α抗體、英夫利昔單抗、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可堿、環(huán)丙沙星、伊立替康、長(zhǎng)春瑞濱、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、長(zhǎng)春堿、異維A酸、13-順式-維A酸、或其藥理學(xué)活性變體或衍生物。
8.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的方法，其中所述骨髓發(fā)育不良綜合征為難治性貧血、伴有環(huán)狀成高鐵紅細(xì)胞的難治性貧血、伴有過(guò)剩母細(xì)胞的難治性貧血、轉(zhuǎn)化中的伴有過(guò)剩母細(xì)胞的難治性貧血、或慢性髓單核細(xì)胞白血病。
9.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的方法，其中所述骨髓發(fā)育不良綜合征是原發(fā)性的或繼發(fā)性的。
10.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的方法，其中所述免疫調(diào)節(jié)化合物的立體異構(gòu)體為對(duì)映異構(gòu)體。
11.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的方法，其中所述免疫調(diào)節(jié)化合物為4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述免疫調(diào)節(jié)化合物是對(duì)映異構(gòu)體純的。
13.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的方法，其中所述免疫調(diào)節(jié)化合物為3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述免疫調(diào)節(jié)化合物是對(duì)映異構(gòu)體純的。
15.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的方法，其中所述免疫調(diào)節(jié)化合物具有結(jié)構(gòu)式(I) 其中，X和Y中的一個(gè)為C＝O，X和Y中的另一個(gè)為C＝O或CH2，且R2為氫或低級(jí)烷基。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述免疫調(diào)節(jié)化合物是對(duì)映異構(gòu)體純的。
17.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的方法，其中所述免疫調(diào)節(jié)化合物具有式(II) 其中X和Y之一是C＝O，另一個(gè)是CH2或C＝O；R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H、F、芐基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；R3和R3′獨(dú)立地為(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、芐基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基或(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基；R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基或(C2-C5)雜芳基；R6每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、(C2-C5)雜芳基或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或R6基團(tuán)可結(jié)合在一起形成雜環(huán)烷基；n是0或1；和*表示手性碳中心。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述免疫調(diào)節(jié)化合物是對(duì)映異構(gòu)體純的。
19.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的方法，其中所述免疫調(diào)節(jié)化合物為取代的苯乙烯的氰基或羧基衍生物、1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)異吲哚啉、1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)異吲哚啉、和四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述免疫調(diào)節(jié)化合物是對(duì)映異構(gòu)體純的。
21.治療、預(yù)防或控制骨髓發(fā)育不良綜合征的方法，該方法包括在向需要這種治療、預(yù)防或控制的患者移植臍帶血、胎盤血、外周血干細(xì)胞、造血干細(xì)胞制劑或骨髓之前、過(guò)程中或之后，給予該患者治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
22.在骨髓發(fā)育不良綜合征患者中減少或避免與給予第二活性成分有關(guān)的不利副作用的方法，該方法包括向需要這種減少或避免的患者給予一定量的第二活性成分和治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述第二活性成分能夠改善血細(xì)胞生成。
24.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述第二活性成分為細(xì)胞因子、造血生長(zhǎng)因子、抗癌試劑、抗生素、蛋白酶抑制劑、或免疫抑制劑。
25.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述第二活性成分為依那西普、伊馬替尼、抗TNF-α抗體、英夫利昔單抗、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可堿、環(huán)丙沙星、伊立替康、長(zhǎng)春堿、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、長(zhǎng)春瑞濱、異維A酸、13-順式-維A酸、或其藥理學(xué)活性變體或衍生物、或其組合。
26.藥物組合物，該藥物組合物包括治療、預(yù)防或控制骨髓發(fā)育不良綜合征有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥，和載體。
27.藥物組合物，該藥物組合物包括免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥，和第二活性成分。
28.如權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其中所述第二活性成分能夠改善血細(xì)胞生成。
29.如權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其中所述第二活性成分為細(xì)胞因子、造血生長(zhǎng)因子、抗癌試劑、抗生素、蛋白酶抑制劑、或免疫抑制劑。
30.如權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其中所述第二活性成分為依那西普、伊馬替尼、抗TNF-α抗體、英夫利昔單抗、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可堿、環(huán)丙沙星、伊立替康、長(zhǎng)春堿、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、長(zhǎng)春瑞濱、異維A酸、13-順式-維A酸、或其藥理學(xué)活性變體或衍生物、或其組合。
31.單一單位劑型，該單一單位劑型包括免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥，和能改善血細(xì)胞生成的第二活性成分。
32.單一單位劑型，該單一單位劑型包括免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥，和第二活性成分，其中該第二活性成分為細(xì)胞因子、造血生長(zhǎng)因子、抗癌試劑、抗生素、蛋白酶抑制劑、或免疫抑制劑。
33.單一單位劑型，該單一單位劑型包括免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥，和依那西普、伊馬替尼、抗TNF-α抗體、英夫利昔單抗、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可堿、環(huán)丙沙星、伊立替康、長(zhǎng)春堿、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、長(zhǎng)春瑞濱、異維A酸、13-順式-維A酸、或其藥理活性變體或衍生物、或其組合。
34.如權(quán)利要求31、32或33所述的單一單位劑型，其中所述劑型適于向患者靜脈內(nèi)或皮下給藥。
35.試劑盒，該試劑盒包括藥物組合物，其包含免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥；和臍帶血、胎盤血、外周血干細(xì)胞、造血干細(xì)胞制劑或骨髓。
36.試劑盒，該試劑盒包括藥物組合物，其包含免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥；藥物組合物，其包含選自下列的第二活性成分細(xì)胞因子、造血生長(zhǎng)因子、抗癌試劑、抗生素、蛋白酶抑制劑、和免疫抑制劑；和臍帶血、胎盤血、外周血干細(xì)胞、造血干細(xì)胞制劑或骨髓。
37.如權(quán)利要求35或36所述的試劑盒，其還包括用于給予所述藥物組合物或單一單位劑型的裝置。
38.治療、預(yù)防或控制患者中的骨髓發(fā)育不良綜合征的方法，該方法包括(a)確定患者是否具有Del5q31-33異常；和(b)向患者給予治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了治療、預(yù)防和/或控制骨髓發(fā)育不良綜合征的方法。具體方法包括單獨(dú)給予或與第二活性成分，和/或用于移植治療的血或細(xì)胞聯(lián)合給予免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。特定的第二活性成分能夠影響或改善血細(xì)胞生成。本發(fā)明還公開(kāi)了適用于本發(fā)明方法的藥物組合物、單一單位劑型、和試劑盒。
文檔編號(hào)A61K38/19GK1968695SQ200480043341
公開(kāi)日2007年5月23日 申請(qǐng)日期2004年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月14日
發(fā)明者杰羅米·B·杰奧迪斯 申請(qǐng)人:細(xì)胞基因公司