專利名稱：不透射線性聚合物支架的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案涉及聚合物醫(yī)用裝置，諸如支架。更具體地說，本文披露的聚合物組合物包含含碘的酪氨酸衍生的聯(lián)苯酚，任選與其它基團，諸如二羧酸和/或聚(環(huán)氧烷烴)的組合，使得由這些聚合物組合物制成的支架為生物可吸收的和不透射線的，并且表現(xiàn)出與其指定應(yīng)用一致性的生理機械特性。
背景技術(shù)：
血管支架廣泛應(yīng)用于各種用途，尤其是包括用于治療心臟病。據(jù)報導(dǎo)在1998年，約6100萬美國人存在一定形式的心臟病，這是從約1990年以來美國的單一主要死亡原因。一種類型的心臟病，即冠狀動脈疾病(CAD)的特征至少部分在于因動脈中累積斑塊(動脈硬化)而導(dǎo)致通過給心肌供血的動脈的血流受到抑制。懷疑在美國每5個死亡病例中就有1個CAD。在2001年，約1100萬人患有新的或復(fù)發(fā)性心肌梗死(因冠狀動脈疾病導(dǎo)致的心臟病發(fā)作)。例如，參見American HeartAssociation的報告“Heart and Stroke Statistical Update”，2001，American Heart Association，Dallas，TX。目前超過500,000美國人每年為冠狀動脈受阻而接受治療。鑒于老齡化人口的情況，所以預(yù)計這一數(shù)量在接下來的10年中會加倍。
血管支架一般包含網(wǎng)狀管，其在血管成形術(shù)過程中被插入動脈后借助于氣囊拉伸以便保持動脈開放。一般而言，將血管支架固定在通過股動脈插入并且推進到的主動脈內(nèi)的所需位置的氣囊式導(dǎo)管上。氣囊在其中膨脹，由此使支架展開并且緊貼血管壁以固定就位。
大部分支架由金屬，包括，例如不銹鋼或鎳[Ni]鈦[Ti]記憶合金構(gòu)成。盡管這類金屬支架具有一定的所需特性，諸如保持受試者動脈開放的足夠徑向強度和不透射線性(使得可以通過X射線放射照相術(shù)/熒光鏡透視檢查觀察和監(jiān)測植入的支架)，但是金屬支架也存在許多明顯的缺陷。例如，將金屬支架插入動脈并且使其膨脹趨向于進一步損傷患病血管，可能導(dǎo)致內(nèi)膜超常增生發(fā)生并且通過使得平滑肌細胞和基質(zhì)蛋白經(jīng)支架小連接體向內(nèi)生長而進一步阻塞血管。另一個與金屬支架應(yīng)用相關(guān)的缺陷在于一旦展開，它們就變成在血管壁內(nèi)的永久性居留物—長久之后，其有用性已經(jīng)消失。實際上，據(jù)估計支架的有用壽命在約6-9個月范圍。此后，認為永久性金屬植入物對血管結(jié)構(gòu)施加的長期壓力和牽張過度促進了支架內(nèi)再狹窄。與金屬支架應(yīng)用相關(guān)的另一個缺陷在于將多個永久性金屬支架放入血管內(nèi)可以成為隨后手術(shù)旁路的障礙。此外，第一種金屬支架展開可以成為在相同血管內(nèi)遠端部位上第二個支架的隨后遞送的物理障礙。與金屬支架相反，生物可吸收的支架在血管內(nèi)的存在時間不會比其有用性長久。此外，生物可吸收支架可以用于遞送更大劑量的治療劑，因為可以將藥物和/或生物活性劑涂敷的支架上和包埋在裝置自身內(nèi)。此外，這類支架可以同時或在其生命周期的不同時間時遞送多種藥物和/或生物活性劑，以便治療血管疾病的具體方面或情況。另外，生物可吸收支架還允許反復(fù)治療同一血管的近似區(qū)。
另外，對研發(fā)臨時(生物可吸收的)和不透射線性支架，其中用于制成這些支架的聚合物材料具有理想的金屬品質(zhì)(例如足夠的徑向強度和不透射線性等)，同時預(yù)防或緩解與應(yīng)用永久性金屬支架相關(guān)的缺陷或局限支架的大量需求仍然未能得到滿足。
美國專利US6,475,477(“‘477專利”)中披露了由不透射線性生物相容性聚合物制成的支架，所述的聚合物具有水解不穩(wěn)定的主鏈和促進聚合物降解和再吸收的游離羧酸側(cè)基。所披露聚合物中的許多不僅低于用于支架的理想程度，而且具有游離羧酸基團的聚合物由具有芐基保護的游離酸部分的單體制備，所述的芐基保護的游離酸部分通過在有鈀催化劑和氫存在下的氫解從聚合物中選擇性除去。盡管這類方法可在帶有很少或未裂解聚合物主鏈的情況下有效除去芐基保護基，但是其中使用的鈀催化劑相對昂貴，并且微量的鈀難以從聚合物產(chǎn)物中除去。
因為存在的游離羧酸基團為高度理想性的特征，所以需要新的合成方法來制備包含游離羧酸基團和生物可吸收聚合物主鏈的聚合物，以便滿足迄今為止對具有金屬支架理想特性的生物可吸收和不透射線性支架的不令人滿意的需求。
發(fā)明概述就概括本發(fā)明的目的而言，上文已經(jīng)描述了本發(fā)明的某些方面、優(yōu)點和新特征。當(dāng)然，應(yīng)理解按照本發(fā)明的任意具體實施方案不一定可以獲得所有這類優(yōu)點。因此，可以按照實現(xiàn)或優(yōu)化如本文教導(dǎo)或提示的優(yōu)點中的一種優(yōu)點或優(yōu)點組，但不一定實現(xiàn)本文教導(dǎo)或提示的另一種優(yōu)點的方式具體實施或?qū)嵤┍景l(fā)明。
本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中披露了不透射線性生物可吸收的支架。該支架包含生物可吸收的聚合物，該聚合物含有賦予支架內(nèi)在不透射線性的足夠的鹵原子。所述的支架可以進一步包含選自板式支架、編織狀支架、自展式支架、金屬網(wǎng)支架、可變形支架和滑動-和-鎖定支架的結(jié)構(gòu)。在另一種變化形式中，所述的支架為氣囊可膨脹的包含至少兩種基本上不變形的排列成管形部件的元件，這些不變形元件為使管形部件從塌陷直徑膨脹成膨脹直徑而可滑動或可旋轉(zhuǎn)互連。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，披露了不透射線性的生物可吸收的支架，它包含含有一種或多種由式I描述的單元的聚合物
其中X各自獨立為I或Br，用于每個聯(lián)苯酚單元的Y1和Y2獨立為含端值的0-4范圍，并且用于每個聯(lián)苯酚單元的Y1+Y2為含端值的1-8范圍。
其中R和R2各自獨立為含有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且R2進一步包含游離羧酸側(cè)基；其中A為 其中R3為含有至多約18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的飽和或不飽和的取代或未被取代的烷基、芳基或烷基芳基；其中P為聚(C1-C4亞烷基二醇)單元；f為含端值的0到小于1；g為含端值的0-1；和f+g為含端值的0-1的范圍.
優(yōu)選碘和溴均作為環(huán)取代基存在。此外，所有的X基團均優(yōu)選為鄰位取向的。Y1和Y2可以獨立為2或2以下，并且Y1+Y2＝1，2，3或4。在另一種變化形式中，Y1+Y2＝2或3。所有X基團均優(yōu)選為碘。
在本發(fā)明的另一種變化形式中，聚(C1-C4亞烷基二醇)單元的重量分數(shù)小于約75wt％。在一種優(yōu)選的變化形式中，聚(C1-C4亞烷基二醇)單元的重量分數(shù)小于約50wt％。更優(yōu)選聚(C1-C4亞烷基二醇)為具有小于約40wt％的重量分數(shù)的聚(乙二醇)。最優(yōu)選聚(乙二醇)單元的重量分數(shù)在約1-25wt％。P可以獨立為C1-C4或C1-C4的共聚物。
在本發(fā)明的另一種變化形式中，f可以在約含端值的0-0.5之間改變。優(yōu)選f小于約0.25。更優(yōu)選f小于約0.1。更優(yōu)選f在約0.001-約0.08之間改變。最優(yōu)選f在約0.025-約0.035之間改變。
在本發(fā)明的另一種變化形式中，g大于0并且一般在含端值的大于0到約0.5之間改變。優(yōu)選g大于約0.1到約0.35。更優(yōu)選g約為0.2-約0.3。更優(yōu)選g在約0.01-約0.25之間改變。最優(yōu)選g約為0.05-約0.15。
在本發(fā)明的另一種變化形式中，R和R2均包含COOR1側(cè)基；其中就R而言，子基團R1獨立為1-約18個碳原子的含有0-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基；并且其中就R2而言，子基團R1為氫原子。在另一個優(yōu)選的實施方案中，每個R和R2各自獨立地具有如下結(jié)構(gòu) 其中R7選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a；其中R8選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n；其中a和n獨立為含端值的0-8；并且J1和J2獨立為Br或I，并且其中就R2而言，Q包含游離羧酸基團，并且就每個R而言，Q獨立地選自氫和羧酸酯類和酰胺類，其中所述的酯類和酰胺類選自含有至多18個碳原子的烷基和烷基芳基酯類和酰胺類以及生物活性化合物的酯類和酰胺類。
在本發(fā)明一個優(yōu)選的變化形式中，R和R2各自獨立地具有如下結(jié)構(gòu) 其中R5為含有至多18個碳原子和0-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基，并且其中m為含端值的1-8的整數(shù)；并且其中就每個R2而言，R1為氫，并且就每個R而言，R1獨立為1-約18個碳原子的含有O-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基。
在本發(fā)明一個更優(yōu)選的變化形式中，每個R和R2各自獨立地具有如下結(jié)構(gòu) 其中j和m獨立為含端值的1-8的整數(shù)，并且其中每個R2的R1為氫，并且就每個R而言，R1獨立為獨立為1-約18個碳原子的含有0-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基。
優(yōu)選R的每個R1子基團各自獨立為1-約18個碳原子并且含有0-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基。更優(yōu)選R的R1子基團各自獨立為乙基或丁基。
在本發(fā)明的另一種變化形式中，A為-C(＝O)-?；蛘?，A可以為 其中R3為C4-C12烷基、C8-C14芳基或C8-C14烷基芳基。優(yōu)選選擇R3，使得A為屬于天然存在的代謝物的二羧酸部分。更優(yōu)選R3選自-CH2-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-、-CH＝CH-和(-CH2-)z，并且其中為含端值的0-8的整數(shù)。更優(yōu)選z為含端值的1-8的整數(shù)。
在本發(fā)明的另一種變化形式中，所述的支架進一步包含有效量的治療劑。優(yōu)選所述的用量足以抑制再狹窄、血栓形成、蝕斑形成、蝕斑破裂和炎癥和/或促進愈合。在另一種變化形式中，聚合物在支架的至少部分上形成涂層。該聚合物涂層優(yōu)選適合于促進選擇的生物反應(yīng)。
本發(fā)明的另一個實施方案披露了包含由式I所述的一種或多種單元的聚合物 其中X各自獨立為I或Br，每個聯(lián)苯酚單元的Y1和Y2獨立為含端值的1-4，且每個聯(lián)苯酚單元的Y1+Y2為含端值的1-8；其中R和R2各自獨立為含有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷基芳基并且R2進一步包含游離羧酸側(cè)基；其中A為 其中R3為含有至多約18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的飽和或不飽和的取代或未被取代的烷基、芳基或烷基芳基；其中P為聚(C1-C4亞烷基二醇)單元；f在0到小于1的范圍；g為含端值的0-1的范圍；和f+g為含端值的0-1的范圍。
優(yōu)選Y1和Y2獨立為2或2以下，并且Y1+Y2＝1，2，3或4。所有X基團也優(yōu)選為鄰位取向的。在式I聚合物的另一種變化形式中，Y1+Y2＝2或3。所有的X基團均優(yōu)選為碘。
優(yōu)選聚(C1-C4亞烷基二醇)單元的重量分數(shù)小于約75wt％。在式I聚合物的優(yōu)選變化形式中，聚(C1-C4亞烷基二醇)單元的重量分數(shù)小于約50wt％。更優(yōu)選P為具有小于約40wt％的重量分數(shù)的聚(乙二醇)單元。最優(yōu)選聚(乙二醇)單元的重量分數(shù)約為1-25wt％。P可以獨立為C1-C4或C1-C4的共聚物。
在式I聚合物的另一種變化形式中，f可以在含端值的約0-0.5之間改變.優(yōu)選f小于約0.25。更優(yōu)選f小于約0.1。更優(yōu)選f在約0.001-約0.08之間改變。最優(yōu)選f在約0.025-約0.035之間改變。
在式I聚合物的另一種變化形式中，g大于0并且一般在含端值的大于0到約0.5之間改變。優(yōu)選g為大于約0.1到約0.35。更優(yōu)選g約為0.2-約0.3。更優(yōu)選g在約0.01-約0.25之間改變。最優(yōu)選g約為0.05-約0.15。
在式I聚合物的另一種變化形式中，R和R2各自包含COOR1側(cè)基；其中R的R1子基團獨立為1-約18個碳原子的含有0-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基；并且其中R2的R1子基團為氫原子。在另一個優(yōu)選的實施方案中，R和R2各自獨立地具有如下結(jié)構(gòu)
其中R7選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a；其中R8選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n；其中a和n獨立為含端值的0-8；并且J1和J2獨立為Br或I，并且其中就每個R2而言，Q包含游離羧酸基團，并且就每個R而言，Q獨立地選自氫和羧酸酯類和酰胺類，其中所述的酯類和酰胺類選自含有至多18個碳原子的烷基和烷基芳基酯類和酰胺類以及生物活性化合物的酯類和酰胺類。
在本發(fā)明的一種優(yōu)選的變化形式中，R和R2各自獨立地具有如下結(jié)構(gòu) 其中R5為含有至多18個碳原子和0-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基，并且其中m為含端值的1-8的整數(shù)；并且其中就每個R2而言，R1為氫，并且就每個R而言，R1獨立為1-約18個碳原子的含有0-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基。
在式I聚合物的一種更優(yōu)選的變化形式中，R和R2各自獨立地具有如下結(jié)構(gòu) 其中j和m獨立為含端值的1-8的整數(shù)，其中R的R1子基團各自獨立為1-約18個碳原子的含有0-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基，并且其中R2的R1子基團為氫原子；
在式I聚合物的一種變化形式中，R的R1子基團各自為乙基或丁基。
在式I聚合物的另一種變化形式中，A為-C(＝O)-?；蛘?，A為 在式I聚合物的另一種變化形式中，R3為C4-C12烷基、C8-C14芳基或C8-C14烷基芳基。更優(yōu)選R3選自-CH2-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-、-CH＝CH-和(-CH2-)z，其中z為含端值的0-8的整數(shù)。
披露了用于治療體腔內(nèi)的部位的系統(tǒng)。該系統(tǒng)包含具有展開裝置的導(dǎo)管和不透射線性的生物可吸收的支架，其中所述的導(dǎo)管適合于將所述的支架遞送至所述的部位并且所述的展開裝置適合于展開所述的支架。在該系統(tǒng)的優(yōu)選實施方案中，所述的導(dǎo)管選自金屬絲外(over-the-wire)導(dǎo)管、同軸快速交換導(dǎo)管和多重交換遞送導(dǎo)管。
披露了從水解不穩(wěn)定的聚合物上選擇性除去叔丁基酯以便形成帶有游離羧酸基團而不是所述的叔丁基酯基的新聚合物組合物的方法。該方法包括將所述的水解不穩(wěn)定的聚合物溶于包含一定量的酸的溶劑中，所述的酸具有約0-約4的pKa，其含量可通過酸解有效地選擇性除去所述的叔丁基，以便形成帶有游離羧酸基團的新的聚合物組合物。
優(yōu)選水解不穩(wěn)定的聚合物可溶于所述的溶劑。在一個實施方案中，所述的溶劑主要由酸組成。在變化形式中，所述的溶劑選自氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺及其混合物。所述的酸可以選自甲酸、三氟乙酸、氯乙酸及其混合物，優(yōu)選所述的酸為甲酸。
在所述方法的一種變化形式中，水解不穩(wěn)定的聚合物包含一個或?qū)Ч苡墒絀I所述的單元 其中每個聚合物單元的X獨立為Br或I，Y為含端值的0-4，并且R4為帶有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且進一步包含叔丁基酯側(cè)基。
在所述方法的另一種變化形式中，水解不穩(wěn)定的聚合物與至多約75wt％的聚(C1-C4亞烷基二醇)共聚合。一般而言，聚(C1-C4亞烷基二醇)的重量分數(shù)小于約50wt％。優(yōu)選小于約40wt％的重量分數(shù)的聚(乙二醇)，更優(yōu)選小于約25wt％的重量分數(shù)的聚(乙二醇)。用于支架應(yīng)用的水解不穩(wěn)定的聚合物優(yōu)選含有約0.001-0.08的聚(乙二醇)的摩爾分數(shù)。
在所述方法的另一種變化形式中，所有的X基團均為鄰位取向的，并且Y為1或2。優(yōu)選每個X為碘。
在所述方法的另一種變化形式中，R4為烷基。R4可以具有如下結(jié)構(gòu) 其中R2獨立為含有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)或N的雜原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且進一步包含叔丁基酯側(cè)基；并且R5a和R6各自獨立地選自氫和帶有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的直鏈和支鏈烷基。
或者，R2可以為 其中R7選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a；其中R8選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n；其中a和n獨立為含端值的0-8；并且J1和J2獨立為Br或I；且Q包含羧酸叔丁基酯。
在所述方法的一種優(yōu)選的變化形式中，R2具有如下結(jié)構(gòu)
其中R5為有至多18個碳原子和0-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基；并且其中m為含端值的1-8的整數(shù)；且R1為叔丁基酯基。
在所述方法的一種更優(yōu)選的變化形式中，R2具有如下結(jié)構(gòu) 其中j和m獨立為含端值的1-8的整數(shù)，并且R1為叔丁基酯基。
在所述方法的另一種變化形式中，R4為芳基或烷基芳基。優(yōu)選式II所述的單元包含聯(lián)苯酚單元。更優(yōu)選R4為烷基芳基并且聯(lián)苯酚單元由式III描述 其中每個聚合物單元的X獨立為Br或I，Y1和Y2獨立為含端值的1-4，Y1+Y2為含端值的1-8，并且每種單元的R2獨立為含有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且R2進一步包含叔丁基酯基側(cè)基。
在所述方法的另一種變化形式中，R2包含
其中R7選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a；其中R8選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n；其中a和n獨立為含端值的0-8；并且J1和J2獨立為Br或I；且Q包含羧酸叔丁基酯。
在所述方法的一種優(yōu)選的變化形式中，R2具有如下結(jié)構(gòu) 其中R5為含有至多18個碳原子和0-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基；并且其中m為含端值的1-8的整數(shù)；且R1為叔丁基酯基。
在所述方法的一種更優(yōu)選的變化形式中，R2具有如下結(jié)構(gòu) 其中j和m獨立為含端值的1-8的整數(shù)，并且R1為叔丁基酯基。
在所述方法的另一種變化形式中，水解不穩(wěn)定的聚合物與至多約75wt％的聚(C1-C4亞烷基二醇)共聚合。一般而言，聚(C1-C4亞烷基二醇)的重量分數(shù)小于約50wt％。優(yōu)選小于約40wt％的重量分數(shù)的聚(乙二醇)，更優(yōu)選小于約25wt％的重量分數(shù)的聚(乙二醇)。用于支架應(yīng)用的水解不穩(wěn)定的聚合物優(yōu)選含有約0.001-0.08的聚(乙二醇)的摩爾分數(shù)。
優(yōu)選所有X基團均為鄰位取向的，并且Y1+Y2＝1，2，3或4。每個X優(yōu)選為碘。
在所述方法的另一種變化形式中，水解不穩(wěn)定的聚合物可以包含由式I定義的一種或多種單元 其中X各自獨立為I或Br，每個聯(lián)苯酚單元的Y1和Y2獨立為含端值的1-4，并且每個聯(lián)苯酚單元的Y1+Y2為含端值的0-8。
其中每種單元的R和R2獨立為含有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且R2進一步包含叔丁基酯基側(cè)基；其中A為 其中R3為含有至多約18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的飽和或不飽和的取代或未被取代的烷基、芳基或烷基芳基；其中P為具有小于約75wt％的重量分數(shù)的聚(C1-C4亞烷基二醇)單元；f為0到小于1；g為含端值的0-1；并且f+g為含端值的0-1的范圍。
更優(yōu)選R和R2可以包含 其中R7選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a；其中R8選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n；其中a和n獨立為含端值的0-8；并且J1和J2獨立為Br或I；且其中就R2而言，Q包含羧酸叔丁酯，并且就每個R而言，Q獨立地選自氫和羧酸酯類和酰胺類，其中所述的酯類和酰胺類選自含有至多18個碳原子的烷基和烷基芳基的酯類和酰胺類和生物活性化合物的酯類和酰胺類。
在所述方法的一種優(yōu)選的變化形式中，R和R2獨立地具有如下結(jié)構(gòu) 其中R5為含有至多18個碳原子和0-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基；并且其中m為含端值的1-8的整數(shù)；并且其中就R2而言，R1為叔丁基酯基，并且就每個R而言，R1獨立為1-約18個碳原子的含有0-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基。
在所述方法的一種更優(yōu)選的變化形式中，R和R2獨立地具有如下結(jié)構(gòu) 其中j和m獨立為含端值的1-8的整數(shù)，并且其中就每個R而言，子基團R1獨立為1-約18個碳原子的含有0-5個選自O(shè)和N的雜原子的直鏈或支鏈烷基；并且就R2而言，子基團R1為叔丁基酯(tB)基。
披露了包含由式II所述的一種或多種單元的聚合物 其中每種聚合物單元的X獨立為Br或I，Y為含端值的0-4，并且R4為具有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷基芳基并且進一步包含叔丁基酯側(cè)基。
所述的聚合物與至多約75wt％的聚(C1-C4亞烷基二醇)共聚合。一般而言，聚(C1-C4亞烷基二醇)的重量分數(shù)小于約50wt％。優(yōu)選小于約40wt％的重量分數(shù)的聚(乙二醇)，更優(yōu)選小于約25wt％的重量分數(shù)的聚(乙二醇)。用于支架應(yīng)用的聚合物優(yōu)選含有約0.001-0.08的聚(乙二醇)的摩爾分數(shù)。
優(yōu)選所有的X基團均為鄰位取向的，Y為1或2，并且每個X均為碘。
在式II聚合物的另一種變化形式中，R4為烷基。
更優(yōu)選R4具有如下結(jié)構(gòu) 其中R2獨立為含有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)或N的雜原子的烷基，芳基或烷基芳基，并且進一步包含叔丁基酯側(cè)基；并且R5a和R6各自獨立地選自氫和帶有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的直鏈和支鏈烷基。
更優(yōu)選R2包含 其中R7選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a；其中R8選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n；其中a和n獨立為含端值的0-8；并且J1和J2獨立為Br或I；且Q包含羧酸叔丁酯。
在一種優(yōu)選的變化形式中，R2具有如下結(jié)構(gòu)
其中R5為含有至多18個碳原子和0-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基；并且其中m為含端值的1-8的整數(shù)；且R1為叔丁基酯基。
在一種更優(yōu)選的變化形式中，R2具有如下結(jié)構(gòu) 其中j和m獨立為含端值的1-8的整數(shù)，并且其中R1各自為叔丁基酯基。
在式II聚合物的另一種變化形式中，R4可以為芳基或烷基芳基。所述的單元還可以包含聯(lián)苯酚單元。在一種優(yōu)選的變化形式中，R4為烷基芳基和鏈苯酚單元由式III描述 其中每種聚合物單元的X均獨立為Br或I，Y1和Y2獨立為含端值的0-4，Y1+Y2為含端值的0-8，并且每種單元的R2均獨立為含有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子烷基、芳基或烷基芳基，并且R2進一步包含叔丁基酯側(cè)基。式III聚合物的種類包括帶有游離羧酸基團的式I的聚合物，其中羧酸基團被叔丁基酯類保護。還包括式I的不含鹵素的聚合物。
在另一種變化形式中，R2包含 其中R7選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a；其中R8選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n；其中a和n獨立為含端值的0-8；并且J1和J2獨立為Br或I；且Q包含羧酸叔丁酯。
在一種優(yōu)選的變化形式中，R2具有如下結(jié)構(gòu) 其中R5為含有至多18個碳原子和0-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基；并且其中m為含端值的1-8的整數(shù)；且R1為叔丁基酯基。
在一種更優(yōu)選的變化形式中，R2具有如下結(jié)構(gòu) 其中j和m獨立為含端值的1-8的整數(shù)，并且R1為叔丁基酯基。
在另一種變化形式中，所述的聚合物與至多約75wt％的聚(C1-C4亞烷基二醇)共聚合。一般而言，聚(C1-C4亞烷基二醇)的重量分數(shù)小于約50wt％。優(yōu)選小于約40wt％的重量分數(shù)的聚(乙二醇)，更優(yōu)選小于約25wt％的重量分數(shù)的聚(乙二醇)。用于支架應(yīng)用的聚合物優(yōu)選含有約0.001-0.08的聚(乙二醇)的摩爾分數(shù)。
優(yōu)選所有的X基團均為鄰位取向的，并且Y1+Y2＝1，2，3或4Y。每個X均優(yōu)選為碘。
在另一種變化形式中，水解不穩(wěn)定的聚合物可以包含式I定義的一種或多種單元
其中X各自獨立為I或Br，每個聯(lián)苯酚單元的Y1和Y2獨立為含端值的0-4，并且每個聯(lián)苯酚單元的Y1+Y2為含端值的0-8。
其中每種單元的R和R2獨立為含有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且R2進一步包含叔丁基酯側(cè)基；其中A為 其中R3為含有至多約18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的飽和或不飽和的取代或未被取代的烷基、芳基或烷基芳基；其中P為具有小于約75wt％的重量分數(shù)的聚(C1-C4亞烷基二醇)單元；f為0到小于1；g為含端值的0-1；并且f+g為含端值的0-1的范圍。
更優(yōu)選R和R2可以包含 其中R7選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a；其中R8選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n；其中a和n獨立為含端值的0-8；并且J1和J2獨立為Br或I；且其中就R2而言，Q包含羧酸叔丁酯，并且就每個R而言，Q獨立地選自氫和羧酸酯類和酰胺類，其中所述的酯類和酰胺類選自含有至多18個碳原子的烷基和烷基芳基的酯類和酰胺類和生物活性化合物的酯類和酰胺類。
在一種優(yōu)選的變化形式中，R和R2獨立地具有如下結(jié)構(gòu)
其中R5為含有至多18個碳原子和0-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基；并且其中m為含端值的1-8的整數(shù)；并且其中就R2而言，R1為叔丁基酯基，并且就每個R而言，R1獨立為1-約18個碳原子的含有0-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基。
在一種更優(yōu)選的變化形式中，R和R2獨立地具有如下結(jié)構(gòu) 其中j和m獨立為含端值的1-8的整數(shù)，并且其中就每個R而言，子基團R1獨立為1-約18個碳原子的含有0-5個選自O(shè)和N的雜原子的直鏈或支鏈烷基；并且就R2而言，子基團R1為叔丁基酯(tB)基。
本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中披露了具有式IIa所述結(jié)構(gòu)的化合物 其中X為Br或I，Y為含端值的0-4，并且R4為具有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且進一步包含叔丁基酯側(cè)基。
優(yōu)選所有的X基團均為鄰位取向的，Y＝1，2，3或4，并且每個X基團均為碘。
R4可以為烷基，優(yōu)選具有如下結(jié)構(gòu)
其中R2獨立為含有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)或N的雜原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且進一步包含叔丁基酯側(cè)基；且R5a和R6各自獨立地選自氫和帶有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的直鏈和支鏈烷基。
在式IIa化合物的一種優(yōu)選的變化形式中，R2包含 其中R7選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a；其中R8選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n；其中a和n獨立為含端值的0-8；并且J1和J2獨立為Br或I；且Q包含羧酸叔丁酯基。
在一種優(yōu)選的變化形式中，R2具有如下結(jié)構(gòu) 其中R5為含有至多18個碳原子和0-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基；并且其中m為含端值的1-8的整數(shù)；并且R1為叔丁基酯基。
在一種更優(yōu)選的變化形式中，R2具有如下結(jié)構(gòu) 其中j和m獨立為含端值的1-8的整數(shù)，并且其中R1各自為叔丁基酯基。
在另一種變化形式中，選擇式IIa化合物的R4，使得該化合物包含聯(lián)苯酚單元，優(yōu)選如式IIIa所述 其中X各自獨立為Br或I，Y1和Y2獨立為含端值的0-4，Y1+Y2為含端值的0-8，并且R2獨立為含有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且R2進一步包含叔丁基酯側(cè)基。
在聯(lián)苯酚的一種優(yōu)選的變化形式，R2包含 其中R7選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a；其中R8選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n；其中a和n獨立為含端值的0-8；并且J1和J2獨立為Br或I；且Q包含羧酸叔丁酯。
在一種優(yōu)選的變化形式中，R2具有如下結(jié)構(gòu) 其中R5為含有至多18個碳原子和0-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基；并且其中m為含端值的1-8的整數(shù)；并且R1為叔丁基酯基。
在一種更優(yōu)選的變化形式中，R2具有如下結(jié)構(gòu)
其中j和m獨立為含端值的1-8的整數(shù)，并且R1為叔丁基酯基。
本發(fā)明的另一個實施方案中披露了具有如下結(jié)構(gòu)的化合物 本發(fā)明的另一個實施方案中披露了具有如下結(jié)構(gòu)的化合物 本發(fā)明的另一個實施方案中披露了具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
本發(fā)明的另一個實施方案中披露了具有如下結(jié)構(gòu)的化合物 本發(fā)明的另一個實施方案中披露了具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
披露了再治療體腔的方法。該方法包含下列步驟沿所述體腔內(nèi)的區(qū)域展開包含不透射線的生物可吸收的支架的第一種裝置，其中所述的第一種裝置居留在其中首次治療期限，直到所述的支架被生物再吸收；和在沿所述區(qū)的所述第一次治療期后展開第二種裝置，使得所述體腔得到再治療。
在不透射線性生物可吸收的支架的一種變化形式中，聚合物為非天然存在的。在另一種變化形式中，聚合物進一步包含氨基酸。
附圖簡述附

圖1描繪了本發(fā)明一個優(yōu)選實施方案的聚合物支架與現(xiàn)有技術(shù)鋼支架在豬心臟中的X射線比較；附圖2A為描繪聚(I2-DTE碳酸酯)支架放大截面的光學(xué)顯微照片；附圖2B為描繪本發(fā)明另一個優(yōu)選實施方案的聚(I2-DTE-共-2.5％PEG2K碳酸酯)支架的放大截面的光顯微照片；附圖3描繪了37℃下紫杉醇脫離聚-DTE-碳酸酯涂層溶于含有Tween 20的PBS；且附圖4a-b描繪了表示本發(fā)明一個優(yōu)選實施方案的不透射線性的不透射線性生物可吸收的三碘化酪氨酸衍生的聚碳酸酯薄膜的X射線比較。
本發(fā)明的最佳實施方式本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中披露了固有不透射線性的生物可吸收支架，它包含帶有為使通過常規(guī)X射線熒光檢查法使支架顯現(xiàn)的足夠的鹵原子的生物可吸收聚合物。本文還披露了表現(xiàn)出獨特最優(yōu)化特性的鹵化生物可吸收的聚合物的新組合物及其制備方法。
在這一框架內(nèi)，具體的挑戰(zhàn)在于合成包含預(yù)選擇比例的帶有游離羧酸基團的重復(fù)單元的聚合物。在合成聚合物化學(xué)家中眾所周知不能通過縮合型聚合反應(yīng)合成含有游離羧酸基團作為側(cè)鏈的聚合物，因為游離羧酸基團具有強的干擾大部分縮合反應(yīng)的趨向。因此，使用間接合成途徑。首先，如通過M.Bodanszky(Principles of peptidesynthesis，1984，Springer Verlag，Berlin，Germany)一般對肽類并且特別是對氨基酸L-酪氨酸所述，制備包含通過選擇性除去“保護基”賦予化學(xué)惰性的羧酸基團的單體。接下來使被保護的單體進行縮合聚合反應(yīng)，導(dǎo)致形成包含被保護的羧酸基團的聚合物。在最終的反應(yīng)步驟中，在不裂解聚合物主鏈并且對聚合物不產(chǎn)生其它不需要的結(jié)構(gòu)改變的情況下選擇性除去保護基。當(dāng)將聚合物設(shè)計成生物可吸收時，有意識地將聚合物主鏈構(gòu)造成易于可降解的-使得在不同時損害聚合物主鏈的情況下除去保護基極具挑戰(zhàn)性。申請人在本文中描述了滿足這種挑戰(zhàn)性并且得到了具有所需和令人意外特性的聚合物支架。
用于制造支架的最優(yōu)化聚合物應(yīng)滿足下列標(biāo)準(zhǔn)中的至少某些·不透射線性優(yōu)選足以確保通過臨床中使用的標(biāo)準(zhǔn)方法，即X射線熒光檢查法對人體胸部的本底時支架結(jié)構(gòu)的可顯現(xiàn)性；·支架小連接體優(yōu)選盡可能薄，優(yōu)選厚度為635微米或635微米以下，并且更優(yōu)選厚度為100微米或100微米以下，但其強力仍然足以防止血管塌陷和抗壓碎力。按照一個優(yōu)選的實施方案，支架可以表現(xiàn)出約50,000-500,000PSI的彈性模量且更優(yōu)選至少約200,000PSI和產(chǎn)生時大于約1,000PSI并且更優(yōu)選大于約5,000PSI的拉伸強度。
·支架優(yōu)選為血液相容性的以便防止急性血栓形成。因此，裝置表面優(yōu)選耐蛋白質(zhì)吸附和血小板/單核細胞附著。此外，裝置表面理想的是有利于內(nèi)皮滋生，但阻礙平滑肌細胞附著和生長(它會導(dǎo)致再狹窄發(fā)生)。
·支架優(yōu)選維持其機械強度(例如環(huán)向抗拉強度)約1-24個月，更優(yōu)選約3-18個月，更優(yōu)選約3-12個月且最優(yōu)選約3-6個月期限。
·支架優(yōu)選具有所需的生物降解和生物再吸收特性，使得該支架居留在體腔內(nèi)一定時間期限，以便此后任意的支架，無論是生物可吸收的，還是金屬的等均可以用于再治療血管近似相同區(qū)或允許其它形式的血管再介入，諸如血管分流術(shù)。
術(shù)語“支架”在本文中廣泛用于命名放入下列的可膨脹管形部件的實施方案(1)血管體腔(即動脈和/或靜脈內(nèi))，諸如冠狀血管、神經(jīng)血管和周圍血管，例如腎臟、髂、股、腘、鎖骨下和頸動脈；和(2)非血管性體腔，諸如那些目前治療的體腔，即消化腔(例如胃腸、十二指腸和食道、膽管)、呼吸腔(例如氣管和支氣管)和泌尿腔(例如尿道)；(3)另外，這類實施方案可以用于其它身體系統(tǒng)的腔，諸如生殖、內(nèi)分泌、造血和/或體壁、肌骨骼/整形外科和神經(jīng)系統(tǒng)(包括耳和眼部應(yīng)用)；和(4)最終，支架實施方案可以用于使阻塞的腔擴張和用于誘導(dǎo)阻塞(例如就阻擋動脈瘤囊而言)。
本文所用的術(shù)語“生物可吸收的”表示發(fā)生生物降解(通過水的作用和/或通過化學(xué)降解的酶)的聚合物和降解產(chǎn)物中的至少某些被身體消除和/或吸收。本文所用的術(shù)語“不透射線性物質(zhì)”表示包含通過體內(nèi)成像分析技術(shù)使目標(biāo)可顯現(xiàn)的物體或物質(zhì)，所述的體內(nèi)成像分析技術(shù)諸如，但不限于，諸如X射線攝影術(shù)、熒光鏡透視檢查、其它形式的放射、MRI、電磁能、結(jié)構(gòu)成像(諸如計算機或電子計算機化斷層x線攝影法)和功能成像(諸如超聲檢查法)這類方法。本文所用的術(shù)語“固有不透射線性物質(zhì)”表示因鹵素種類與聚合物共價結(jié)合而導(dǎo)致的本性上不透射線性的聚合物。因此，該術(shù)語不包括單純與鹵化種類或其它不透射線性試劑，諸如金屬及其復(fù)合物摻合的聚合物。
為了滿足在研發(fā)生物可吸收的不透射線性支架方面的重要需求，申請人已經(jīng)研發(fā)出了某些優(yōu)選聚合物，它們含有選自脫氨基酪氨?；?酪氨酸和聚(亞烷基二醇)的二羧酸、鹵化(例如碘化或溴化)衍生物的結(jié)構(gòu)單元組合，表現(xiàn)出理想的物理機械和物理化學(xué)特性，這些特性與其在醫(yī)用裝置，包括支架制造中的應(yīng)用一致。顯而易見，盡管申請人預(yù)先在美國專利US6,475,477中描述了具有不同特性和特征組合的聚合物，但是申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的特定聚合物表現(xiàn)出顯著和令人意外的優(yōu)于上述聚合物的特性組合，并且特別充分地適用于可植入醫(yī)用裝置。因此，本發(fā)明優(yōu)選實施方案中所述的支架(a)充分的不透射線性以便通過常規(guī)X射線熒光檢查法可顯現(xiàn)；(b)具有足夠的強度以便支持醫(yī)學(xué)相關(guān)水平的動脈或周圍組織內(nèi)徑向壓迫；(c)具有將聚合物表面上的血纖蛋白原吸附減少到最低限度且由此減少急性血栓形成的發(fā)生并且降低平滑肌細胞增殖和附著的可能性的表面特性；和(d)具有理想的再吸收特性，這些特性可以得到調(diào)整以便滿足需要使支架存在不同時間期限或為治療劑洗脫的一定范圍應(yīng)用的需求。
盡管申請人不希望受到任何特定操作理論的約束或不限于這些特定的操作理論，但是申請人認為與本發(fā)明醫(yī)用裝置相關(guān)的特性的有益組合至少部分歸因于制成所述裝置的式I聚合物的某些特性。特別地，申請人認為特定水平的鹵素(例如碘)取代，特定比例的所用脫氨基酪氨酰基-酪氨酸烷基酯和脫氨基酪氨酰-酪氨酸，以及摻入優(yōu)選聚合物的特定量和分子量的聚(亞烷基二醇)(例如聚(乙二醇)；“PEG”)單元會提供顯著優(yōu)良的特性組合。
本文所用的術(shù)語“鄰位取向的”用于表示鹵原子相對于苯氧基醇基團的取向。
還應(yīng)理解提供的代表聚合物結(jié)構(gòu)的各種聚合物式可以包括均聚物和雜聚物，包括立體異構(gòu)體。本文所用的均聚物用于表示由所有相同類型的單體組成的聚合物。本文所用的雜聚物用于表示由兩種或多種不透類型的單體組成的聚合物，也稱作共聚物。雜聚物或共聚物可以具有稱作嵌段、隨機和交替的類型。此外，就提供的各種聚合物式而言，本發(fā)明實施方案的產(chǎn)物可以由均聚物、雜聚物和/或這類聚合物的摻合物組成。
優(yōu)選的聚合物因此，本發(fā)明的一個方面提供了鹵素取代的聚合物，其含有由式I描述的一種或多種單元
其中X各自獨立為I或Br，每個聯(lián)苯酚單元的Y1和Y2獨立為含端值的0-4，并且每個聯(lián)苯酚單元的Y1+Y2為1-8。
其中R和R2各自獨立為含有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且R2進一步包含游離羧酸側(cè)基；其中A為 其中R3為含有至多約18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的飽和或不飽和的取代或未被取代的烷基、芳基或烷基芳基；其中P為聚(C1-C4亞烷基二醇)單元；f為0到小于1；g為含端值的0-1；且f+g為含端值的0-1的范圍。
在式I優(yōu)選的變化形式中，碘和溴均存在于環(huán)取代基中。在其它優(yōu)選的變化形式中，所有的X基團均為鄰位取向的。優(yōu)選Y1和Y2獨立為2或2以下，并且Y1+Y2＝1，2，3或4，且更優(yōu)選2或3。在式I更優(yōu)選的實施方案中，所有的X基團均為碘。
在式I優(yōu)選的變化形式中，P，即聚(C1-C4亞烷基二醇)的重量分數(shù)小于約75wt％，且更優(yōu)選小于約50wt％。聚(亞烷基二醇)優(yōu)選具有10,000或10,000以下的分子量。在甚至更優(yōu)選的實施方案中，聚(C1-C4亞烷基二醇)為具有小于約40wt％且最優(yōu)選約1-25wt％的重量分數(shù)的聚(乙二醇)。應(yīng)理解P可以獨立為C1-C1以及C1-C4共聚物，其后者可以以任意組合的形式表示。
在優(yōu)選的實施方案中，f可以在約0-0.5之間改變，更優(yōu)選f小于約0.25并且更優(yōu)選小于約0.1。在更優(yōu)選的變化形式中，f可以在大于約0.001-約0.08之間改變，并且最優(yōu)選約0.025-約0.035。
在式I的優(yōu)選實施方案中，g大于0并且一般在約0-0.5之間改變。更優(yōu)選g大于約0.1-約0.35，且更優(yōu)選g約為0.2-約0.3。在更優(yōu)選的變化形式中，g可以在約0.01-約0.25之間改變，且更優(yōu)選約為0.05-約0.15。
在式I的其它優(yōu)選變化形式中，R和R2均包含COOR1側(cè)基；其中就每個R而言，子基團R1獨立為1-約18個碳原子的含有0-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基；并且其中就R2而言，子基團R1為氫原子。
在式I的其它優(yōu)選變化形式中，R和R2各自獨立地具有如下結(jié)構(gòu) 其中R7選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a；其中R8選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n；其中a和n獨立為含端值的0-8；并且J1和J2獨立為Br或I；且其中就R2而言，子基團Q包含游離羧酸基，并且就每個R而言，子基團Q獨立地選自氫和羧酸酯類和酰胺類，其中所述的酯類和酰胺類選自含有至多18個碳原子的烷基和烷基芳基的酯類和酰胺類和生物和藥物活性化合物的酯類和酰胺類。
在式I的其它優(yōu)選變化形式中，R和R2各自獨立地具有如下結(jié)構(gòu) 其中R5為含有至多18個碳原子和0-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基；并且其中m為含端值的1-8的整數(shù)；并且其中就R2而言，子基團R1為氫原子，并且就每個R而言，R1獨立為1-約18個碳原子的含有0-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基。
在式I的更優(yōu)選變化形式中，R和R2各自獨立地具有如下結(jié)構(gòu)
其中j和m獨立為含端值的1-8的整數(shù)，并且就R2而言，子基團R1為氫原子，并且就每個R而言，R1獨立為1-約18個碳原子的含有0-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基。優(yōu)選R的R1子基團各自獨立為1-約18個碳原子的并且含有0-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基，并且更優(yōu)選乙基或丁基。
在式I的其它優(yōu)選變化形式中，A為-C(＝O)-。在式I的另一種優(yōu)選的變化形式中，A為 其中R3為C4-C12烷基、C8-C14芳基或C8-C14烷基芳基。優(yōu)選選擇R3，使得A為屬于天然存在的代謝物的二羧酸部分。更優(yōu)選R3為選自-CH2-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-、-CH＝CH-和(-CH2-)z的部分，其中z為含端值的0-8的整數(shù)，且更優(yōu)選為1-8。
在本發(fā)明其它優(yōu)選的實施方案中，披露了包含由式II描述的一種或多種單元的聚合物 其中每種聚合物單元的X獨立為Br或I，Y為含端值的1-4，并且R4為帶有1-18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且進一步包括叔丁基酯側(cè)基。
當(dāng)R4為烷基時，它優(yōu)選具有如下結(jié)構(gòu)
其中R2如本文對式II方面所定，包括所有披露的變化形式；并且R5a和R6各自獨立地選自氫和帶有至多18個碳原子和0-8個獨立地選自O(shè)和N的雜原子的直鏈和支鏈烷基。
水解不穩(wěn)定的聚合物任選與至多約75wt％的聚(C1-C4亞烷基二醇)共聚合。一般而言，聚(C1-C4亞烷基二醇)的重量分數(shù)小于約50wt％。優(yōu)選小于約40wt％的重量分數(shù)的聚(乙二醇)，更優(yōu)選小于約25wt％的重量分數(shù)的聚(乙二醇)。用于支架應(yīng)用的水解不穩(wěn)定的聚合物優(yōu)選含有約0.001-0.08的聚(乙二醇)的摩爾分數(shù)。
選擇優(yōu)選的R4芳基或烷基芳基種類，使得式II描述的單元為聯(lián)苯酚。在甚至更優(yōu)選的種類中，R4酚環(huán)被碘化或溴化而得到不透射線性聚合物。
在本發(fā)明其它優(yōu)選的實施方案中，披露了包含由式III描述的一種或多種聯(lián)苯酚單元的聚合物 其中X、Y1、Y2和R2如在本文中對式III所述相同，包括所有披露的變化形式，并且Y1+Y2為含端值的0-8。該聚合物任選與至多約75wt％的聚(C1-C4亞烷基二醇)共聚合。一般而言，聚(C1-C4亞烷基二醇)的重量分數(shù)小于約50wt％。優(yōu)選小于約40wt％的重量分數(shù)的聚(乙二醇)，更優(yōu)選小于約25wt％的重量分數(shù)的聚(乙二醇)。用于支架應(yīng)用的水解不穩(wěn)定的聚合物優(yōu)選含有約0.001-0.08的聚(乙二醇)的摩爾分數(shù)。
式III聚合物的種類包括帶有游離羧酸基團的式I的聚合物，其中羧酸基團被叔丁基酯類保護。式I的聚合物還可以為不含鹵素的。因此，披露了式I的聚合物，其中X、Y1、Y2、R、R2、P、A、f和g與上述對式I所述相同，包括所有披露的變化形式，但除外R2的游離酸羧酸基團被叔丁基保護且Y1+Y2還可以等于0的情況。
本發(fā)明由此還包括式I、II和III的叔丁基保護的聚合物，它們具有迄今為止未知的在制備具有水解不穩(wěn)定主鏈和羧酸側(cè)基的聚合物以及聚合聚合物的叔丁基保護的單體中的應(yīng)用。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案披露了具有式IIa描述的結(jié)構(gòu)的單體 其中X為Br或I，Y為含端值的0-4，并且R4為帶有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且進一步包含叔丁基酯側(cè)基。
優(yōu)選所有X基團均為鄰位取向的，Y＝1，2，3或4，并且每個X基團均為碘。
R4可以為烷基，優(yōu)選具有如下結(jié)構(gòu) 其中R2及其變化形式與上述對式IIa所述相同；并且R5a和R6各自獨立地選自氫和帶有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的直鏈和支鏈烷基。
在另一種變化形式中，選擇式IIa化合物的R4，使得該化合物包含聯(lián)苯酚單元，優(yōu)選如式IIIa所述 其中X各自獨立為Br或I，Y1和Y2獨立為含端值的0-4，Y1+Y2為含端值的0-8，并且R2及其變化形式與上述對式IIIa所述相同。
在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案中，描述了下列單體化合物001 化合物002 化合物003
化合物004 化合物005 在本發(fā)明的某些實施方案中，例如其中不透射線性并非所需的特征或其中不透射線性通過支架的非聚合物成分傳送(例如涂敷的金屬支架)，本發(fā)明該方面的聚合物不一定為固有不透射線性的。與不透射線性的重要性無關(guān)，聚合物不一定還含有聚(亞烷基二醇)嵌段(例如PEG)。
在式I的某些優(yōu)選實施方案中，包括含有叔丁基保護的游離羧酸基團的聚合物，R的R1為乙基或丁基，并且R3為-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-。進一步應(yīng)理解提供的式I為圖式的并且表示的聚合物結(jié)構(gòu)為相對于P位置的隨機共聚物，使得不同的子單元可以出現(xiàn)在整個聚合物主鏈的隨機順序中，但除外A始終與P或酚環(huán)連接的情況。
就本發(fā)明所有描繪的聚合物而言，當(dāng)A為羰基(C＝O)時，所得聚合物包含聚碳酸酯類。當(dāng)A為 時所得聚合物包含聚芳基化物。式II和II的聚合物也包括聚碳酸酯類和聚芳基化物以及可以由帶有兩個末端-OH的單體聚合的任意其它聚合物，并且特別是可以由聯(lián)苯酚聚合的任意聚合物。式II和III的聚芳基化物包括為制備式I的聚芳基化物披露的二羧酸的聚合物。
在某些優(yōu)選的實施方案中，應(yīng)理解烷基可以為支鏈(諸如異丙基或叔丁基)或直鏈的并且可以含有雜原子，諸如O、N和S。
應(yīng)理解提供的式I為圖式的并且表示的聚合物結(jié)構(gòu)為相對于P位置的隨機共聚物，使得不同的子單元可以出現(xiàn)在整個聚合物主鏈的隨機順序中，但除外A優(yōu)選與P或酚環(huán)連接的情況。
在式I定義了聚芳基化物的實施方案中，R3優(yōu)選為含有至多約18個碳原子的飽和或不飽和的取代或未被取代的烷基、芳基或烷基芳基。在某些優(yōu)選的實施方案中，R3為含有約2-約12個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。R3基團可以被任意合適的官能基取代，這些官能基不會或不趨向于與其它單體化合物在聚合過程交叉反應(yīng)，否則會明顯干擾通過如下所述的聚合形成本發(fā)明的聚合物。在某些優(yōu)選的實施方案中，選擇R3，使得式I中的聚芳基化物A-部分來源于屬于天然存在的代謝物或高度生物相容性化合物的二羧酸。例如，在某些實施方案中，選擇R3，使得式I中的聚芳基化物A-部分來源于稱作克雷布斯循環(huán)的細胞呼吸途徑的中間體二羧酸。這類二羧酸包括α-酮戊二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸和草酰乙酸。其它優(yōu)選的生物相容性二羧酸包括癸二酸、己二酸、草酸、丙二酸、戊二酸、庚二酸、辛二酸和壬二酸。按照所述的另一種方式，R3更優(yōu)選選自-CH＝CH-和(-CH2-)z的部分，其中z為含端值的0-8，優(yōu)選2-8的整數(shù)。
在優(yōu)選的芳族二羧酸中有對苯二甲酸、間苯二甲酸和雙(對-羧基苯氧基)烷類，諸如雙(對-羧基苯氧基)丙烷。
式I中的P為聚(亞烷基二醇)，并且優(yōu)選聚(乙二醇)嵌段/單元，其一般具有小于約10,000/單元的分子量。更典型的情況是，聚(乙二醇)嵌段/單元具有小于約4000/單元的分子量。分子量優(yōu)選約為1000-約2000/單元。
相同的聚(亞烷基二醇)及其優(yōu)選的種類可以任選與式II和III的聚合物共聚合。
式I優(yōu)選實施方案中聚(乙二醇)單元的摩爾分數(shù)可以在0到小于1之間，一般為約0-約0.5改變。更優(yōu)選f小于約0.25且更優(yōu)選小于約0.1。在一種更優(yōu)選的變化形式中，f可以在大于含端值的約0.001到約0.08，并且最優(yōu)選約0.025-約0.035之間改變。當(dāng)與聚(亞烷基二醇)共聚合時，相同的摩爾分數(shù)應(yīng)用于式II和III的聚合物。
正如式I中說明的，并且除非另作陳述，本文報導(dǎo)的摩爾分數(shù)基于式I的聚合物單元中聯(lián)苯酚羧酸酯單體單元、聯(lián)苯酚游離羧酸單元和聚(亞烷基二醇)單元的總摩爾量。
申請人認識到可以按照本發(fā)明調(diào)整本發(fā)明聚合物中游離羧酸單元，諸如DT單元的摩爾分數(shù)以便同樣調(diào)整由這類聚合物制成的裝置的降解/再吸收性。例如，申請人認識到盡管包含約35％游離酸羧酸單元(摩爾分數(shù)為0.35)的聚合物在約15天內(nèi)被再吸收90％，帶有較低量游離羧酸的聚合物在體內(nèi)具有理想的較長壽命。此外，通過在整個優(yōu)選摩爾分數(shù)范圍內(nèi)以不同方式調(diào)整聚合物中游離羧酸的量，所得聚合物可以適用于需要不同裝置壽命的各種應(yīng)用。一般而言，游離羧酸單元的摩爾分數(shù)越高，那么裝置在體內(nèi)的壽命越短，并且更合適的這類裝置用于需要較短壽命的應(yīng)用。在某些實施方案中，如果要求壽命為6個月或6個月以上，那么目前優(yōu)選范圍的游離羧酸單元的聚合物趨向于是理想的。按照優(yōu)選的實施方案，來源于游離酸羧酸的式I中的重復(fù)單元的摩爾分數(shù)在約0-0.5的范圍，更優(yōu)選g大于約0.1到約0.35，并且更優(yōu)選g約為0.2-約0.3。在更優(yōu)選的變化形式中，g可以在約0.01-約0.25之間改變，并且最優(yōu)選約0.05-約0.15。
申請人還認識到聚合物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度隨鹵化和游離羧酸單元摩爾分數(shù)的增加而增加。在具有較高碘化水平和/或較高游離羧酸單元摩爾分數(shù)的聚合物中一般使用較高聚(環(huán)氧烷烴)重量百分比以便將該聚合物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度維持在聚合物支架設(shè)計領(lǐng)域技術(shù)人員認為可接受的范圍內(nèi)。
在某些優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的共聚物具有的重均分子量(Mw)約為20,000-約500,000，優(yōu)選約50,000-約300,000，并且更優(yōu)選約75,000-約200,000。共聚物多分散性(Pd)值在約0.5-約10，更優(yōu)選約1.5-2.5的范圍，且最優(yōu)選約為2。本發(fā)明聚合物相應(yīng)的數(shù)均分子量(Mn)可以使用下列公式計算Mn＝Mw/Pd因此，本發(fā)明共聚物的Mn值約為10,000-約250,000，更優(yōu)選約25,000-約150,000，且甚至更優(yōu)選約37,500-約100,000。通過凝膠滲透色譜法(GPC)，與聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn)品對照，并且無需進一步校準(zhǔn)來測定分子量。
進一步應(yīng)理解本發(fā)明某些優(yōu)選實施方案的聚合物不僅包括制造支架(或其它醫(yī)用裝置)的聚合物，而且包括帶有叔丁基保護的羧酸基團的前體聚合物，即式I的聚合物，其中R2的R1為叔丁基。
支架和支架系統(tǒng)在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，披露了固有不透射線性的、生物相容的、生物可吸收的支架。該支架包含管形部件并且進一步包含任意上述聚合物，其中管形部件包含選自板式支架、編織狀支架、自展式支架、金屬網(wǎng)支架、可變形支架和滑動-和-鎖定支架的結(jié)構(gòu)。在某些實施方案中，聚合物為金屬支架上的涂層。更優(yōu)選之支架為氣囊可膨脹的并且包含至少兩個排列形成管形部件的基本上不變形的元件，這些不變形元件為使管形部件從塌陷直徑膨脹成膨脹直徑而可滑動或可旋轉(zhuǎn)地互連。在另一種變化形式中，管形部件包含一系列可滑動嚙合的徑向元件和至少一種鎖定結(jié)構(gòu)，其允許徑向元件從第一種塌陷直徑單向滑動至第二種膨脹直徑。
固定在遞送導(dǎo)管上的塌陷支架在本文中稱作支架系統(tǒng)。導(dǎo)管包括，但不限于金屬絲外導(dǎo)管、同軸快速-交換設(shè)計和多重-交換遞送平臺，例如Medtronic Zipper Technology。這類導(dǎo)管可以包括例如描述在下列文獻的那些導(dǎo)管例子Bonzel的美國專利US4,762,129和US5,232,445和Yock的美國專利US4,748,982；US5,496,346；US5,626,600；US5,040,548；US5,061,273；US5,350,395；US5,451,233和US5,749,888。另外，導(dǎo)管可以包括例如描述在下列文獻的那些導(dǎo)管例子美國專利US4,762,129；US5,092,877；US5,108,416；US5,197,978；US5,232,445；US5,300,085；US5,445,646；US5,496,275；US5,545,135；US5,545,138；US5,549,556；US5,755,708；US5,769,868；US5,800,393；US5,836,965；US5,989,280；US6,019,785；US6,036,715；US5,242,399；US5,158,548；和US6,007,545。將上述引述的專利披露的內(nèi)容完整地引入本文作為參考。
導(dǎo)管可以專用于各種目的，諸如產(chǎn)生超聲效應(yīng)、電場、磁場、光和/或溫度效應(yīng)。加熱導(dǎo)管可以包括例如那些描述在美國專利US5,151,100、US5,230,349、US6,447,508和US6,562,021以及WO9014046A1中的導(dǎo)管。紅外線發(fā)射導(dǎo)管可以包括例如那些描述在美國專利US5,910,816和US5,423,321中的導(dǎo)管。將上述引述的專利披露的內(nèi)容完整地引入本文作為參考。
按照本發(fā)明優(yōu)選方面生產(chǎn)的支架可具有適合于指定應(yīng)用的任意的設(shè)計(例如滑動-和-鎖定支架、板式支架(有時稱作凝膠卷支架)、可變形支架和自展式支架)。優(yōu)選將本發(fā)明的支架設(shè)計成易于植入動物，諸如人的動脈或組織并且可膨脹和/或在通過醫(yī)學(xué)操作，諸如血管成形術(shù)開放所述動脈后適合于保持動脈開放。應(yīng)用于本發(fā)明的合適的支架設(shè)計的實例包括“滑動-和-固定”支架，包括那些描述在下列文獻中的支架美國專利US6,033,436；US6,224,626和US6,623,521以及2004年7月21日提交的懸而未決的美國申請US10/897,235；將這些文獻引入本文作為參考。
適用于本文應(yīng)用的其它合適的設(shè)計包括那些傳統(tǒng)上應(yīng)用于金屬和聚合物支架的設(shè)計，包括各種網(wǎng)狀、凝膠卷、板式、Z字形和螺旋線圈設(shè)計，例如Palmaz在諸如美國專利US4,733,665中的可變形支架及其具有可控膨脹和在彈性極限過度下隨壓力變形的假體部分的后續(xù)者。其它支架設(shè)計包括下列設(shè)計及其后續(xù)者Lau的美國專利US5,344,426；Fordenbacher的美國專利US5,549,662和US5,733,328；Carpenter的美國專利US5,735,872和US5,876,419；Wijay的美國專利US5,741,293；Ryan的美國專利US5,984,963；Khosravi的美國專利US5,441,515和US5,618,299；Stack的美國專利US5,059,211；US5,306,286和US5,527,337；Sigwart的美國專利US5,443,500；Dayton的美國專利US5,449,382；Boatman的美國專利US6,409,752等。
本文所述的本發(fā)明優(yōu)選實施方案一般涉及用于維持對體腔支持的可膨脹醫(yī)用植入物。在數(shù)年內(nèi)，已經(jīng)提出了各種支架類型。盡管支架結(jié)構(gòu)可以明顯改變，但是實際上所有的支架均可以從具有小直徑的塌陷條件膨脹成具有較大直徑的可膨脹情況。在塌陷的情況中時，通常經(jīng)由導(dǎo)管經(jīng)血管或其它體腔將支架遞送至治療部位。在達到治療部位后，支架呈放射狀膨脹成可植入的大小以便支持血管壁。支架從塌陷的情況膨脹成膨脹的情況可以按照不同方式進行。下文中基于各種類型支架的結(jié)構(gòu)和膨脹方式描述它們。就額外的信息而言，下列文獻中描述了各種類型的支架Balcon等“Recommendations on StentManufacture，Implantation and Utilization，”European HeartJournal(1997)，vol.18，1536-1547頁；和Phillips等，“TheStenter’s Notebook，”Physician’s Press(1998)，Birmingham，Michigan；將這些文獻披露的內(nèi)容完整地引入本文作為參考。
制造塌陷情況下的氣囊可膨脹支架并且使用氣囊使其膨脹至所需直徑。在遞送過程中，一般將氣囊可膨脹支架固定在沿導(dǎo)管遠端部分定位的可充氣氣囊的外部。在達到治療部位后，通過給氣囊充氣使支架從塌陷情況膨脹成膨脹的情況。一般使支架膨脹至大于或等于體腔內(nèi)徑的直徑。例如，可以按照Palmaz的美國專利US4,733,665中所教導(dǎo)的，通過使支架發(fā)生機械變形來保持可膨脹支架結(jié)構(gòu)于膨脹狀態(tài)?；蛘?，例如，可以如Kreamer的美國專利US4,740,207、Beck等的美國專利US4,877,030和Derbyshire的美國專利US5,007,926中所披露的，通過使支架壁彼此咬合保持氣囊可膨脹支架于膨脹狀態(tài)下。此外，可以如Stack等的美國專利US5,059,211中所示，通過使支架壁與生長入支架的內(nèi)皮單向咬合而保持支架于膨脹狀態(tài)下。
本文所用的術(shù)語“徑向強度”描述了支架能夠在不導(dǎo)致臨床顯著性損害的情況下抵抗的外部壓力。氣囊可膨脹支架因其高徑向強度而常用于冠狀動脈，以便確保血管的開放。在體腔內(nèi)展開的過程中，可以調(diào)節(jié)氣囊的充氣以便使支架膨脹至具體所需的直徑。因此，氣囊可膨脹支架可以用于精確放置和定型很重要的應(yīng)用。氣囊可膨脹支架還常用于直接支架術(shù)，其中在支架展開前不預(yù)擴張血管。而在直接支架術(shù)過程中，可充氣氣囊的膨脹使血管擴張，同時也使支架膨脹。
臨床使用的第一自展式支架之一為Wallsten在美國專利US4,954,126中所述的編織狀“WallStent”。WallStent一般包含中國手指套形式的金屬網(wǎng)狀物。這種套可提供不是超彈性的編織狀支架，但從技術(shù)上講仍然屬于自展式支架家族。自展式支架的另一個實例披露在Wall的美國專利US5,192,307中，其中支架類假體由為放置而可膨脹或可收縮的聚合物或片狀金屬形成。這種支架可能在開放位置偏移并且可以鎖定在閉合位置中?；蛘?，可以向封閉位置偏移并且鎖定在開放位置中。在前一種情況下，可使用銷以保持支架于塌陷狀態(tài)。除去這種銷以便允許支架呈現(xiàn)膨脹狀態(tài)。一個或多個鉤可以形成在壁中以鎖定支架。這些鉤咬合相對壁中形成的互補的凹槽，以便以機械方式互鎖形成支架的卷起的板片。
熱可膨脹支架實際上類似于自展式支架。然而，這種類型的支架應(yīng)用熱來產(chǎn)生支架結(jié)構(gòu)的膨脹。這種類型的支架由形狀記憶合金，諸如鎳鈦記憶合金形成。熱可膨脹支架的其它類型可以由錫涂敷的，熱可膨脹的線圈形成?？梢詫峥膳蛎浿Ъ苓f送至能夠接受加熱流體的導(dǎo)管上的受影響區(qū)域。加熱的鹽水或其它流體可以通過支架所位于的導(dǎo)管的部分，由此將熱輸送至支架并且導(dǎo)致支架膨脹。
理想的情況是，支架為氣囊可膨脹的以便提供在治療部位上的精確放置和定型。另外理想的是，這類支架在經(jīng)受較大的外部力時具有足夠的徑向強度以便維持腔的開放。另外理想的是，這類支架被構(gòu)造成在放射狀膨脹過程中表現(xiàn)很小或不表現(xiàn)出縱向縮短。另外理想的是，這類支架沿縱軸具有足夠的柔韌性以便符合體腔彎曲的形狀。另外理想的是，這類支架具有符合體腔內(nèi)部的容量。
盡管不同的支架結(jié)構(gòu)，包括，但不限于板式支架、編織狀支架、自展式支架、金屬網(wǎng)支架、可變形支架和滑動-和-鎖定支架在本領(lǐng)域中為公知的，但是可以理解本說明書僅為解釋性的，但不應(yīng)以任何方式來限定本發(fā)明。實際上，本文所述的不透射線性生物可吸收的聚合物可以應(yīng)用于本領(lǐng)域各種已知的各種其它支架設(shè)計。此外，本文所述的一般概念也包括本發(fā)明的各種應(yīng)用及其本領(lǐng)域技術(shù)人員可以預(yù)料到的變型。
某些優(yōu)選的實施方案涉及具有多個組件的可膨脹滑動-和-鎖定支架。所述的組件帶有多個允許放射狀元件從塌陷直徑到膨脹/展開直徑單向滑動，但阻止從膨脹直徑放射狀回彈的滑動和鎖定元件。一個優(yōu)點在于可以改變組件和聯(lián)鎖裝置的支架設(shè)計元件以便在展開與膨脹比下定制強度、順應(yīng)性、曲率半徑的功能特征。在某些優(yōu)選的實施方案中，支架包含式I中所述的聚合物，以便該支架包含適合于隨時間而消除的不透射線性生物可吸收材料。在某些實施方案中，支架用作治療遞送平臺。
某些實施方案涉及用于開放或膨脹體腔內(nèi)靶向區(qū)域的放射狀可膨脹的支架。在某些實施方案中，裝配的支架包含具有縱軸長和徑向軸直徑的管形部件，具有適合于待插入體腔的大小。管形部件的長度和直徑可以發(fā)生相當(dāng)程度的改變，以便根據(jù)下述結(jié)構(gòu)元件的數(shù)量和結(jié)構(gòu)在不同的選定靶腔內(nèi)展開?？梢詫⒐苄尾考闹辽俚谝环N塌陷直徑調(diào)整至至少第二種膨脹直徑。將一種或多種制動元件和咬合元件或調(diào)整片并入管形部件的結(jié)構(gòu)元件，由此將回彈(即從膨脹直徑塌陷至更為塌陷的直徑)減少至最低小于約5％。
某些實施方案的管形部件具有“通過腔”，將其定義為不具有伸入塌陷或膨脹直徑的腔的任何結(jié)構(gòu)元件。此外，管形部件具有平滑的邊緣以便將邊緣效應(yīng)的損傷減少到最低限度。管形部件優(yōu)選為薄壁的(壁厚取決于選擇的小于約635-小于約100微米的材料)和柔韌性(例如小于約0.01牛頓力/毫米偏離)以便有利于遞送至小血管并且通過扭曲的脈管系統(tǒng)。薄壁的設(shè)計還會將血液湍流和由此血栓形成的風(fēng)險減小到最低限度。某些實施方案的展開式管形部件的薄外形也有利于支架更為快速的內(nèi)皮化。
管形部件的壁包含至少一種組件，它包含一系列滑動和鎖定放射狀元件。優(yōu)選多個組件在縱軸上通過連接元件連接，所述的連接元件偶聯(lián)相鄰組件之間的放射狀元件中的至少某些。在每個組件內(nèi)配置放射狀元件是為了確定管形部件的周緣。組件內(nèi)的每個放射狀元件優(yōu)選為分散的單元結(jié)構(gòu)，它們包含徑向軸內(nèi)彎成弓形的一個或多個圓周肋狀物以便形成管形部件的總體周緣的部分。每個放射狀元件中的肋狀物的至少一個具有沿該肋狀物長度排列的一個或多個制動元件。放射狀元件中的至少某些還具有至少一種關(guān)節(jié)機構(gòu)，以便可滑動地咬合來自相鄰的周緣偏移的放射狀元件。在本發(fā)明的一個方面中，關(guān)節(jié)機構(gòu)包括用于咬合沿可滑動咬合相鄰肋狀物排列的制動元件的調(diào)整片。來自一種放射狀元件的調(diào)整片與來自相鄰放射狀元件的制動元件之間的關(guān)節(jié)使得鎖定或棘輪結(jié)構(gòu)形成，由此相鄰的放射狀元件可以沿周緣彼此遠離滑動，但基本上防止沿周緣彼此相向滑動。因此，管形部件可以從較小直徑放射狀膨脹至較大直徑，而回彈至較小直徑因鎖定結(jié)構(gòu)而被減少至最低限度?？梢酝ㄟ^調(diào)整沿肋狀物的制動元件之間的大小和間距定制用于應(yīng)用的回彈量。優(yōu)選回彈小于約5％。
支架實施方案中的某些方面披露在均授權(quán)給Steinke等的美國專利US6,033,436/US6,224,626和US6,623,521中；將這些文獻中的每一篇完整地引入本文作為參考。
盡管上文將由單一整體元件形成的支架描述為具有鎖定膨脹情況下的支架的特定機械特征，但是可以使用各種其它“滑動和鎖定”結(jié)構(gòu)。例如，其它合適的鎖定結(jié)構(gòu)可以在如下文獻中找到Lau的美國專利US5,344,426；Carpenter的美國專利US5,735,872和US5,876,419；Wijay的美國專利US5,741,293；Ryan的美國專利US5,984,963；Khosravi的美國專利US5,441,515和US5,618,299；Stack的美國專利US5,306,286；Sigwart的美國專利US5,443,500；Dayton的美國專利US5,449,382；Boatman的美國專利US6,409,752等。將這些參考文獻各自引入本文作為參考。此外，上述專利中披露的滑動和鎖定結(jié)構(gòu)中的許多可以適用于包含上述類型的可滑動互聯(lián)元件的支架實施方案。
治療劑和支架涂層在本發(fā)明的另一種優(yōu)選的變化形式中，支架進一步包含足以發(fā)揮選擇的治療作用的用量的治療劑(例如藥劑和/或生物制劑)。本文所用的術(shù)語“藥劑”包括目的用于緩解、治療或預(yù)防刺激特異性生理(代謝)反應(yīng)的物質(zhì)。本文所用的術(shù)語“生物制劑”包括在生物系統(tǒng)中具有結(jié)構(gòu)和/或功能活性的任意物質(zhì)，所述的生物系統(tǒng)包括，但不限于基于器官、組織或細胞的衍生物；細胞、病毒、載體、核酸(動物、植物、微生物和病毒)，它們?yōu)閬碓从诤途哂腥我庑蛄泻痛笮〉奶烊缓椭亟M和合成的；抗體、多核苷酸、寡核苷酸、cDNA、致癌基因、蛋白質(zhì)、肽類、氨基酸、脂蛋白、糖蛋白、脂質(zhì)、碳水化合物、多糖類、脂質(zhì)、脂質(zhì)體或例如受體和配體這類其它細胞成分或細胞器。此外，本文所用的術(shù)語“生物制劑”包括病毒、血清、毒素、抗毒素、疫苗、血液、血液成分或衍生物、變應(yīng)原產(chǎn)物或類似產(chǎn)物或胂凡納明或及其衍生物(或任意三價有機含砷化合物)，它們可應(yīng)用于預(yù)防、治療或治愈人體疾病或損傷(Public Health Service Act(42 U.S.C.262(a)的每個351(a)部分)。此外，術(shù)語“生物制劑”可以包括1)本文所用的包括由天然或重組生物體產(chǎn)生和從其中純化的生物活性肽、蛋白質(zhì)、碳水化合物、維生素、脂質(zhì)或核酸的“生物分子”或這類分子的合成類似物、抗體、組織或細胞系；2)本文所用的“遺傳物質(zhì)”，包括核酸(脫氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA))、遺傳成分、基因、因子、等位基因、操縱子、結(jié)構(gòu)基因、調(diào)節(jié)基因、操縱基因、基因補體、基因組、遺傳密碼、密碼子、反密碼子、信使RNA(mRNA)、轉(zhuǎn)移RNA(tRNA)、核糖體染色體外遺傳成分、細胞質(zhì)基因、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子、基因突變、基因序列、外顯子、內(nèi)含子；和3)本文所用的“加工的生物制品”，諸如進行操作的細胞、組織或器官。治療劑還可以包括維生素或礦物質(zhì)或其它天然元素。
治療劑的量優(yōu)選足以抑制再狹窄或血栓形成或影響放入支架的組織的某些其它狀態(tài)，例如使易損斑塊愈合和/或預(yù)防破裂或刺激內(nèi)皮化。按照本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，活性劑可以選自抗增殖藥、抗炎藥、抗基質(zhì)金屬蛋白酶藥和降脂藥、改變膽固醇的藥劑、抗血栓形成藥和抗血小板藥。在支架的某些優(yōu)選實施方案中，支架內(nèi)包含治療劑，因為可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它方式將活性劑與聚合物摻合或混合。在支架的其它優(yōu)選實施方案中，可以從支架表面上的聚合物涂層中遞送治療劑。在另一種優(yōu)選的變化形式中，通過非聚合物涂層遞送治療劑。在支架的其它優(yōu)選實施方案中，從支架的至少一個區(qū)域或一個表面遞送治療劑?？梢允怪委焺┩ㄟ^化學(xué)方式與用于將治療劑從支架的至少一個部分遞送的聚合物或載體結(jié)合，和/或可以使治療劑通過化學(xué)方式與包含支架體的至少一個部分的聚合物結(jié)合。在一個優(yōu)選的實施方案中，可以遞送一種以上治療劑。
除可以遞送治療劑的支架外，例如遞送支架上的生物聚合物，諸如排斥劑(repellant)磷酸膽堿，還可以給支架涂敷其它預(yù)定的生物可吸收聚合物，以便促進某些臨床作用所需的血管腔內(nèi)的生物反應(yīng)。此外，涂層可以用于掩蔽包含于支架實施方案的聚合物的表面特性。涂層可以選自廣泛類的生物相容性生物可吸收聚合物，它們可以包括鹵化和/或非鹵化的可以包含或不包含任意聚(亞烷基二醇)中的任意一種或其組合。這些聚合物可以包括組合的變化形式，包括均聚物、雜聚物、立體異構(gòu)體和/或這類聚合物的摻合物。這些聚合物可以包括，例如，但不限于聚碳酸酯類、聚芳基化物、聚(酯酰胺)、聚(酰胺碳酸酯)、碳酸三亞甲酯、聚己內(nèi)酯類、聚二噁烷類、聚羥基丁酸酯類、聚羥基戊酸酯類、聚乙醇酸交酯類、聚交酯類及其立體異構(gòu)體和共聚物，諸如乙交酯/丙交酯共聚物。在一個優(yōu)選的實施方案中，給支架涂敷一種聚合物，該聚合物表現(xiàn)出排斥帶負電荷紅細胞外膜的負電荷，由此減少血塊形成的風(fēng)險。在另一個優(yōu)選的實施方案中，給支架涂敷表現(xiàn)出對細胞(例如內(nèi)皮細胞)具有親和力的聚合物以促進愈合。在另一個優(yōu)選的實施方案中，給支架涂敷排斥特定細胞，例如動脈成纖維細胞和/或平滑肌細胞附著和/或增殖的聚合物，以便減少再狹窄和/或炎癥細胞，諸如巨噬細胞。
可以將治療劑摻入生物可吸收支架和/或涂敷在支架表面的至少一個區(qū)域上，由此提供這類活性劑的局部釋放。在優(yōu)選的實施方案中，支架中包含治療劑，因為通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它方式將所述活性劑與聚合物摻合或混合。在支架的其它優(yōu)選實施方案中，從支架表面的聚合物涂層中遞送治療劑。在另一種優(yōu)選的變化形式中，通過非聚合物涂層遞送治療劑。在支架其它優(yōu)選的實施方案中，從支架的至少一個區(qū)域或一面上遞送治療劑。
優(yōu)選的治療劑控制放入支架的血管腔內(nèi)的再狹窄(包括新內(nèi)膜增厚、內(nèi)膜增生和支架內(nèi)再狹窄或限制血管平滑肌細胞過度生長)。血管支架應(yīng)用和其它身體應(yīng)用可能需要不同的治療或一種以上治療劑。
認為多種化合物可用于控制血管再狹窄和支架內(nèi)再狹窄。改善血管開放性的這些優(yōu)選活性劑的一些包括，但不限于紫杉醇、雷帕霉素、ABT-578、依維莫司、地塞米松、用于內(nèi)皮功能的一氧化氮調(diào)節(jié)分子、他克莫司、雌二醇、麥考酚酸、C6-神經(jīng)酰胺、放線菌素D和埃坡霉素及其衍生物和類似物。
優(yōu)選的治療劑也可以限制或抑制血栓形成或影響放入支架的組織的某些其它狀態(tài)，例如愈合易損的斑塊，抑制蝕斑破裂，刺激內(nèi)皮化或限制其它類型細胞增殖和產(chǎn)生并且沉積胞外基質(zhì)分子。按照本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，活性劑可以選自下列藥物，但不限于它們抗增殖藥、抗炎藥、抗基質(zhì)金屬蛋白酶藥和降脂藥、抗血栓形成藥和抗血小板藥。
在一個優(yōu)選的支架實施方案中，該裝置遞送治療劑以便治療易損的斑塊損害，諸如抗炎藥、降脂藥/改變基質(zhì)的治療劑和/或抗增殖藥?？寡姿幙梢园ò⑺酒チ?炎癥的有效中和劑)、氯沙坦(血管緊張肽受體阻斷劑)或普伐他汀(3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑)。屬于3-HMG-CoA還原酶抑制劑的他汀類藥物，諸如普伐他汀和氟伐他汀的其它遞送可以減少(may)間質(zhì)性膠原蛋白基因表達和減少基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-1、MMP-3和MMP-9)表達以便有效穩(wěn)定易損的斑塊損害。降脂藥，例如普伐他汀的局部支架遞送也可以改善斑塊穩(wěn)定性。
在一個優(yōu)選的支架實施方案中，該裝置遞送通過糖蛋白IIb/IIIa受體抑制或其它方式起作用的抗血小板藥，所述抗血小板藥諸如，但不限于阿司匹林、波立維(氯吡格雷重硫酸鹽)、噻氯匹定、引替瑞林和雙嘧達莫。在另一個優(yōu)選的支架實施方案中，該裝置遞送通過凝血酶抑制或其它方式起作用的抗凝血酶藥，所述藥物諸如肝素、低分子量肝素(LMWH)、硫酸葡聚糖和肝素共價結(jié)合于其上的聚胺、含肝素的用于留置植入物(STS Biopolymers的MEDI-COAT)的聚合物涂層、聚氨基甲酸酯脲/肝素、R-水蛭素、水蛭肽、水蛭素/前列腺環(huán)素和類似物、阿加曲班、依非加群和壁虱抗凝肽。額外的抗血栓形成物質(zhì)和制劑可以包括，但不限于內(nèi)皮細胞衍生的松弛因子、前列腺素I亞型2、纖溶酶原激活物抑制劑、組織型纖維蛋白溶酶原激活劑(tPA)、阿昔單抗抗血小板糖蛋白IIb/IIIa整聯(lián)蛋白受體；血纖蛋白和血纖蛋白肽A；降脂藥，例如ω-3脂肪酸和Chrysalis Vascular Technologies的Chrysalin(aka TRAP-508)。
不同的化合物會解決其它病理情況和/或血管疾病。這些治療靶定化合物中的某些為治療內(nèi)皮損傷的活性劑(例如VEGF；FGF)；調(diào)節(jié)細胞活化和表型的活性劑(例如MEF-2 & Gax調(diào)節(jié)劑；NFKB拮抗劑；細胞周期抑制劑)；使細胞生長失調(diào)的活性劑(例如E2F誘殺劑；RB突變體；細胞周期抑制劑)；用于編程性細胞死亡失調(diào)的活性劑(例如Bax或CPP32誘導(dǎo)物；Bcl-2抑制劑；整聯(lián)蛋白拮抗劑)；和用于異常細胞遷移的活性劑(例如整聯(lián)蛋白拮抗劑；PDGF阻滯劑；纖維蛋白酶原激活因子抑制物)。
涂敷或摻入本發(fā)明實施方案的支架聚合物的治療劑可以根據(jù)其在宿主內(nèi)的作用部位分類。認為下列活性劑在胞外或在特異性膜受體位點上發(fā)揮其作用。它們包括腎上腺皮質(zhì)激素和其它離子通道阻滯劑；生長因子；抗體；受體阻斷劑；融合毒素；胞外基質(zhì)蛋白；肽類或其它生物分子(例如激素、脂質(zhì)、基質(zhì)金屬蛋白酶等)；放射；抗炎藥，包括細胞因子，諸如白細胞介素-1(IL-1)；和腫瘤壞死因子α(TNF-α)；γ-干擾素(干擾素-γ)；和曲尼司特；它們調(diào)節(jié)炎癥應(yīng)答。
其它類活性劑在質(zhì)膜上發(fā)揮其作用。它們包括那些在信號傳導(dǎo)級聯(lián)中涉及的活性劑，諸如偶聯(lián)蛋白、膜相關(guān)和胞質(zhì)蛋白激酶和效應(yīng)物、酪氨酸激酶、生長因子受體和黏著分子(選擇蛋白和整聯(lián)蛋白)。
某些化合物在胞質(zhì)內(nèi)為活性的，包括，例如肝素、核酶、細胞毒素、反義寡核苷酸和表達載體。其它治療手段定向于核。它們包括基因整合；原癌基因，特別是那些對細胞分裂而言重要的原癌基因；核內(nèi)蛋白；細胞周期基因；和轉(zhuǎn)錄因子。
可以用作支架涂層和/或摻入生物可吸收支架的長效制劑的其它治療物質(zhì)包括抗體，例如抑制單核細胞趨化性募集和粘著、巨噬細胞粘著和相關(guān)情況的ICAM-1抗體(Yasukawa等，1996，Circulation)；基于毒素的療法，諸如控制血管SMC增殖的嵌合性毒素或單一毒素(Epstein等，1991，Circulation)；選擇性終止具有大量FGF-2受體的那些細胞中的SMC增殖的bFGF-皂草素(Chen等，1995，Circulation)；通過阻斷PDGF-誘導(dǎo)的和/或分裂素活化的蛋白激酶(MAPK-AP-1)-誘導(dǎo)的信號傳導(dǎo)抑制遷移和增殖的蘇拉明(Hu等，Circulation，1999)；抑制冠狀動脈內(nèi)膜增厚和腔狹窄的貝拉普羅鈉，即化學(xué)穩(wěn)定的前列腺環(huán)素類似物(PGI2)(Kurisu等，Hiroshima J.MedSci，1997)；抑制新內(nèi)膜平滑肌細胞增殖的維拉帕米(Brauner等，JThorac Cardiovasc Surg 1997)；阻斷CD154或CD40受體的活性劑可以限制動脈粥樣硬化發(fā)展(E Lutgens等，Nature Medicine 1999)；控應(yīng)力反應(yīng)成分或機械應(yīng)激或抑制成分或熱激基因反應(yīng)的活性劑；和SMC和炎癥細胞的抗化學(xué)引誘物。
此外或作為備選，可以將細胞包囊在生物可吸收的微球中或直接與聚合物或水凝膠混合?；罴毎梢杂糜谶B續(xù)遞送分子，例如細胞因子和生長因子。本發(fā)明的該方面可以使用任意來源的細胞。此外，可以使用和保存非活細胞，或在再水化時可以保持其目的的脫水細胞?？梢允褂锰烊坏?、化學(xué)修飾的(加工的)和/或遺傳改造的細胞。
治療劑可以為極性的或帶有凈負電荷或正電荷或中性電荷；它們可以為疏水性的、親水性的或兩性離子或?qū)λ哂芯薮蟮挠H和力。可以通過控釋機制、擴散、與通過靜脈內(nèi)注射、霧化或口服遞送的另一種活性劑發(fā)生相互作用進行釋放。還可以通過施加磁場、電場或使用超聲進行釋放。
在本發(fā)明的另一個方面中，支架還可以摻入或遞送水凝膠或其它物質(zhì)，諸如起防止血細胞、血液蛋白或血液分子、胞外基質(zhì)或其它細胞類型粘著的作用的磷酸膽堿(PC)。水凝膠可以遞送治療劑。
可以將應(yīng)用的具有選擇功能或化學(xué)特性的合成天然(植物、微生物、病毒或動物來源的)和重組活性劑與互補物質(zhì)(例如抗-血栓形成和抗-再狹窄物質(zhì)；核酸；和脂質(zhì)復(fù)合物)混合。藥劑還可以與維生素或礦物聯(lián)用。例如，那些直接或間接通過相互作用或機制起作用的物質(zhì)，包括氨基酸、核酸(DNA、RNA)、蛋白質(zhì)或肽類(例如RGD肽類)、碳水化合物部分、多糖類、脂質(zhì)體或其它細胞成分或細胞器，例如受體和配體。
控制再狹窄的遺傳手段包括，但不限于將反義寡核苷酸應(yīng)用于PDGFR-ββmRNA以便控制PDGF表達；將反義寡核苷酸應(yīng)用于核抗原c-myb或c-myc癌基因(Bauters等，1997，Trends CV Med)；應(yīng)用針對cdk 2激酶(細胞周期蛋白依賴性激酶)的反義硫代磷酸寡聚脫氧核苷酸以便控制血管平滑肌細胞的細胞周期(Morishita等1993，Hypertension)；應(yīng)用VEGF基因(或VEGF自身)以便刺激重建性傷口愈合，諸如內(nèi)皮化和減少新內(nèi)膜生長(Asahara等1995)；遞送一氧化氮合成酶基因(eNOS)以便減少血管平滑肌細胞增殖(Von Der Leyen等，1995，Proc Natl Acad Sci)；應(yīng)用表達纖維蛋白酶原激活因子抑制物-1(PAI-1)的腺病毒以便減少血管平滑肌細胞遷移且由此減輕再狹窄(Carmeliet等，1997，Circulation)；刺激載脂蛋白A-1(ApoAl)超表達以便重新平衡LDL和HDL的血清水平；應(yīng)用編程性細胞死亡基因產(chǎn)物以便促進細胞(例如平滑肌細胞)死亡和細胞趨性基因產(chǎn)物以便調(diào)節(jié)細胞分裂(抑制ras；p21超表達的腫瘤抑制蛋白p53和Gax同源基因產(chǎn)物)；和抑制NF-κB活化(例如p65)以便控制平滑肌細胞增殖(Autieri等，1994，Biochem Biophys Res Commun)。
生產(chǎn)方法本發(fā)明的另一個方面披露了制備固有不透射線性的、生物相容性的、生物可吸收的支架的方法。該方法的一個方面包括從水解不穩(wěn)定聚合物中選擇性除去叔丁基酯基以便形成具有游離羧酸基團而不是所述叔丁基酯基的新聚合物組合物。披露的方法包含將帶有至少一個叔丁基酯基的水解不穩(wěn)定聚合物溶于一種溶劑，該溶劑包含通過酸解有效地選擇性除去至少一個叔丁基而形成游離羧酸基團的用量的酸，該酸具有約0-約4的pKa。
在該的一個優(yōu)選實施方案中，所述的聚合物可溶于酸并且所述的溶劑主要由酸組成。
在另一個實施方案中，所述的溶劑選自氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺及其兩種或多種的混合物。在該方法的另一種變化形式中，所述的酸選自甲酸、三氟乙酸、氯乙酸及其兩種或多種的混合物。在該方法的一個優(yōu)選實施方案中，所述的酸為甲酸。
可以通過任意種方法制備式I的聚合物組合物。如上所述，式I所述的聚合物為包含確定的相對量的聯(lián)苯酚酸酯單元、聯(lián)苯酚游離羧酸單元和聚(亞烷基二醇)單元的鹵素環(huán)取代的聯(lián)苯酚聚碳酸酯或聚芳基化物。因此，在優(yōu)選的實施方案中，其中鹵素為碘且聚(亞烷基二醇)單元為聚(乙二醇)(“PEG”)，可以通過包含下列步驟的方法制備聚合物聚合所需比例的一種或多種碘環(huán)-取代的聯(lián)苯酚單體化合物(包括來自式I的子基團R1為叔丁基酯基的單體化合物)和PEG，隨后進行脫保護反應(yīng)以便除去叔丁基酯保護基而形成式I的聚合物組合物。
適用于制備本發(fā)明聚碳酸酯或聚芳基化物聚合物的方法的實例披露在美國專利US5,099,060、US5,587,507、US5,658,995、US5,670,602、US6,120,491和US6,475,477中，將這些文獻披露的內(nèi)容引入本文作為參考。其它合適的方法、相關(guān)催化劑和溶劑為本領(lǐng)域中公知的并且教導(dǎo)在Schnell的Chemistry and Physics of Poly碳酸酯s(Interscience，New York 1964)中，將這些文獻中的教導(dǎo)引入本文作為參考。
還可以通過將聯(lián)苯酚單體和聚(乙二醇)溶于含有0.1M吡啶或三乙胺的二氯甲烷中制備聚碳酸酯類。一般使用注射器泵或其它裝置在約2小時內(nèi)以恒定速率加入濃度約為10-約25wt％且優(yōu)選約20wt％的光氣在甲苯中的溶液。通過與四氫呋喃(THF)和水?dāng)嚢枋狗磻?yīng)混合物猝滅，此后通過用異丙醇(IPA)沉淀分離聚合物。然后通過攪拌THF聚合物溶液與強酸性樹脂，諸如AMBERLYST 15除去殘留的吡啶(如果使用的話)。
上述方法對使用光氣氣體的現(xiàn)有技術(shù)的方法進行了改進，已知光氣氣體需要特殊處理并且還需要謹慎地以受控速率共同添加氫氧化鈉以便維持反應(yīng)混合物的pH在6-8而防止聚合物主鏈降解?，F(xiàn)有技術(shù)的方法還需要大量過量的光氣，因為在所用條件下，發(fā)生大量水解。本發(fā)明的方法還可有利地提供更為完整地除去殘留的吡啶或用具有更為有利的毒性特性的三乙胺完全取代吡啶。
例如，制備用于生產(chǎn)聚合物的聯(lián)苯酚單體的方法披露在美國專利US5,587,507和US5,670,602中。特別地，這類參考文獻中披露了非酯的脫氨基酪氨?；?酪氨酸游離羧酸(DT)以及脫氨基酪氨?；?酪氨酸酯類的制備，所述的脫氨基酪氨?；?酪氨酸酯類包括乙基(DTE)、丁基(DTB)、己基(DTH)、辛基(DTO)、芐基(DTBn)和其它酯類。例如，可以通過本文披露的任意操作步驟，通過使兩種苯酚化合物彼此偶聯(lián)，制備碘-取代的聯(lián)苯酚單體，其中苯酚環(huán)之一或兩者被碘取代或形成聯(lián)苯酚，它在通過任意合適的碘化方法偶聯(lián)后被碘化。
如上所述，盡管任意上述方法適用于本文，但是可能難以由帶有游離羧酸基團的單體(諸如DT單體)在不發(fā)生單體游離羧酸基團與共聚單體的交叉反應(yīng)的情況下制備帶有游離羧酸側(cè)基的優(yōu)選聚碳酸酯類和聚芳基化物。然而，申請人發(fā)現(xiàn)游離酸酸聚合物，包括本發(fā)明優(yōu)選的聚合物可以如下詳細描述地由被保護的聚合物在沒有鈀催化劑存在下生產(chǎn)，由此避免了與常規(guī)方法相關(guān)的任何缺陷。申請人發(fā)現(xiàn)，與本領(lǐng)域中的常規(guī)教導(dǎo)相反，可以使用叔丁基(tB)達到作為游離酸保護基獲得巨大優(yōu)點，即這些保護基易于和選擇性地從聚合物中被除去而無需鈀或其它難以除去的催化劑。
本文所用的術(shù)語“選擇性除去”意指脫保護反應(yīng)，其中所有叔丁基保護基中超過99％被除去，而聚合物分子量的減少低于10％。申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的方法能夠從提供的聚合物中除去叔丁基保護基，其具有的選擇性約為99.99％或99.99％以上，并且優(yōu)選約99.995％或以上。
更具體地說，可以通過下列步驟有利地制備本發(fā)明優(yōu)選的聚合物使碘-環(huán)取代的烷基酯單體與聚(乙二醇)和臨時被保護的游離酸羧酸單體(單體，其中使用臨時保護基掩蔽游離酸官能基)聚合而形成聚碳酸酯或聚芳基化物聚合物單元，從其中可選擇性除去臨時保護基而產(chǎn)生相應(yīng)的游離羧酸基團。
任意各種合適的保護/脫保護方法均可以適用于制備本發(fā)明的聚合物裝置，包括，例如如美國專利US6,120,491中所述的用于將芐基羧酸酯類轉(zhuǎn)化成游離羧酸部分的方法，將該文獻引入本文作為參考。
可以使用的另一種方法為本發(fā)明的新的脫保護方法，其中選擇性除去水解不穩(wěn)定聚合物上的叔丁基酯保護基而得到新的帶有游離羧酸基團而不是叔丁基酯基的新的聚合物。該方法使帶有至少一個叔丁基酯基的水解不穩(wěn)定聚合物與具有約0-約4的pKa的酸接觸，該酸的用量可通過酸解有效的選擇性除去至少一個叔丁基以便形成游離的羧酸基團。
優(yōu)選的聚合物原料具有至少一個包含叔丁基保護的游離酸的重復(fù)單元。適用于本發(fā)明脫保護方法的叔丁基保護的聚合物的一個實例包含式II所述的一或多個單元。優(yōu)選的聯(lián)苯酚聚合物包含式III所述的一或多個聯(lián)苯酚單元，并且特別是式I的叔丁基保護的聚合物。
一般而言，可以通過各種方法提供具有待按照本發(fā)明方法脫保護的一個或多個重復(fù)叔丁基(tB)酯基的聚合物。當(dāng)需要不透射線性時，單體為適當(dāng)環(huán)-碘化或溴化的。式II包括可以如本文所述制備的聚碳酸酯類和聚芳基化物，包括其與聚(環(huán)氧烷烴)的共聚物。在某些優(yōu)選的實施方案中，通過使叔丁基酯保護的羧酸酯單體與其它單體反應(yīng)制備和提供了包含叔丁基(tB)酯重復(fù)單元的聚芳基化物或聚碳酸酯。
式II還包括按照美國專利US6,284,462所述方法，使用本文披露的具有叔丁基酯側(cè)基的單體種類制備的聚(酰胺碳酸酯)和聚(酯酰胺)，將該文獻引入本文作為參考。式II還包括聚亞氨基碳酸酯類，例如，其可以通過使叔丁基酯保護的羧酸酯單體與其它單體按照美國專利US4,863,735中披露的方法反應(yīng)來制備，將該文獻引入本文作為參考。
式II還包括美國專利US6,238,687和US5,912,225披露的含磷的聚合物，例如，可以通過使其中披露的帶有叔丁基酯側(cè)基的單體與其它單體按照其中披露的聚合方法反應(yīng)制備這些含磷的聚合物，將這些文獻引入本文作為參考。上述參考的美國專利US6,284,462披露的帶有叔丁基酯側(cè)基的脂族-芳族單體可以取代酪氨酸衍生的聯(lián)苯酚以便制備式II的其它聚合物。
式II還包括嚴格交替的聚(環(huán)氧烷烴醚)共聚物，例如可以通過使叔丁基酯保護的羧酸酯單體與其它單體按照美國專利US6,602,497披露的方法反應(yīng)制備這些共聚物，將該文獻引入本文作為參考。
因此，可以由式IIa所述的單體聚合具有式II所述單元的聚合物，其中的R4、X和Y如本文所定義 本文參考的專利中描述了單體的制備，特別參見M美國專利US6,284,462、US4,863,735、US6,238,687、US5,912,225和US6,602,497，將這些文獻披露的內(nèi)容完整地引入本文作為參考。
可以由式IIIa所述的聯(lián)苯酚單體聚合具有式I和III所述的聯(lián)苯酚單元的聚合物，就式IIIa而言，R2、X、Y1和Y2如本文中所定義 可以通過將聚合物溶于含有有效量酸的溶劑中使聚合物與酸接觸。在本發(fā)明方法提供的步驟中可以將待脫保護的聚合物可溶于其中的任意合適的惰性溶劑用于反應(yīng)混合物。合適的溶劑的實例包括氯仿、二氯甲烷、THF、二甲基甲酰胺等。在某些優(yōu)選的實施方案中，溶劑包括二氯甲烷。
可以按照本發(fā)明方法使用能夠有利于通過酸解從提供的聚合物的羧酸基團上除去叔丁基保護基的任意合適的弱酸。某些合適的弱酸的實例包括具有約0-約4的pKa的酸，包括甲酸、三氟乙酸、氯-乙酸等。在某些優(yōu)選的實施方案中，所述的弱酸為甲酸。
使用該方法可以在分子量減小程度最低(＜1％)的情況下實現(xiàn)完全脫保護。因此，所用弱酸的量應(yīng)為可以加入到溶劑中而不會干擾聚合物溶解度的最大量。根據(jù)具體聚合物制劑的不同，完全脫保護可以在1-4天內(nèi)發(fā)生。然后通過在異丙醇或水中沉淀來回收聚合物。再溶于溶劑(不含酸)和再沉淀可除去任何殘留的酸。
弱酸可以用作聚合物溶于其中的溶劑。在這類情況下，脫保護更快速地在4-8小時內(nèi)發(fā)生并且消除了對單獨處理溶劑的需求。在該實施方案中，優(yōu)選的酸為甲酸。可以使用相同的沉淀和再沉淀步驟以便回收和純化聚合物。
可以在通過酸解有效選擇性除去叔丁基保護基的任意合適的條件下進行接觸步驟或其組成部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠采用任意廣泛的酸解方法用于本發(fā)明的接觸步驟，以便在無需過度實驗的情況下選擇性除去叔丁基。例如，在某些優(yōu)選的實施方案中，接觸步驟在約25℃和約1atm下進行。
根據(jù)本文披露的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠由包含叔丁基保護的游離羧酸重復(fù)單元的相應(yīng)聚合物生產(chǎn)各種帶有游離羧酸基團的水解不穩(wěn)定聚合物，且尤其是本發(fā)明的聚合物，它們用于各種醫(yī)用裝置。
在聚合和脫保護后，可以通過任意公知方法進行本發(fā)明優(yōu)選實施方案的聚合物的合適的后處理，以便產(chǎn)生適合于不同應(yīng)用的各種支架或其它醫(yī)用裝置。例如，在某些優(yōu)選的實施方案中，通過包含擠壓、壓模、注模、溶劑澆鑄、旋轉(zhuǎn)鑄塑、其兩種或多種的組合等的方法使本發(fā)明的聚合物形成支架。另外，支架可包括至少一種纖維材料、可固化材料、分層材料和/或編織材料。
這類方法可以進一步包括二維制造方法，諸如通過激光切割、蝕刻、機械切割或其它方法切割擠壓聚合物片和將所切割的部分裝配成支架，或類似的三維方法由固體形式制造裝置。在某些實施方案中，使聚合物在由本發(fā)明聚合物或另一種材料，諸如金屬制成的可植入裝置，特別是支架的表面上形成涂層。這類涂層可以通過諸如浸漬、噴涂、其組合等這類技術(shù)在支架上形成。
其它應(yīng)用與本發(fā)明實施方案的優(yōu)選聚合物相關(guān)的特性的高度有益組合充分適用于生產(chǎn)各種包括支架在內(nèi)的醫(yī)用裝置，尤其是優(yōu)選為不透射線性的生物相容性的并且具有不同生物再吸收時間的可植入醫(yī)用裝置。例如，申請人已經(jīng)認識到，在某些實施方案中，所述的聚合物適用于生產(chǎn)整形外科、組織工程學(xué)、牙科應(yīng)用、創(chuàng)傷封閉、胃有縫帶環(huán)(gastriclap bands)、遞藥、癌癥治療、其它心血管應(yīng)用、非心血管支架，諸如膽、食道、陰道、肺氣管/支氣管等的可植入裝置。此外，適用于生產(chǎn)可植入的不透射線性圓片、栓和其它用于跟蹤組織除去，例如在除去癌性組織和器官摘除中的區(qū)域的裝置，以及適用于創(chuàng)傷封閉、組織與骨和/或軟骨粘連、止血(內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定)、輸卵管結(jié)扎、手術(shù)粘連預(yù)防等的U形釘和夾子。申請人還認識到本發(fā)明的聚合物充分適用于生產(chǎn)包括支架在內(nèi)的醫(yī)用裝置，尤其是可植入醫(yī)用裝置的各種涂層。
此外，在某些優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的聚合物可以有利地用于制造矯形外科裝置，包括，例如不透射線性生物可降解的螺釘(介入螺釘)、不透射線性生物可降解的縫合錨形體等，它們用于包括校正、預(yù)防、重建和修復(fù)前交叉韌帶(ACL)、回旋套肌群/回旋杯肌群和其它骨骼畸形在內(nèi)的應(yīng)用。
可以有利地由本發(fā)明聚合物形成的其它裝置包括醫(yī)用組織工程學(xué)裝置。合適的裝置的實例包括組織工程學(xué)支架和移植物(諸如人造血管、用于神經(jīng)再生的移植物或植入物)。本發(fā)明的聚合物還可以用于形成各種有效用于封閉體內(nèi)傷口的裝置。例如，可以形成用于各種手術(shù)、美容應(yīng)用和心臟傷口封閉的生物可降解縫合線、夾子、U形釘、倒刺或網(wǎng)眼的縫合線、可植入器官支持物等。
可以按照本發(fā)明的優(yōu)選方面有利地形成用于牙科應(yīng)用的各種裝置。例如，用于引導(dǎo)組織再生術(shù)、用于托牙磨損者的牙槽殘嵴置換的裝置和用于上頜骨-顏面骨再生的裝置可以得益于不透射線性，使得外科醫(yī)師/牙科醫(yī)生可以通過簡單的X射線顯像確定這類植入物的放置和持續(xù)的功能。
本發(fā)明的聚合物還用于生產(chǎn)用于治療肥胖的胃有縫帶環(huán)。不透射線性有縫帶環(huán)的生產(chǎn)能夠更有效地監(jiān)測人體內(nèi)的裝置，并且更有效地治療肥胖。
除血管內(nèi)支架和非心血管支架外，本發(fā)明的聚合物還用于許多其它心血管和血管裝置。例如，可以形成用于對心臟瓣膜、導(dǎo)管等進行置換修復(fù)的瓣膜、腱索置換物、瓣膜成形術(shù)用環(huán)、小葉修復(fù)補片、血管移植物、血管導(dǎo)管、隔膜缺損補片、動脈和靜脈通路閉合裝置(栓)等。此外，人造心臟的組成部分，諸如粗糙表面/纖維樣層(波紋管泵)可以由本發(fā)明的聚合物形成。
本發(fā)明的聚合物進一步用于生產(chǎn)各種治療遞送裝置。這類裝置可以適合于與各種治療劑一起使用，包括，例如如上所述的藥物制劑(即藥物)和/或生物制劑，包括生物大分子、遺傳物質(zhì)和加工的生物材料等?？梢灾圃炷軌蜻f送治療劑到身體的任意數(shù)量的運輸系統(tǒng)，包括用于治療癌癥、血管內(nèi)問題、牙科問題、肥胖、感染等的治療遞送裝置。在某些實施方案中，本文所述的任意上述裝置可以適合于用作治療遞送裝置(包括其任意其它的功能)?？梢灾苽涫芸氐闹委熯f送系統(tǒng)，其中將生物或藥物活性和/或被動試劑以物理方式包埋或分散在聚合物基質(zhì)內(nèi)或以物理方式與本發(fā)明的聚碳酸酯或聚芳基化物混合。還可以通過直接將治療劑施加在生物可吸收支架裝置(包括本發(fā)明聚合物中的至少一種)表面，而無需使用這些聚合物作為涂層，或使用涂敷用的其它聚合物或物質(zhì)制備受控的治療遞送系統(tǒng)。
在治療遞送應(yīng)用中使用本發(fā)明的不透射線性生物可吸收的聚合物的一個主要優(yōu)點在于易于監(jiān)測治療劑的釋放和可植入治療遞送系統(tǒng)的存在。因為聚合物基質(zhì)的不透射線性是因鹵素取代基的共價結(jié)合所致，所以不透射線性的水平直接與在植入后任意指定時間時仍然存在于植入物部位上的降解治療遞送基質(zhì)的殘留量相關(guān)。在優(yōu)選實施方案中，從降解治療劑遞送系統(tǒng)治療劑的釋放率與聚合物的再吸收率相關(guān)。在優(yōu)選實施方案中，從降解在優(yōu)選的實施方案中，對不透射線性的殘留程度的直接定量測定為主治醫(yī)師提供了監(jiān)測治療劑從植入的治療遞送系統(tǒng)中的釋放水平的方法。
下列非限制性實施例解釋了本發(fā)明的某些方面。除非另作陳述，所有的份數(shù)和百分比均按重量計并且所有的溫度均按攝氏度計。
具體實施例方式
使用的命名和縮寫下列縮寫用于鑒定各種碘化的化合物。TE表示酪氨酸乙酯，DAT表示脫氨基酪氨酸且DTE表示脫氨基酪氨?；野彼嵋阴?。將通過對DTE光氣化獲得的聚合物表示為聚(DTE碳酸酯)。該縮寫前的“I”表示一-碘化(例如ITE表示一-碘化TE)，并且在該縮寫前的I2表示二-碘化(例如I2DAT表示二-碘化DAT)。在DTE中，如果“I”在D前，那么它意指碘在DAT上，而如果“I”在D之后，那么它意指碘在酪氨酸環(huán)上(例如DI2TE表示在酪氨酸環(huán)上帶有2個碘原子的DTE)。下圖進一步說明了這種命名法。
碘化DTE單體的一般結(jié)構(gòu)R1＝I，R2，R3，R4＝H；IDTER1，R2＝I，R3，R4＝H；I2DTER1，R2＝H，R3，R4＝I；DI2TER1，R3＝I，R2，R4＝H；IDITE張力測試使用Endura TEC EMS與合適的測力傳感器以WinTest SoftwareVersion 2.22(Minnetonka，MN)運行和根據(jù)用于薄塑料片的張力特性的ASTM D882-02標(biāo)準(zhǔn)測試方法進行測試。簡單地說，為了模擬體內(nèi)條件，使用熱壓法(Thermal Press Method)，應(yīng)用PHI Tulip實驗室壓力(Model Q230)與校準(zhǔn)的0-315℃溫度范圍生產(chǎn)薄膜樣品。將薄膜在7.4 pH磷酸緩沖鹽水中水化30分鐘，然后在浸入的同時測試張力。采集數(shù)據(jù)并且使用根據(jù)ASTM D 882-02分析以便獲得彈性模量、屈服點、屈服強度、在屈服張力下的伸長百分比、最大張力和最長伸長。
再吸收測試使用Abramson等在“聚合物結(jié)構(gòu)的小的改變可以顯著增加降解率游離羧酸基團對酪氨酸衍生的聚碳酸酯類的特性的作用”-Sixth World Bioma terials Congress Transactions，Society forBiomaterials 26thAnnual Meeting，Abstract 1164(2000)中所述的材料和方法測定體內(nèi)和體外的聚合物降解率，將該文獻披露的內(nèi)容引入本文作為參考。
實施例13，5-二碘-4-羥基苯基丙酸(3，5-二-碘-脫氨基酪氨酸，I2DAT)的制備將50g(0.300mol)DAT溶于500mL 95％乙醇。向攪拌的該溶液中加入146g(0.605mol)PyICl。將該溶液攪拌30分鐘，此時固體緩慢溶解成淡黃色溶液。在30分鐘內(nèi)將該固體加入到含有10g硫代硫酸鈉的2.5升水中。在這一添加過程中攪拌水。分離黃白色固體并且通過過濾分離且用幾部分去離子水洗滌。
將固體轉(zhuǎn)入含有2L去離子水和24g氫氧化鈉的大燒杯中并且攪拌至溶解。用35mL乙酸(pH約4)酸化濾液。通過過濾分離形成的白色固體并且用幾部分水洗滌。將隔濕用橡皮用于擠壓出所有的水。在氮氣環(huán)境且然后在真空環(huán)境中干燥固體。通過從1∶2丙酮-水中重結(jié)晶純化干燥的固體。獲得50g粗I2DAT并且以HPLC和1H NMR表征。
實施例2和3二碘化-DTE(I2DTE)的制備使用與文獻中披露的類似的操作步驟，通過用I2DAT取代DAT制備二碘化單體(I2DTE)。在典型的操作步驟中，在1升圓底燒瓶中攪拌53.3g(0.255mol)酪氨酸乙酯、104g(0.250mol)I2DAT和3g(0.025mol)1-羥基苯并三唑與500mL四氫呋喃。將燒瓶在冰-水浴中冷卻至10-18℃并且加入50g(0.255mol)EDCI且在15-22℃下攪拌1小時。此后在環(huán)境溫度下攪拌5小時。將該反應(yīng)混合物濃縮至250mL且然后與1L水和1L乙酸乙酯攪拌。分離下部的水層并且使用分液漏斗棄去。用0.4M HCl、5％碳酸氫鈉溶液和20％氯化鈉溶液各500mL依次洗滌有機層。在用無水硫酸鈉干燥后，將有機層濃縮至糖漿狀物并且通過與己烷一起攪拌研磨。獲得淡黃色固體。產(chǎn)物用HPLC和1H NMR表征。使用類似操作步驟，通過使I2DAT和商購的酪氨酸叔丁酯(TtBu)偶聯(lián)制備I2DTtBu。
實施例4和5碘化酪氨酸酯的制備通過用乙醇和亞硫酰氯酯化，由相應(yīng)的碘化酪氨酸制備3-碘酪氨酸乙酯(ITE)和3，5-二碘酪氨酸乙酯(I2TE)。通過實施例1的方法制備碘化的酪氨酸。
實施例6-11其它碘化的聯(lián)苯酚單體按照實施例2-3的方法，通過偶聯(lián)下列兩種酚類試劑的組合制備許多其它碘化的單體。下面列出了制備的單體DITEDAT和ITEIDITEIDAT和ITEI2DTEI2DAT和TEDI2TEDAT和I2TEI2DTtBI2DAT和TtBI2DITEI2DAT和ITE附圖4a-b顯示了不透射線性的生物可吸收的二-碘化和三-碘化酪氨酸衍生的聚碳酸酯薄膜的X射線比較。聚(I2DITE-共-20％PEG2k)碳酸酯114微米薄膜具有與人骨等同的光密度。聚(80％I2DTE-共-20％PEG2k)碳酸酯的薄膜具有較低的光密度。
實施例12含有碘和聚(乙二醇)的聚合物如下制備含有97.5％摩爾百分比的I2DTE和分子量為2000的2.5％聚(乙二醇)的聚合物(聚(97.5％I2DTE-共-2.5％PEG2K碳酸酯))。向安裝了機械攪拌器、溫度計、回流冷凝器和橡膠隔片的三頸圓底燒瓶中加入29.7g(0.0488mol)I2DTE、2.5g(0.00125mol)PEG2000和215mL二氯甲烷。在攪拌時獲得澄清的淡黃色溶液。向其中加入15.1mL(0.15mol)吡啶。在氣密性塑料注射器中放入30mL20％光氣在甲苯(0.0576mol)中的溶液，使用注射器泵在3小時內(nèi)將其加入到反應(yīng)燒瓶中。通過用GPC分析反應(yīng)混合物的等分部分測定分子量。再加入另外的光氣溶液(達10％)以獲得所需分子量。用110mL四氫呋喃和10mL水使反應(yīng)混合物猝滅。通過在高速韋林攪拌器中將反應(yīng)混合物添加到1.5L冷2-丙醇中沉淀聚合物。將所得聚合物與兩部分0.5L 2-丙醇一起研磨。通過過濾分離粒狀聚合物顆粒并且在真空烘箱內(nèi)干燥。
實施例13和14聚(DTE碳酸酯)和聚(I-DTE碳酸酯)的制備通過實施例12的方法，分別用DTE和I-DTE取代I2-DTE制備聚(DTE碳酸酯)和聚(I-DTE碳酸酯)。
實施例15用于支架制備的聚合物下列實施例描述了用于支架制備的聚(87.5％I2DTE-共-10％I2DttBu-共-2.5％PEG2K碳酸酯)的制備。向安裝了機械攪拌器、溫度計、回流冷凝器和橡膠隔片的三頸圓底燒瓶中加入26.6g(0.044mol)of I2DTE，3.20g(0.005mol)I2DTtBu、2.5g(0.00125mol)PEG2000和215mL二氯甲烷。在攪拌時獲得澄清的淡黃色溶液。向其中加入15.1mL(0.15mol)吡啶。在氣密性塑料注射器中放入30mL 20％光氣在甲苯中的溶液(0.0576mol)，使用注射器泵在3小時內(nèi)將其加入到反應(yīng)燒瓶中。通過用GPC分析反應(yīng)混合物的等分部分測定分子量。再加入另外的光氣溶液(達10％)以獲得所需分子量。用110mL四氫呋喃和10mL水使反應(yīng)混合物猝滅。通過在高速韋林攪拌器中將反應(yīng)混2合物添加到1.5L冷2-丙醇中沉淀聚合物。將所得膠質(zhì)狀的聚合物與兩部分0.5L 2-丙醇一起研磨。通過過濾分離粒狀聚合物顆粒并且在真空烘箱內(nèi)干燥。
實施例16叔-丁基側(cè)鏈的脫保護為了除去叔丁基保護基，將上述制備的25g聚(87.5％I2DTE-共-10％I2DTtBu-共-2.5％PEG2K碳酸酯)與125mL三氟乙酸(TFA)一起攪拌而獲得20％溶液。在所有聚合物顆粒進入溶液后，在室溫下持續(xù)攪拌4小時。通過在高速韋林攪拌器中將該溶液加入到1升2-丙醇中沉淀聚合物。將所得聚合物顆粒與500mL 2-丙醇一起研磨兩次以除去微量的TFA。通過過濾分離產(chǎn)物，用IPA洗滌并且在40℃下的真空烘箱內(nèi)干燥。
實施例17-19聚(DTE-共-PEG碳酸酯)的制備按照實施例15的方法，用DTE取代I2-DTE和I2-DTtBu并且用PEG1000取代PEG2000且調(diào)整化學(xué)計量量以增加PEG的摩爾比來制備聚(DTE-共-5％PEG1k碳酸酯)。使用相同的操作步驟制備聚(I2DTE-共-2.5％PEG2000-碳酸酯)和聚(I2DTE-共-3.4％PEG2000-碳酸酯)。
實施例20-25聚(DTE-共-DT碳酸酯)的制備按照實施例15的方法制備聚63％DTE-共-37％DT碳酸酯)，其中不使用G和調(diào)整化學(xué)計量量而獲得所需的DTE與DT之比。按照實施例16的方法使叔丁基脫保護。通過該方法還制備了聚(90％DTE-共-10％DT碳酸酯)、聚(85％DTE-共-15％DT碳酸酯)、聚(83％DTE-共-17％DT碳酸酯)、聚(76％DTE-共-24％DT碳酸酯)和聚(75％DTE-共-25％DT碳酸酯)。
實施例26聚(I2DTE-共-2.5mole％PEG2k己二酸酯)的制備將聯(lián)苯酚I2DTE(2.97g，4.87mmol)、PEG2000(0.250g，0.125mmol)和己二酸(0.731g，5.04mmol)和0.4g DPTS(二甲氨基吡啶基-對甲苯磺酸酯，催化劑)稱入具有特氟隆內(nèi)襯蓋的100mL棕色瓶中再向該瓶中加入40ml二氯甲烷并且緊密蓋嚴。將該瓶攪拌10-15分鐘且然后加入2.5mL(2.02g，16mmol)二異丙基碳化二亞胺且持續(xù)攪拌2小時。抽出樣品的等分部分并且在適當(dāng)處理后通過GPC分析。約100,000的Mw是理想的。一旦達到所需的Mw，就在攪拌下向該反應(yīng)混合物中加入200mL 2-丙醇。收集沉淀并且在氮氣流中干燥。然后將沉淀溶于20mL二氯甲烷并且用200mL甲醇沉淀。然后在氮氣環(huán)境中干燥聚合物，隨后在真空烘箱內(nèi)干燥。
實施例27聚(60％I2DTE-共-20％I2DT-共-20％PEG2k己二酸酯)的聚合將二醇化成分(1.83g，3.00mmol I2DTE，0.638g、1.00mmolI2DTtB和2.000g 1.00mmol的PEG2000)和二酸(0.731g，5mmol己二酸)和0.4g DPTS稱入具有特氟隆內(nèi)襯蓋的100mL棕色瓶。再向該瓶中加入40ml二氯甲烷并且緊固密封。將該瓶攪拌10-15分鐘且然后加入2.5mL(2.02g，16mmol)二異丙基碳化二亞胺且持續(xù)攪拌2小時。抽出樣品的等分部分并且在適當(dāng)處理后通過GPC分析。約100,000的Mw是理想的。一旦達到所需的Mw，就在攪拌下向該反應(yīng)混合物中加入200mL 2-丙醇。收集沉淀并且在氮氣流中干燥。然后將沉淀溶于20mL二氯甲烷并且用200mL甲醇沉淀。然后在氮氣環(huán)境中干燥聚合物，隨后在真空烘箱內(nèi)干燥。
脫保護將所得聚合物溶于三氟乙酸(10％w/v)并且將其攪拌過夜。第2天使用混合用攪拌器在異丙醇中沉淀聚合物。然后用新制的異丙醇將聚合物研磨兩次，在兩次洗滌之間用燒結(jié)濾器過濾。然后在在氮氣環(huán)境中干燥聚合物，隨后在真空烘箱內(nèi)干燥。
實施例28聚(I2DTE-共-2.5mole％PEG2k癸二酸酯)的制備將聯(lián)苯酚I2DTE(2.98g，4.89mmol)、PEG2000(0.250g，0.125mmol)和癸二酸(1.01g，5.00mmol)和0.4g DPTS稱入具有特氟隆內(nèi)襯蓋的100mL棕色瓶。再向該瓶中加入40ml二氯甲烷并且緊固密封。將該瓶攪拌10-15分鐘且然后加入2.5mL(2.02g，16mmol)二異丙基碳化二亞胺且持續(xù)攪拌2小時。抽出樣品的等分部分并且在適當(dāng)處理后通過GPC分析。約100,000的Mw是理想的。一旦達到所需的Mw，就在攪拌下向該反應(yīng)混合物中加入200mL 2-丙醇。收集沉淀并且在氮氣流中干燥。然后將沉淀溶于20mL二氯甲烷并且用200mL甲醇沉淀。然后在氮氣環(huán)境中干燥聚合物，隨后在真空烘箱內(nèi)干燥。
申請人進行了詳細研究，目的在于發(fā)現(xiàn)可以滿足上述要求的最優(yōu)化聚合物組合物。將關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)記錄在下表1中。
表1碘化和PEG對機械特性的作用

N＝5每次，在37℃下浸入7.4 pH PBS 30分鐘(接近至有效數(shù)字)表1解釋了聚(DTE碳酸酯)(式1定義，此時f＝0，g＝0，X＝Y(jié)＝0，R1＝乙基且A＝-C(＝O)-)足夠強而成為用于制造生物可吸收支架的理想的候選材料(參見第1列)。然而，這種材料不具有不透射線性并且并非具有足夠的血液相容性。如上所述，碘取代基的引入降低了聚合物的機械強度。在一-碘化下(第2列，聚合物強度仍然足以用作支架材料，但并不具有足夠的通過X射線熒光檢查法可見的不透射線性。當(dāng)將兩個碘原子引入聚合物結(jié)構(gòu)時，聚合物具有足夠的不透射線性，但其機械強度不足(第3列)。同樣，當(dāng)將PEG引入聚合物主鏈(f＝0.05)時，該聚合物明顯脆弱(第4列)。實際上，低至5mol％PEG導(dǎo)致聚合物的強度和硬度下降50％并且完全喪失了如果作為支架材料使用及其自身的需進一步考慮的相應(yīng)聚合物的資格；為特定設(shè)計的目的，分層和多-聚合物支架設(shè)計可以使用這類聚合物。
針對這一背景，申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)將碘和低百分比的PEG引入聚合物對顯著性改善聚合物的機械特性而言具有非顯而易見的且完全令人意外的作用(參見表1的第5列)。聚合物科學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以確信地預(yù)計協(xié)同效應(yīng)由于PEG和碘各自單獨地降低了聚合物的機械強度，所以在相同聚合物內(nèi)同時引入PEG和碘應(yīng)導(dǎo)致含有碘和PEG的聚合物的機械強度顯著下降。而與這一預(yù)測相反，碘和PEG的組合引入具有“反-協(xié)同”效應(yīng)，從而產(chǎn)生了在強度和硬度上優(yōu)于聚(DTE碳酸酯)的聚合物組合物。
附圖1示出了表1第5列的聚合物組合物實際上具有用于制造完整功能性支架的足夠強度和在動物心臟中通過X射線熒光檢查法可見的足夠不透射線性。與臨床使用不銹鋼支架比較顯示了實際上相同的可見度水平。附圖2A和2B為光學(xué)顯微照片，它們顯示含有碘取代基的聚合物組合物過于易脆而無法制造功能性支架。附圖2A顯示由聚(I2-DTE碳酸酯)(不含PEG)形成的支架框在輕柔操作下在多個位置上斷裂(參見箭頭)。該聚合物的機械強度因聚合物中同時引入PEG和碘而得以顯著改善。附圖2B顯示聚(I2-DTE-共-2.5％PEG2K碳酸酯)具有足夠的硬度和延展性而易于制成支架。表1中第5列的聚合物組合物由此具有用于支架制造的足夠強度和延展性。
表2解釋了DT引入對聚合物機械特性的影響最小。盡管在屈服和斷裂下存在強度下降的趨向，但是伸長度和彈性模量實際上未改變-盡管在裝置再吸收期限內(nèi)顯著下降。
表2DT單元對機械特性和再吸收時間的作用(接近至有效數(shù)字)

實施例29血纖蛋白原吸附至聚合物表面使用具有損耗監(jiān)測的石英晶體微量天平(QCM-D，Q-Sense AB，model D300，Goeteborg，Sweden)測定人血纖蛋白原吸附至測試聚合物和不銹鋼表面的時間過程。
QCM-D為比重測定技術(shù)并且用于實時測定附著在表面上的液體中的物質(zhì)質(zhì)量。與石英表面結(jié)合的質(zhì)量增加導(dǎo)致晶體的振蕩頻率下降。此外，該裝置可以測定表面吸附的質(zhì)量誘導(dǎo)的消耗改變。
用聚合物溶液(在二氯甲烷中的1％聚合物)旋轉(zhuǎn)涂敷石英晶體(Q-Sense，Cat # QSX-301)。還包括用薄層不銹鋼(Q-Sense，Cat #QSX-304)涂敷的商購石英晶體。為了啟動典型實驗，將晶體插入QCM-D儀器并且在37℃和磷酸緩沖鹽水(PBS)中溫育。在達到穩(wěn)定的基線后，注射血纖蛋白原溶液并且實時記錄吸附的質(zhì)量誘導(dǎo)的頻率和損耗改變。將血纖蛋白原溶液溫育至達到結(jié)合飽和(如沒有頻率和消耗值進一步顯著改變所證實的)。將不含血纖蛋白原的PBS用于所有的沖洗步驟以便在吸附過程后從傳感器表面上除去未結(jié)合的血纖蛋白原。人血纖蛋白原購自Calbiochem(Cat # 341576)并且在PBS中稀釋至終濃度為3mg/mL。所有實驗均按照一式三份進行，其中標(biāo)準(zhǔn)偏差低于12％(標(biāo)準(zhǔn)誤平均值)。
可以通過應(yīng)用下列清洗操作步驟將石英晶體再利用達10次用由1∶1∶5比例的H2O2(30％)、NH4OH和超純水組成的清洗溶液(80℃，15分鐘)處理石英晶體。此后用超純水充分沖洗晶體并且使用氮氣吹干。最終使晶體接觸UV和臭氧15分鐘(UVO清潔器，Jelight Company，Irvine，CA，USA)。
表3概括了不同支架聚合物制劑對體外血纖蛋白原吸附的對比評價。血纖蛋白原為關(guān)鍵的血液蛋白。將血纖蛋白原在接觸血液的人造表面上吸附的程度廣泛視為所述表面趨向于血液相容性的可靠指標(biāo)。一般而言，生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知血纖蛋白原在材料上吸附的水平越低，則該材料的血液相容性越高。
表3通過體外石英微量天平(Q-sense)頻移測定的血纖蛋白原在測試表面上吸附的相對水平

就表3而言，第1項(不銹鋼)代表臨床使用的支架材料，已知其血栓形成水平低且血液相容性良好。不銹鋼用作對照品并且具有可接受水平的血纖蛋白原吸附。表3中的第2項為Dacron，即已知的僅限于血管應(yīng)用中的臨床用途的血栓形成材料。Dacron在所有測試材料中具有最高水平的血纖蛋白原吸附。第3項為聚(DTE碳酸酯)，即式I代表的聚合物中的基礎(chǔ)材料。其高水平的血纖蛋白原吸附表明該聚合物并非理想的用于接觸血液的醫(yī)用裝置的候選物。單獨引入碘(第4項)或單獨引入DT單元(第5項)趨向于降低血纖蛋白原的吸附水平，不過，這種降低不足以使這些聚合物組合物具有作為用于支架的理想材料的品質(zhì)。
上述描述表明同時引入碘、DT和PEG導(dǎo)致血纖蛋白原吸附顯著減少-在仍然與提供具有機械強度的聚合物所需的一致性的PEG水平下。在此一般性的方案中，申請人提供了另一種令人意外的觀察結(jié)果對比第6和第7項顯示在聚合物組合物中PEG的量極小的逐步增加可以對蛋白質(zhì)吸附具有非顯而易見的和不可預(yù)測的作用。血纖蛋白原與聚合物組合物6吸附足夠低，使得該組合物具有作為用于支架的理想候選材料的品質(zhì)，而將低至0.9mol％的PEG額外加入到聚合物組合物7中提供了表現(xiàn)出在血液相容性方面優(yōu)于臨床使用的不銹鋼的聚合物組合物。
表3中的聚合物組合物7解釋了申請人首次認識到的關(guān)鍵設(shè)計原理當(dāng)將碘和PEG同時引入式I包含的聚合物組合物中時，極低摩爾比的PEG足以顯著降低血纖蛋白的表面吸附水平。與上述碘和PEG對聚合物組合物的機械特性的作用結(jié)合，申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了同時優(yōu)化用于支架應(yīng)用的聚合物的機械和生物特性的方法。
實施例30體外藥物洗脫動力學(xué)基于物理化學(xué)特性和37℃、“漏槽”狀態(tài)和攪拌以便確保溶出均勻性的條件下的溶劑提取要求測定藥物從某些聚合物中的釋放。可以將聚合物(參見下表)中的治療物質(zhì)(例如藥物)涂敷在聚合物薄膜表面上，金屬支架上或金屬表面上并且可以在壓膜前將其包埋或與聚合物摻合。
調(diào)整薄膜的大小以便適合藥物荷載和定量檢測極限。典型操作步驟可以包括化合物提取或沉淀，隨后使用高效液相色譜法(HPLC)定量。使用合適的溶出介質(zhì)，諸如在磷酸緩沖鹽水(PBS)中的3％牛血清清蛋白(BSA)或35％ Tween 20。測定從24小時開始到28天的溶出率。在溶出后，分析薄膜和/或介質(zhì)中的藥物含量。使用來自這種HPLC測定的質(zhì)量平衡測定值計算每種藥物的溶出率。就總體溶出分布而言，通過使用在每一時間點處測定的量計算溶出的百分比。
表4-酪氨酸-衍生的聚碳酸酯涂層的測試概括

1僅將聚合物涂布于鋼制支架以便通過掃描電子顯微鏡術(shù)(SEM)測定聚合物涂層的表面特性。
2將含有藥物的聚合物涂布在金屬支架上并且測定在體內(nèi)系統(tǒng)，即豬的冠狀動脈中的生物相容性和藥物洗脫作用。
使用涂敷在聚合物表面或包埋在聚合物內(nèi)并且壓制成薄膜的各種聚合物的藥物洗脫顯示了藥物洗脫。附圖3顯示可以通過改變DAT環(huán)上含碘的聚合物和通過將PEG添加到聚合物的主鏈上來調(diào)整藥物從聚-DTE-碳酸酯類中的洗脫。SEM研究證實直接涂布在鋼制支架上的聚合物在支架展開后與之粘著并且保持完整。SEM還證實涂布在鋼制或聚合物支架上的聚合物-藥物在支架展開后與之粘著并且保持完整。當(dāng)在體內(nèi)測試28天時，涂布在金屬和聚合物支架上的含藥物的聚合物在豬的冠狀動脈中表現(xiàn)出生物相容性，并且證實因存在抗增殖藥物洗脫并且執(zhí)行其作用而導(dǎo)致的再狹窄減少(與未涂敷藥物的支架相比)。
應(yīng)將上述優(yōu)選實施方案的描述考慮為解釋性的，而非限制性的，本發(fā)明由權(quán)利要求定義。正如易于理解的，可以在不脫離如權(quán)利要求確定的本發(fā)明的情況下使用上述特征的大量變化形式和組合。這類變化形式不視為脫離本發(fā)明的實質(zhì)和范圍，并且所有這類變化形式均包括在下列權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.不透射線性生物可吸收的支架，包含生物可吸收的聚合物，該聚合物含有足夠的鹵原子以便賦予支架內(nèi)在的不透射線性。
2.權(quán)利要求1所述的支架，其中該支架進一步包含選自板式支架、編織狀支架、自展式支架、金屬網(wǎng)支架、可變形支架和滑動-和-鎖定支架的結(jié)構(gòu)。
3.權(quán)利要求1所述的支架，其中該支架為氣囊可膨脹的并且包含至少兩種基本上不變形的排列成管形部件的元件，這些不變形元件為使管形部件從塌陷直徑膨脹成膨脹直徑而可滑動或可旋轉(zhuǎn)地互連。
4.不透射線性生物可吸收的支架，包含含有式I所述的一種或多種單元的聚合物 其中X各自獨立為I或Br，用于每個聯(lián)苯酚單元的Y1和Y2獨立為含端值的0-4，并且用于每個聯(lián)苯酚單元的Y1+Y2為含端值的0-8，其中R和R2各自獨立為含有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或芳基烷基，并且R2進一步包含游離羧酸側(cè)基；其中A為 其中R3為含有至多約18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的飽和或不飽和的取代或未被取代的烷基、芳基或芳基烷基；其中P為聚(C1-C4亞烷基二醇)單元；f為0到小于1；g為含端值的0-1；和f+g在含端值的0-1的范圍.
5.權(quán)利要求4所述的支架，其中碘和溴均作為環(huán)取代基存在。
6.權(quán)利要求4所述的支架，其中所有的X基團均為鄰位-取向的。
7.權(quán)利要求4所述的支架，其中Y1和Y2獨立為2或小于2且Y1+Y2＝1，2，3或4。
8.權(quán)利要求4所述的支架，其中Y1+Y2＝2或3。
9.權(quán)利要求4所述的支架，其中所有的X基團均為碘。
10.權(quán)利要求4所述的支架，其中聚(C1-C4亞烷基二醇)單元的重量分數(shù)小于約75wt％。
11.權(quán)利要求4所述的支架，其中聚(C1-C4亞烷基二醇)單元的重量分數(shù)小于約50wt％。
12.權(quán)利要求4所述的支架，其中聚(C1-C4亞烷基二醇)為具有小于約40wt％的重量分數(shù)的聚(乙二醇)。
13.權(quán)利要求4所述的支架，其中聚(乙二醇)單元的重量分數(shù)為約1-約25wt％。
14.權(quán)利要求4所述的支架，其中P可以獨立為C1-C1或C1-C4的共聚物。
15.權(quán)利要求4所述的支架，其中f可以在0-約0.5之間改變。
16.權(quán)利要求4所述的支架，其中f小于約0.25。
17.權(quán)利要求4所述的支架，其中f小于約0.1。
18.權(quán)利要求4所述的支架，其中f在約0.001-約0.08之間改變。
19.權(quán)利要求4所述的支架，其中f在約0.025-約0.035之間改變。
20.權(quán)利要求4所述的支架，其中g(shù)在含端值的0-0.5之間改變。
21.權(quán)利要求4所述的支架，其中g(shù)為大于約0.1到約0.35。
22.權(quán)利要求4所述的支架，其中g(shù)為約0.2-約0.3。
23.權(quán)利要求4所述的支架，其中g(shù)在約0.01-約0.25之間改變。
24.權(quán)利要求4所述的支架，其中g(shù)在約0.05-約0.15之間改變。
25.權(quán)利要求4所述的支架，其中g(shù)大于0。
26.權(quán)利要求4所述的支架，其中R和R2都包含COOR1側(cè)基；其中就R而言，子基團R1獨立為1-約18個碳原子的含有0-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基；并且其中就R2而言，子基團R1為氫原子。
27.權(quán)利要求4所述的支架，其中R和R2各自獨立地具有如下結(jié)構(gòu) 其中R7選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a；其中R8選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n；其中a和n獨立為含端值的0-8；并且J1和J2獨立為Br或I，并且其中就R2而言，子基團Q包含游離羧酸基團，并且就每個R而言，子基團Q選自氫和羧酸酯類和酰胺類，其中所述的酯類和酰胺類選自含有至多18個碳原子的烷基和烷基芳基酯類和酰胺類以及生物活性化合物的酯類和酰胺類。
28.權(quán)利要求4所述的支架，其中R和R2各自獨立地具有如下結(jié)構(gòu) 其中R5為含有至多18個碳原子和0-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基，并且其中m為含端值的1-8的整數(shù)；并且其中就R2而言，子基團R1為氫，并且就每個R而言，子基團R1獨立為1-約18個碳原子的含有0-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基。
29.權(quán)利要求4所述的支架，其中R和R2各自獨立地具有如下結(jié)構(gòu) 其中j和m獨立為含端值的1-8的整數(shù)，并且其中就R2而言，子基團R1為氫原子，并且就每個R而言，R1獨立為1-約18個碳原子的含有0-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基。
30.權(quán)利要求29所述的支架，其中就R而言，子基團R1各自獨立為1-約18個碳原子的含有至少一個氧原子的烷基。
31.權(quán)利要求29所述的支架，其中就R而言，子基團R1各自獨立為乙基或丁基。
32.權(quán)利要求4所述的支架，其中A為-C(＝O)-基團。
33.權(quán)利要求4所述的支架，其中A為 其中R3為C4-C12烷基、C8-C14芳基，或C8-C14烷基芳基。
34.權(quán)利要求33所述的支架，其中選擇R3，使得A為屬于天然存在的代謝物的二羧酸的部分。
35.權(quán)利要求33所述的支架，其中R3選自-CH2-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-、-CH＝CH-和(-CH2-)z；并且其中z為含端值的0-8的整數(shù)。
36.權(quán)利要求35所述的支架，其中R3為(-CH2-)z，其中z為含端值的1-8的整數(shù).
37.權(quán)利要求1或4所述的支架，進一步包含有效量的治療劑。
38.權(quán)利要求3 7所述的支架，其中所述的量足以抑制再狹窄、血栓形成、蝕斑形成、蝕斑破裂和炎癥和/或促進愈合。
39.權(quán)利要求1或4所述的支架，其中所述的聚合物在所述支架的至少部分上形成涂層。
40.權(quán)利要求39所述的支架，其中所述的聚合物涂層適合于促進選擇的生物反應(yīng)。
41.聚合物，包含式I描述的一種或多種單元 其中X各自獨立為I或Br，每個聯(lián)苯酚單元的Y1和Y2獨立為含端值的0-4，且每個聯(lián)苯酚單元的Y1+Y2為含端值的1和8；其中R和R2各自獨立為含有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷基芳基并且R2進一步包含游離羧酸側(cè)基；其中A為 其中R3為含有至多約18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的飽和或不飽和的取代或未被取代的烷基、芳基或烷基芳基；其中P為聚(C1-C4亞烷基二醇)單元；f在0到小于1的范圍；g在含端值的0-1的范圍；和f+g在含端值的0-1的范圍。
42.權(quán)利要求41所述的聚合物，其中R和R2各自獨立地具有如下結(jié)構(gòu) 其中j和m獨立為含端值的1-8的整數(shù)，其中就R而言，子基團R1各自獨立為1-約18個碳原子的并且含有0-5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基，并且其中就R2而言，子基團R1各自獨立為叔丁基(tB)或氫原子；
43.權(quán)利要求41所述的聚合物，其中聚(C1-C4亞烷基二醇)單元的重量分數(shù)小于約75wt％。
44.權(quán)利要求41所述的聚合物，其中就R而言，子基團R1各自為乙基或丁基。
45.權(quán)利要求41所述的聚合物，其中g(shù)大于0。
46.權(quán)利要求41所述的聚合物，其中P為具有小于約40wt％的重量分數(shù)的聚(乙二醇)單元。
47.權(quán)利要求41所述的聚合物，其中A為-C(＝O)-。
48.權(quán)利要求41所述的聚合物，其中A為
49.權(quán)利要求48所述的聚合物，其中R3為C4-C12烷基、C8-C14芳基或C8-C14烷基芳基。
50.權(quán)利要求48所述的聚合物，其中R3選自-CH2-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-、-CH＝CH-和(-CH2-)z，其中z為含端值的0-8的整數(shù)。
51.權(quán)利要求41所述的聚合物，其中f約為0.001-約0.08。
52.權(quán)利要求41所述的聚合物，其中f約為0.025-約0.035。
53.權(quán)利要求41所述的聚合物，其中g(shù)約為0.05-約0.15。
54.權(quán)利要求41所述的聚合物，其中所有X基團均為鄰位取向的，并且Y1+Y2＝1，2，3或4。
55.權(quán)利要求41所述的聚合物，其中每個X基團均為碘。
56.用于治療體腔內(nèi)的部位的系統(tǒng)，包含具有展開裝置的導(dǎo)管和權(quán)利要求1或4所述的支架，其中所述的導(dǎo)管適合于將所述的支架遞送至所述的部位并且所述的展開裝置適合于展開所述的支架。
57.權(quán)利要求56所述的系統(tǒng)，其中所述的導(dǎo)管選自金屬絲外導(dǎo)管、同軸快速交換導(dǎo)管和多重交換遞送導(dǎo)管。
58.從水解不穩(wěn)定的聚合物上選擇性除去叔丁基酯基團以便形成帶有游離羧酸基團而不是所述的叔丁基酯基的新聚合物組合物的方法，該方法包括將所述的水解不穩(wěn)定的聚合物溶于包含一定量的酸的溶劑中，所述的酸具有約0-約4的pKa，其含量可通過酸解有效地選擇性除去所述的叔丁基酯基，以便形成所述帶有游離羧酸基團的新的聚合物組合物。
59.權(quán)利要求58所述的方法，其中所述的水解不穩(wěn)定的聚合物可溶于所述的溶劑。
60.權(quán)利要求58所述的方法，其中所述的溶劑主要由所述的酸組成。
61.權(quán)利要求58所述的方法，其中所述的溶劑選自氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺及其混合物。
62.權(quán)利要求58所述的方法，其中所述的酸選自甲酸、三氟乙酸、氯乙酸及其混合物。
63.權(quán)利要求58所述的方法，其中所述的酸為甲酸。
64.權(quán)利要求58所述的方法，其中所述的水解不穩(wěn)定的聚合物包含一種或多種式II描述的單元 其中每個聚合物單元的X獨立為Br或I，Y為含端值的0-4，并且R4為帶有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且進一步包含叔丁基酯側(cè)基。
65.權(quán)利要求64所述的方法，其中所述的水解不穩(wěn)定的聚合物與至多約75wt％的聚(C1-C4亞烷基二醇)共聚合。
66.權(quán)利要求65所述的方法，其中所說的聚(C1-C4亞烷基二醇)的重量分數(shù)小于約40wt％。
67.權(quán)利要求64所述的方法，其中所有的X基團均為鄰位取向的，并且Y為1或2。
68.權(quán)利要求64所述的方法，其中每個X均為碘。
69.權(quán)利要求64所述的方法，其中R4為烷基。
70.權(quán)利要求69所述的方法，其中所述的R4具有如下結(jié)構(gòu) 其中R2獨立為含有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)或N的雜原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且進一步包含叔丁基酯側(cè)基；并且R5a和R6各自獨立地選自氫和帶有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的直鏈和支鏈烷基。
71.權(quán)利要求70所述的方法，其中R2包含 其中j和m獨立為含端值的1-8的整數(shù)，并且R1各自為叔丁基酯基。
72.權(quán)利要求71所述的方法，其中所述的聚合物與至多約75wt％的具有10,000或10,000以下分子量的聚(C1-C4亞烷基二醇)共聚合。
73.權(quán)利要求72所述的方法，其中所述的聚(C1-C4亞烷基二醇)的重量分數(shù)小于約25wt％。
74.權(quán)利要求64所述的方法，其中所述聚合物單元的R4為芳基或烷基芳基。
75.權(quán)利要求64所述的方法，其中式II描述的所述單元包含聯(lián)苯酚單元。
76.權(quán)利要求75所述的方法，其中R4為烷基芳基并且所述聯(lián)苯酚單元由式III描述 其中每種聚合物單元的X獨立為Br或I，Y1和Y2獨立為含端值的0-4，Y1+Y2為含端值的0和8，并且每種單元的R2獨立為含有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且R2進一步包含叔丁基酯側(cè)基。
77.權(quán)利要求76所述的方法，其中R2包含 其中j和m獨立為含端值的1-8的整數(shù)，并且R1為叔丁基酯基。
78.權(quán)利要求76所述的方法，其中所述的聚合物與至多約75wt％的聚(C1-C4亞烷基二醇)共聚合。
79.權(quán)利要求78所述的方法，其中所述的聚(C1-C4亞烷基二醇)的重量分數(shù)小于約40wt％。
80.權(quán)利要求76所述的方法，其中所有的X基團均為鄰位取向的，并且Y1+Y2＝1，2，3或4。
81.權(quán)利要求76所述的方法，其中每個X均為碘。
82.權(quán)利要求58所述的方法，其中所述的水解不穩(wěn)定的聚合物包含一種或多種由式I定義的單元 其中X各自獨立為I或Br，每個聯(lián)苯酚單元的Y1和Y2獨立為含端值的0-4，并且每個聯(lián)苯酚單元的Y1+Y2為含端值的0-8。其中每種單元的R和R2獨立為含有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且R2進一步包含叔丁基酯側(cè)基；其中A為 其中R3為含有至多約18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的飽和或不飽和的取代或未被取代的烷基、芳基或烷基芳基；其中P為聚(C1-C4亞烷基二醇)單元；f在0到小于1的范圍；g為含端值的0-1的范圍；并且f+g為含端值的0-1的范圍。
83.權(quán)利要求82所述的方法，其中R2包含 其中j和m獨立為含端值的1-8的整數(shù)，并且就R而言，子基團R1獨立為1-約18個碳原子并含有0-5個選自O(shè)和N的雜原子的直鏈或支鏈烷基；并且就R2而言，子基團R1為叔丁基酯(tB)基團。
84.權(quán)利要求82所述的方法，其中所有的X基團均為鄰位取向的，并且Y1+Y2＝1，2，3或4。
85.權(quán)利要求62所述的方法，其中每個X均為碘。
86.包含由式II描述的一種或多種單元的聚合物 其中每個聚合物單元的X獨立為Br或I，Y為含端值的0-4，并且R4為帶有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且進一步包含叔丁基酯側(cè)基。
87.權(quán)利要求86所述的聚合物，其中所述的聚合物與至多約75wt％的聚(C1-C4亞烷基二醇)共聚合。
88.權(quán)利要求87所述的聚合物，其中所述的聚(C1-C4亞烷基二醇)的重量分數(shù)小于約40wt％。
89.權(quán)利要求86所述的聚合物，其中所有的X基團均為鄰位取向的，并且Y為1或2。
90.權(quán)利要求86所述的聚合物，其中每個X均為碘。
91.權(quán)利要求86所述的聚合物，其中R4為烷基。
92.權(quán)利要求86所述的聚合物，其中所述的R4具有如下結(jié)構(gòu) 其中R2獨立為含有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)或N的雜原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且進一步包含叔丁基酯側(cè)基；并且R5a和R6各自獨立地選自氫和帶有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的直鏈和支鏈烷基。
93.權(quán)利要求86所述的聚合物，其中R2包含 其中j和m獨立為含端值的1-8的整數(shù)，并且其中R1各自為叔丁基酯基。
94.權(quán)利要求86所述的聚合物，其中所述的聚合物與至多約50wt％的具有10,000或10,000以下分子量的聚(C1-C4亞烷基二醇)共聚合。
95.權(quán)利要求86所述的聚合物，其中所述的聚(C1-C4亞烷基二醇)的重量分數(shù)小于約25wt％。
96.權(quán)利要求86所述的聚合物，其中所述聚合物單元的R4為芳基或烷基芳基。
97.權(quán)利要求86所述的聚合物，其中由式II描述的所述單元包含聯(lián)苯酚單元。
98.權(quán)利要求97所述的聚合物，其中R4為烷基芳基并且所述的聯(lián)苯酚單元由式III描述 其中每種聚合物單元的X獨立為Br或I，Y1和Y2獨立為含端值的0-4，Y1+Y2為含端值的0-8，并且每種單元的R2獨立為含有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且R2進一步包含叔丁基酯側(cè)基。
99.權(quán)利要求98所述的聚合物，其中R2包含 其中j和m獨立為含端值的1-8的整數(shù)，并且R1為叔丁基酯基。
100.權(quán)利要求98所述的聚合物，其中所述的聚合物與約至多50wt％的聚(C1-C4亞烷基二醇)共聚合。
101.權(quán)利要求100所述的聚合物，其中所述的聚(C1-C4亞烷基二醇)的重量分數(shù)小于約40wt％。
102.權(quán)利要求98所述的聚合物，其中所有的X基團均為鄰位取向的，并且Y1+Y2＝1，2，3或4。
103.具有式IIa所述結(jié)構(gòu)的化合物 其中X為Br或I，Y為含端值的1-4，并且R4為包含至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且進一步包含叔丁基酯側(cè)基。
104.權(quán)利要求103所述的化合物，其中所有X基團均為鄰位取向的，并且Y＝1，2，3或4。
104.權(quán)利要求103所述的化合物，其中每個X基團均為碘。
105.權(quán)利要求103所述的化合物，其中R4為烷基。
106.權(quán)利要求106所述的化合物，其中所述的烷基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R2獨立為含有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)或N的雜原子的烷基、芳基或烷基芳基，并且進一步包含叔丁基酯側(cè)基；且R5a和R6各自獨立地選自氫和帶有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的直鏈和支鏈烷基。
108.權(quán)利要求107所述的化合物，其中R2包含 其中j和m獨立為含端值的1-8的整數(shù)，并且其中R1各自為叔丁基酯基。
109.權(quán)利要求108所述的化合物，其中所有的X基團均為鄰位取向，并且Y＝1，2，3或4。
110.權(quán)利要求108所述的化合物，其中每個X基團均為碘。
111.權(quán)利要求103所述的化合物，其中所述聚合物單元的R4為芳基或烷基芳基。
112.權(quán)利要求111所述的化合物，其中式IIa包含聯(lián)苯酚單元。
113.權(quán)利要求112所述的化合物，其中R4為烷基芳基并且所述的聯(lián)苯酚單元由式IIIa描述 其中X各自獨立為Br或I，Y1和Y2獨立為含端值的1-4，Y1+Y2為含端值的1-8，并且R2獨立為含有至多18個碳原子和0-8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷基芳基，且R2進一步包含叔丁基酯側(cè)基。
114.權(quán)利要求113所述的化合物，其中R2包含 其中j和m獨立為含端值的1-8，并且R1為叔丁基酯基。
115.權(quán)利要求113所述的化合物，其中所有的X基團均為鄰位取向的，并且Y1+Y2＝1，2，3或4。
116.權(quán)利要求113所述的化合物，其中每個X基團均為碘。
117.具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
118.具有如下結(jié)構(gòu)的化合物 (002)
119.具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
120.具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
121.具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
122.再治療體腔的方法，包含下列步驟沿所述體腔內(nèi)的區(qū)域展開包含權(quán)利要求1或4的不透射線的生物可吸收的支架的第一種裝置，其中所述的第一種裝置留置在其中首次治療期限，直到所述的支架被生物吸收；和在所述首次治療期后沿所述區(qū)域展開第二種裝置，使得所述體腔得到再治療。
123.權(quán)利要求1所述的支架，其中所述的聚合物并非天然存在的。
124.權(quán)利要求1所述的支架，其中所述的聚合物進一步包含氨基酸。
全文摘要
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案涉及聚合物醫(yī)用裝置，諸如支架。更具體地說，本文披露的聚合物組合物包括含鹵素的酪氨酸衍生的聯(lián)苯酚類，任選與其它部分，諸如二羧酸和/或聚(亞烷基二醇)組合，使得由這些聚合物組合物制成的醫(yī)用裝置為生物可吸收的并且為固有不透射線性的，且表現(xiàn)出與這類裝置指定應(yīng)用一致性的物理機械特性。
文檔編號A61F2/86GK101065153SQ200480044170
公開日2007年10月31日 申請日期2004年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月13日
發(fā)明者J·B·科恩, D·博利卡爾, J·策爾廷格, A·F·佩內(nèi)爾, D·K·布蘭多姆, E·施米德 申請人:羅格斯州立大學(xué)