專利名稱：含有非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥的非水系透皮吸收制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種透皮吸收性和穩(wěn)定性優(yōu)異的含有非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥的非水系透皮吸收制劑。
背景技術：
非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥由于不表現甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥那樣嚴重的副作用，所以在臨床上是一種廣泛使用的藥物。但是可以認為，對于非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，由于口服時對在生物體內存在的作為前列腺素生成酶的環(huán)氧化酶顯示阻礙活性，所以其表現胃粘膜障礙這樣的副作用。為了減輕這種副作用，開發(fā)了由皮膚吸收藥物的制劑，即所謂的透皮吸收制劑。
上述透皮吸收制劑的基質可以分為水系基質和非水系基質2種。作為該非水系基質，可以列舉出橡膠系基質、丙烯酸系基質、聚硅氧烷系基質等。但是，當在非水系基質中配合具有鹽形態(tài)的藥物時，由于藥物與基質的相溶性低、藥物從基質的釋放極差，所以當應用于皮膚時，不能得到可發(fā)揮其藥效這樣程度的皮膚透過量，另外由于藥物在基質中不溶解，所以存在藥物利用率低的問題?，F在，通過試驗可以得出下述的結果，即，當在非水系基質中添加具有鹽形態(tài)的藥物和不具有鹽形態(tài)的藥物這兩者來進行藥物釋放性和皮膚透過性的比較時，添加具有鹽形態(tài)的藥物時的釋放性和皮膚透過性，與添加不具有鹽形態(tài)的藥物時相比是低的。
但是，在涉及以抗炎鎮(zhèn)痛藥作為有效成分的透皮吸收制劑的現有技術中，對于在該制劑中含有的或者可以在其基質中添加的有效成分，經常將不具有鹽形態(tài)的藥物和具有鹽形態(tài)的藥物同列記述，這樣在其大部分情況下，只列舉出了具有鹽形態(tài)的藥物的名字作為抗炎鎮(zhèn)痛藥的簡單的1例。例如，報告了一種將基質成分延展在由聚酯布形成的支持體上而成的抗炎鎮(zhèn)痛貼劑，其中，所述基質成分含有選自酮洛芬、氟比洛芬、洛索洛芬(loxoprofen)、酮咯酸及其酯衍生物或者鹽中的至少1種的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥、合并使用松香酯衍生物以及1-薄荷醇而成的溶解劑、作為基礎聚合物的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、和軟化劑(例如，參考專利文獻1)。該抗炎鎮(zhèn)痛貼劑通過配合上述那樣的基質成分，可以實現透皮吸收性的提高、藥物釋放性的提高、皮膚斑疹等副作用的減少以及簡便的使用性，但是將具有鹽形態(tài)的藥物和不具有鹽形態(tài)的藥物作為非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥同列記述，由于上述原因，這明顯是不適當的。
另一方面，已知一種抗炎鎮(zhèn)痛用貼劑，其是將壓敏性粘結材料層層壓在柔軟的支持體上而成的，所述壓敏性粘結材料層含有具有堿金屬鹽形態(tài)的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥、和比游離狀態(tài)的該非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥具有更強酸性的有機酸(例如，參考專利文獻2)。但是，有機酸大多在其結構上具有醇性的羥基，以洛索洛芬鈉(loxoprofen sodium)為代表的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥所具有的羧酸的羰基與該有機酸的羥基發(fā)生反應生成酯，從而存在使抗炎鎮(zhèn)痛藥的穩(wěn)定性降低的問題。
專利文獻1日本專利第2816765號公報專利文獻2特公平7-47535號公報發(fā)明內容本發(fā)明試圖解決上述課題，更具體來說，提供一種在非水系基質中含有鹽形態(tài)藥物而成的非水系透皮吸收制劑，其藥物的釋放性和皮膚透過性優(yōu)異、進而即使使用含有羰基的洛索洛芬、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)等的鹽作為藥物，也不會招致藥物穩(wěn)定性的降低。
本發(fā)明者們?yōu)榱私鉀Q上述課題，進行了深入研究，結果發(fā)現，通過在具有堿金屬鹽形態(tài)的藥物中合并使用無機酸、配合在非水系基質中，可以提高該藥物對非水系基質的溶解性，并且該藥物向皮膚面的移動變得容易，能夠使藥物容易地透過作為屏障層的角質層。
因此，本發(fā)明涉及一種非水系透皮吸收制劑，其是在支持體上層壓膠粘劑層而成的，所述膠粘劑層是將具有堿金屬鹽形態(tài)的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥和比游離狀態(tài)下的該非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥具有更強酸性的無機酸、與非水系基質一起配合而成的。
本發(fā)明優(yōu)選的方案涉及上述無機酸為磷酸的上述非水系透皮吸收制劑、上述非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥為洛索洛芬鈉的上述非水系透皮吸收制劑、上述非水系基質由A-B-A型嵌段共聚物構成的上述非水系透皮吸收制劑、和上述膠粘劑層進而含有增塑劑、增粘劑、透皮促進劑和/或穩(wěn)定劑而成的上述非水系透皮吸收制劑。
根據本發(fā)明，通過在含有具有堿金屬鹽形態(tài)的藥物的非水系基質中添加無機酸，使得藥物對基質的溶解性提高，并且藥物向皮膚面的移動變得容易，因此可以改良非水系透皮吸收制劑中藥物的釋放性和皮膚透過性。另外，因為無機酸在其結構上沒有醇性的羥基，所以藥物與無機酸不反應，也不會由于酯化而導致藥物穩(wěn)定性降低。
具體實施例方式
本發(fā)明的非水系透皮吸收制劑的膠粘劑層，是在非水系基質中含有具有堿金屬鹽形態(tài)的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥和無機酸而成的。
作為可用于上述非水系基質的膠粘劑成分，可以列舉出橡膠系膠粘劑、丙烯酸系膠粘劑、聚硅氧烷系膠粘劑等，從性狀、進而從制造時的成本、品質設計的容易性、重現性等方面考慮，優(yōu)選使用橡膠系膠粘劑。
作為上述橡膠系膠粘劑的橡膠成分，可以列舉出天然橡膠、聚異戊二烯、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯·丁二烯橡膠和聚異丁烯。這些橡膠成分可以單獨使用1種，也可以將2種以上組合使用。特別優(yōu)選，作為A-B-A型嵌段共聚物的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
作為上述具有堿金屬鹽形態(tài)的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，特別優(yōu)選洛索洛芬和雙氯芬酸的在醫(yī)學上可容許的鹽。
作為上述無機酸，只要是比游離狀態(tài)下的上述非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥具有更強酸性的無機酸即可，沒有特別地限定，可以使用磷酸、鹽酸、硫酸等在醫(yī)學上可容許的無機酸，特別優(yōu)選作為不揮發(fā)性酸的磷酸。這些無機酸可以單獨使用1種，也可以將2種以上組合來使用。對這些無機酸的配合量沒有特別地限制，以在膠粘劑層中含有的化合物總量為基準，優(yōu)選為0.01～20重量％，更優(yōu)選0.1～10重量％，特別優(yōu)選0.2～5重量％。
本發(fā)明的非水系基質成分的膠粘劑層進而可以含有增塑劑、增粘劑、透皮促進劑和/或穩(wěn)定劑。
作為上述增塑劑，沒有特別地限定，可以列舉出例如，石油系油(鏈烷烴系加工油、環(huán)烷系加工油、芳香族系加工油等)、角鯊烷、角鯊烯、植物系油(橄欖油、山茶油、蓖麻油、妥爾油、落花生油等)、硅油、二元酸酯(鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯等)、液態(tài)橡膠(聚丁烯、液態(tài)異戊二烯橡膠等)、液態(tài)脂肪酸酯(肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯等)、二甘醇、聚乙二醇、乙二醇水楊酸酯、丙二醇、雙丙甘醇、三乙酸甘油酯、枸櫞酸三乙酯、克羅米通等。在這些增塑劑中，優(yōu)選液體石蠟、肉豆蔻酸異丙酯、癸二酸二乙酯和月桂酸己酯，特別優(yōu)選液體石蠟。另外，這些增塑劑可以單獨使用1種，也可以將2種以上組合來使用。對這些增塑劑的配合量沒有特別地限制，以在膠粘劑層中含有的化合物總量為基準，優(yōu)選為5～70重量％，更優(yōu)選10～60重量％，特別優(yōu)選10～50重量％。當增塑劑的配合量小于5重量％時，增塑劑的配合產生的膠粘劑層凝聚力提高效果有變得不充分的傾向，另一方面，當超過70重量％時，藥物的皮膚透過性有變得不充分的傾向。
作為上述增粘劑，沒有特別地限定，可以列舉出例如，松香衍生物(松香、松香的甘油酯、氫化松香、氫化松香的甘油酯、松香的季戊四醇酯等)、脂環(huán)族飽和烴樹脂(アルコンP100(荒川化學工業(yè)社制)等)、脂肪族系烴樹脂(クイントンB-170(日本ゼオン社制)等)、萜烯樹脂(クリアロンP-125(ヤスハラケミカル社制)等)、馬來酸樹脂等，其中特別優(yōu)選氫化松香的甘油酯、脂肪族系烴樹脂和萜烯樹脂。這些增粘劑可以單獨使用1種，也可以將2種以上組合來使用。另外，對配合量沒有特別地限定，以在膠粘劑層中含有的化合物總量為基準，優(yōu)選為5～70重量％，更優(yōu)選5～60重量％，特別優(yōu)選10～50重量％。當增粘劑的配合量小于5重量％時，配合增粘劑所產生的膠粘劑層粘結力提高效果有變得不充分的傾向，另一方面，如果超過70重量％，則在剝離非水系透皮吸收制劑時的皮膚刺激性有增加的傾向。
作為上述透皮促進劑，只要是一直以來認為對皮膚有透皮促進作用的化合物即可，沒有特別地限定，具體來說，可以列舉出碳原子數為6～20的脂肪酸、脂肪族醇、脂肪酸酯、酰胺或者醚、芳香族有機酸、芳香族醇、芳香族有機酸酯或者醚等。這些化合物為飽和或者不飽和均可，另外其可以是直鏈狀、支鏈狀、環(huán)狀的任意一種。進而，作為透皮促進劑，可以使用乳酸酯、醋酸酯、單萜烯系化合物、倍半萜烯系化合物、月桂氮酮(Azone)、月桂氮酮衍生物、脂肪酸甘油酯、丙二醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯(Span系)、聚山梨酸酯系化合物(Tween系)、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯固化蓖麻油系化合物(HCO系)、聚氧乙烯烷基醚、蔗糖脂肪酸酯、植物油等。
在上述透皮促進劑中，優(yōu)選辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、異硬脂醇、鯨臘醇、月桂酸甲酯、月桂酸己酯、月桂酸二乙醇酰胺、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基十二烷酯、棕櫚酸十六烷酯、水楊酸、水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲酚、乳酸十六烷酯、乳酸月桂酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、香葉醇、麝香草酚、丁子香酚、松油醇、1-薄荷醇、冰片(borneolol)、d-檸檬烯、異丁子香酚、異龍腦、橙花醇、dl-樟腦、甘油單辛酸酯、甘油單癸酸酯、甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、失水山梨糖醇單月桂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、多乙氧基醚20、丙二醇、丙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、HCO-60、pirotiodecane和橄欖油，更優(yōu)選月桂醇、肉豆蔻醇、異硬脂醇、月桂酸二乙醇酰胺、甘油單辛酸酯、甘油單癸酸酯、甘油單油酸酯、失水山梨糖醇單月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚和pirotiodecane。
這些透皮促進劑可以單獨使用1種，也可以將2種以上組合來使用。對這些吸收促進劑的配合量沒有特別地限定，以在膠粘劑層中含有的化合物總量為基準，優(yōu)選為0.01～20重量％，更優(yōu)選0.05～10重量％，特別優(yōu)選0.1～5重量％。當透皮促進劑的配合量小于0.01重量％時，由透皮促進劑的配合所產生的藥物的皮膚透過性的提高效果有變得不充分的傾向，另一方面，當超過20重量％時，浮腫等的對皮膚的刺激性有增加的傾向，另外對皮膚的附著力有降低的傾向。
本發(fā)明的膠粘劑層可以含有抗氧化劑、紫外線吸收劑等的穩(wěn)定劑，進而根據需要，可以含有填充劑、交聯劑、防腐劑等。
作為上述抗氧化劑，優(yōu)選生育酚和它們的酯衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸硬脂酸酯、降二氫愈瘡木酸、二丁基羥基甲苯(BHT)、和丁基羥基茴香醚；作為紫外線吸收劑，優(yōu)選對氨基苯甲酸衍生物、氨茴酸衍生物、水楊酸衍生物、香豆素衍生物、氨基酸系化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物和二烷衍生物。另外作為上述填充劑，優(yōu)選碳酸鈣、碳酸鎂、硅酸鹽(硅酸鋁、硅酸鎂等)、硅酸、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸鈣、氧化鋅和二氧化鈦；作為上述交聯劑，優(yōu)選氨基樹脂、酚樹脂、環(huán)氧樹脂、醇酸樹脂、不飽和聚酯等的熱固化性樹脂、異氰酸酯化合物、封端異氰酸酯化合物、有機系交聯劑、金屬或者金屬化合物等的無機系交聯劑；作為上述防腐劑，優(yōu)選對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯和對羥基苯甲酸丁酯。
對上述抗氧化劑、紫外線吸收劑、填充劑、交聯劑和防腐劑各自的配合量沒有特別地限定，抗氧化劑、紫外線吸收劑、填充劑、交聯劑和防腐劑的合計量，以在膠粘劑層中含有的化合物總量為基準，優(yōu)選為0～10重量％，更優(yōu)選0～5重量％，特別優(yōu)選0～2重量％。
本發(fā)明的非水系透皮吸收制劑是將上述那樣配合的膠粘劑層延展·層壓在支持體上而成的。該支持體只要能夠支持膠粘劑層即可，沒有特別地限定，可以使用伸縮性或者非伸縮性的支持體。作為這樣的支持體，具體地，可以列舉出布、無紡布、聚氨酯、聚酯、聚醋酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、鋁片等，或者包含這些復合材料的支持體。
對上述支持體的厚度沒有特別地限定，優(yōu)選厚度在5～1000μm的范圍內。如果支持體的厚度小于5μm，則在貼附非水系透皮吸收制劑時的操作容易性有降低的傾向，另一方面，如果超過1000μm，則在非水系透皮吸收制劑的制造工序中，有支持體、膠粘劑層的切割變得困難等制造容易性降低的傾向。
對本發(fā)明的非水系透皮吸收制劑中的膠粘劑層的厚度沒有特別地限定，優(yōu)選20～200μm。當膠粘劑層的厚度小于20μm時，藥物的皮膚透過性有變得不充分的傾向，另一方面，當超過200μm時，在貼附后、膠粘劑層附著在皮膚上而殘留的現象(膠粘劑殘留)有變得容易發(fā)生的傾向。另外，從粘著力的維持、對皮膚的隨動性的觀點考慮，非水系透皮吸收制劑的膠粘劑重量優(yōu)選為40g/m2以上。
在本發(fā)明的非水系透皮吸收制劑的制造中，對將膠粘劑層層壓在支持體上的方法沒有特別地限定，例如，可以通過將膠粘劑層構成成分的混合物熱熔融并涂布在支持體上，來得到本發(fā)明的非水系透皮吸收制劑。
另外，在本發(fā)明的非水系透皮吸收型制劑在膠粘劑層上具備脫模紙的情況下，可以通過將熱熔融了的膠粘劑層構成成分的混合物涂布在脫模紙上、然后在涂布面上粘合支持體，或者將熱熔融了的該混合物涂布在支持體上、然后在涂布面上粘合剝離紙，來得到本發(fā)明的非水系透皮吸收型制劑。另外，通過使用在甲苯、己烷、醋酸乙酯等溶劑中溶解了該混合物而成的涂布液、來替代將該混合物熱熔融的作法，也可以得到本發(fā)明的非水系透皮吸收制劑。
對上述脫模紙沒有特別地限定，具體來說，可以使用聚對苯二甲酸乙二醇酯等的聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯等的薄膜、上質紙與聚烯烴的層壓薄膜等。當對這些剝離紙的與膠粘劑層所接觸一側的面實施聚硅氧烷處理時，從膠粘劑層剝離脫模紙時的操作容易性提高，因此是優(yōu)選的。
以下，通過實施例來具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限定于這些實施例。另外，以下只要沒有特別的說明，“％”表示“質量％”。
實施例1利用以下成分來制造本發(fā)明的非水系透皮吸收制劑。
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20％(商品名クレイトD-1107)聚異丁烯5％(エクソン化學(株)制)脂環(huán)族飽和烴樹脂30％(商品名アルコンP-100)二丁基羥基甲苯 0.5％液體石蠟30％克羅米通2％肉豆蔻酸異丙酯 2％己二酸二異丙酯 2％磷酸0.5％1-薄荷醇3％洛索洛芬鈉 5％在120～160℃的溫度下將除藥物、1-薄荷醇和無機酸以外的成分進行熔融煉合，接著添加無機酸、藥物和1-薄荷醇，混合，延展在進行了脫模處理的PET薄膜上，接著貼合聚酯布(PET)，切割成需要的大小，從而得到本發(fā)明的非水系透皮吸收制劑。
實施例2按照以下的處方、根據上述實施例1的制造方法來制造本發(fā)明的非水系透皮吸收制劑。
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物22.5％
(商品名クレイトD-1107)聚異丁烯7.5％(エクソン化學(株)制)松香甘油酯 10％(パインクリスタルKE-311)二丁基羥基甲苯 0.5％液體石蠟47.5％磷酸1％1-薄荷醇3％洛索洛芬鈉 5％實施例3按照以下的處方、根據上述實施例1的制造方法來制造本發(fā)明的非水系透皮吸收制劑。
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20％(商品名クレイトンD-1107)聚異丁烯5％(エクソン化學(株)制)脂環(huán)族飽和烴樹脂30％(商品名アルコンP-100)二丁基羥基甲苯 0.5％液體石蠟34.5％克羅米通1％肉豆蔻酸異丙酯 2％磷酸1％1-薄荷醇3％洛索洛芬鈉 3％實施例4
除了將磷酸變換為鹽酸以外，其他用與實施例3完全相同的處方和制造方法來制造本發(fā)明的非水系透皮吸收制劑。
實施例5除了將磷酸變換為硫酸以外，其他用與實施例3完全相同的處方和制造方法來制造本發(fā)明的非水系透皮吸收制劑。
實施例6除了將洛索洛芬鈉變換為雙氯芬酸鈉以外，其他用與實施例3完全相同的處方和制造方法來制造本發(fā)明的非水系透皮吸收制劑。
實施例7除了將洛索洛芬鈉變換為雙氯芬酸鈉以外，其他用與實施例4完全相同的處方和制造方法來制造本發(fā)明的非水系透皮吸收制劑。
實施例8除了將洛索洛芬鈉變換為雙氯芬酸鈉以外，其他用與實施例5完全相同的處方和制造方法來制造本發(fā)明的非水系透皮吸收制劑。
比較例1按照以下的處方、根據上述實施例1的制造方法來制造用于比較的非水系透皮吸收制劑。
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20％(商品名クレイトンD-1107)聚異丁烯5％(エクソン化學(株)制)脂環(huán)族飽和烴樹脂30％(商品名アルコンP-100)二丁基羥基甲苯 0.5％液體石蠟30.5％克羅米通2％肉豆蔻酸異丙酯 2％己二酸異丙酯2％
1-薄荷醇3％洛索洛芬5％比較例2按照以下的處方、根據上述實施例1的制造方法來制造用于比較的非水系透皮吸收制劑。
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物22.5％(商品名クレイトンD-1107)聚異丁烯5％(エクソン化學(株)制)松香甘油酯 10％(パインクリスタルKE-311)二丁基羥基甲苯 0.5％液體石蠟52.5％1-薄荷醇3％乳酸4％洛索洛芬鈉 5％比較例3按照以下的處方、根據上述實施例1的制造方法來制造用于比較的非水系透皮吸收制劑。
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20％(商品名クレイトンD-1107)聚異丁烯5％(エクソン化學(株)制)脂環(huán)族飽和烴樹脂18％(商品名アルコンP-100)二丁基羥基甲苯 0.5％
液體石蠟42.5％克羅米通2％聚乙二醇400 1％1-薄荷醇3％酒石酸 1％洛索洛芬鈉 2％比較例4除了去除磷酸以外，其他用與實施例3完全相同的處方和制造方法來制造用于比較的非水系透皮吸收制劑。
比較例5除了去除磷酸以外，其他用與實施例6完全相同的處方和制造方法來制造用于比較的非水系透皮吸收制劑。
比較例6按照在專利文獻1中記述的以下處方來制造用于比較的非水系透皮吸收制劑。
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20％(商品名クレイトンD-1107)氫化松香酯 21％(エステルガムH)二丁基羥基甲苯 2％液體石蠟45％1-薄荷醇9％洛索洛芬鈉 3％試驗例1(穩(wěn)定性試驗)對于實施例1和比較例1～2的非水系透皮吸收制劑，在60℃下保存3周，算出相對于開始時藥物含量的保存后的藥物含量。結果示于下表。
表在60℃下保存3周后的藥物殘留率

從上表的結果可以確認，在本發(fā)明的非水系透皮吸收制劑中，藥物的殘留率高。另一方面可知，在使用了不具有鹽形態(tài)的洛索洛芬的制劑中，穩(wěn)定性降低。另外，在添加了乳酸作為有機酸的制劑中，從在60℃下保存了3周的制劑中檢測到了大量來源于乳酸的分解生成物。
試驗例2(藥物釋放試驗)使用實施例3～7和比較例4～5的非水系透皮吸收制劑，來進行藥物對pH7.4磷酸緩沖液的釋放試驗，求出來自非水系透皮吸收制劑的藥物釋放率。其結果示于下表。
表對磷酸緩沖液的藥物釋放率

從上表的結果可知，在含有具有與堿金屬的鹽形態(tài)的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥的非水系透皮吸收制劑的情況下，為了提高藥物從基質的釋放性，需要添加無機酸。
試驗例3(使用了取自大鼠腹部的皮膚的體外皮膚透過試驗)
使用實施例1～3和比較例3～5的非水系透皮吸收制劑，來進行使用了取自大鼠腹部的皮膚的體外透過試驗。其結果示于下表。
表藥物皮膚透過性

從上表所示的結果可知，實施例1～3與比較例3～5比較，藥物釋放性、透皮吸收性(累積透過量)明顯優(yōu)異。
權利要求
1.一種非水系透皮吸收制劑，其是在支持體上層壓膠粘劑層而成的，所述膠粘劑層是將具有堿金屬鹽形態(tài)的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥和比游離狀態(tài)下的該非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥具有更強酸性的無機酸、與非水系基質一起配合而成的。
2.如權利要求1所述的非水系透皮吸收制劑，上述無機酸為磷酸。
3.如權利要求1或者2所述的非水系透皮吸收制劑，上述非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥為洛索洛芬鈉。
4.如權利要求1～3的任意一項所述的非水系透皮吸收制劑，上述非水系基質由A-B-A型嵌段共聚物構成。
5.如權利要求1～4的任意一項所述的非水系透皮吸收制劑，上述膠粘劑層進而含有增塑劑、增粘劑、透皮促進劑和/或穩(wěn)定劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種非水系透皮吸收制劑，其是在支持體上層壓膠粘劑層而成的，所述膠粘劑層是將具有堿金屬鹽形態(tài)的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥和比游離狀態(tài)下的該非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥具有更強酸性的無機酸、與非水系基質一起配合而成的。根據本發(fā)明的非水系透皮吸收制劑，由于通過添加無機酸，使得具有堿金屬鹽形態(tài)的藥物對非水系基質的溶解性得到提高，并且藥物向皮膚面的移動變得容易，所以可以改良非水系透皮吸收制劑中藥物的釋放性和皮膚透過性。另外，因為無機酸在其結構上沒有醇性的羥基，所以藥物與無機酸不反應，不會由于酯化而導致藥物穩(wěn)定性降低。
文檔編號A61K45/00GK101052384SQ20048004433
公開日2007年10月10日 申請日期2004年11月5日 優(yōu)先權日2004年11月5日
發(fā)明者山誠二郎, 村井直樹 申請人:立德化學株式會社