專(zhuān)利名稱(chēng)：鹽酸吉西他濱溶液型注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的溶液型注射劑，具體地說(shuō)是含有鹽酸吉西他濱的溶液型注射劑，該注射劑含有堿性物質(zhì)作為穩(wěn)定劑。
背景技術(shù)：
吉西他濱，英文名，Gemcitabine，其化學(xué)名為2’-脫氧-2’，2’-雙氟腺苷(β-異構(gòu)體)，分子式為C9H11F2N3O4，分子量為263.1。其制劑為鹽酸吉西他濱，分子式為C9H11F2N3O4.HCl，分子量為299.66。
吉西他濱是美國(guó)Lilly藥廠生產(chǎn)的抗腫瘤藥物。1996年美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為治療胰腺癌一線藥物，1998年批準(zhǔn)作為治療非小細(xì)胞肺癌藥。我國(guó)于1999年批準(zhǔn)進(jìn)口。國(guó)產(chǎn)仿制產(chǎn)品在2000年6月15日批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
目前國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)的吉西他濱均為鹽酸吉西他濱凍干粉針劑。其原因是鹽酸吉西他濱溶液注射劑不穩(wěn)定，不能較長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存。據(jù)報(bào)道鹽酸吉西他濱在0.1N鹽酸溶液中在40℃條件下放置四周分解至86％，在0.1N氫氧化鈉的堿性條件下分解至72％。
藥品的注射制劑有溶液劑型和干粉劑，只有不穩(wěn)定的藥物采用干粉劑，使藥物能較長(zhǎng)時(shí)間保存。干粉劑與水溶液比較1.工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本高；2.，需注入溶液溶解，使用不方便，增加了污染的機(jī)會(huì)。
專(zhuān)利公布了軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院《吉西他濱溶液制劑》專(zhuān)利，專(zhuān)利號(hào)00133414X，其權(quán)利要求是組成為吉西他濱堿和溶解吉西他濱堿的溶劑。生產(chǎn)工藝將吉西他濱堿用水、乙醇等溶解。
通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，我們應(yīng)用鹽酸吉西他濱作原料，用注射用水溶解，加入穩(wěn)定劑、等滲劑，溶液pH在3.6--7.5范圍，可得到穩(wěn)定的溶液注射劑，其穩(wěn)定性符合要求。
將鹽酸吉西他濱配制成溶液注射劑與吉西他濱堿配制成溶液注射劑比較，不需要將鹽酸吉西他濱原料藥轉(zhuǎn)變?yōu)榧魉麨I堿基，減化生產(chǎn)工藝和減少成本。
鹽酸吉西他濱粉針劑改為溶液注射劑，解決了國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的鹽酸吉西他濱溶液注射劑不穩(wěn)定性的問(wèn)題，標(biāo)志著在該藥物的穩(wěn)定性產(chǎn)生了突破性進(jìn)展。在國(guó)際上尚未見(jiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供鹽酸吉西他濱溶液注射劑。本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)鹽酸吉西他濱可制成穩(wěn)定的、可供臨床使用的溶液注射劑。
發(fā)明是通過(guò)研究鹽酸吉西他濱溶液注射劑的穩(wěn)定性來(lái)完成的。穩(wěn)定性的研究是采用高效液相色譜儀測(cè)定鹽酸吉西他濱的含量從而發(fā)明了可使鹽酸吉西他濱溶液注射劑穩(wěn)定的穩(wěn)定劑。
有機(jī)堿、無(wú)機(jī)堿類(lèi)能使溶液酸堿度提高的有機(jī)堿、無(wú)機(jī)堿，(氫氧物類(lèi)、三乙胺、Tris等)均可改善穩(wěn)定性。pH范圍不易超過(guò)7.5，優(yōu)選為PH值為5-7。最優(yōu)選的PH值為6。
弱酸鹽類(lèi)弱酸鹽在鹽酸吉西他濱溶液中可以形成緩沖體系或弱酸的存在，能使鹽酸吉西他濱溶液穩(wěn)定。弱酸鹽包括碳酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、葡萄酸鹽等。PH范圍不易超過(guò)7.5，不低于3.6。優(yōu)選為PH值為5-7。最優(yōu)選的PH值為6。
單獨(dú)使用一種或配伍使用，及由它們組成的緩沖溶液均可使鹽酸吉西他濱溶液注射劑達(dá)到穩(wěn)定。
滲透壓平衡的等滲劑有氯化鈉、葡萄糖、甘露醇，含生理耐受量的鉀、鈣、鎂溶液。單獨(dú)使用一種或配伍使用，均不影響鹽酸吉西他濱溶液注射劑的穩(wěn)定和藥效作用。
本發(fā)明提供一種鹽酸吉西他濱注射劑，該注射劑是溶液劑，其組成為；鹽酸吉西他濱，注射用溶劑，穩(wěn)定劑、等滲劑。
本發(fā)明的注射劑，其中穩(wěn)定劑選自堿性物質(zhì)或弱酸鹽。
本發(fā)明的注射劑，其中的堿性物質(zhì)選自有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿。弱酸鹽選自有機(jī)或無(wú)機(jī)酸鹽。有機(jī)堿、無(wú)機(jī)堿選自三乙胺、Tris，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化銨。弱酸鹽選自碳酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、葡萄酸鹽。以上所述鹽為堿金屬或堿土金屬的鹽，如鉀、鈉、鈣、鎂、銨鹽。
本發(fā)明的注射劑，其中等滲劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、藥用的鉀、鈉、鈣、鎂鹽及其緩沖溶液。優(yōu)選的為氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖苷。最優(yōu)選的為氯化鈉、葡萄糖。
本發(fā)明的注射劑，其中的注射用溶劑，優(yōu)選的為注射用水。
本發(fā)明的注射劑，PH值為3.6-7.5，優(yōu)選PH值為5-7，最優(yōu)選的PH值為6。
本發(fā)明的鹽酸吉西他濱溶液注射劑是通過(guò)以下方法制備的生產(chǎn)工藝將鹽酸吉西他濱原料用注射用水溶解，加入穩(wěn)定劑和等滲劑，使PH值在3.6-7.5之間，封裝，滅菌。
穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中，含量測(cè)定方法為高效液相色譜儀測(cè)定鹽酸吉西他濱的含量。Waters色譜儀，C18柱子，測(cè)定波長(zhǎng)275nm，流動(dòng)相甲醇∶水＝90∶10。流速1ml/分。
以下是本發(fā)明注射劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，用以說(shuō)明本發(fā)明的有益效果。
表1鹽酸吉西他濱溶液注射劑穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)條件和穩(wěn)定性(實(shí)際含量％)樣品實(shí)驗(yàn)內(nèi)容40℃3個(gè)月 60℃10天未加穩(wěn)定劑的對(duì)照樣品 75.7 88.70.5N氫氧化鈉調(diào)pH為842.1 56.20.5N氫氧化鈉調(diào)pH為7.5 96.2 97.30.5N氫氧化鈉調(diào)pH為698.9 99.70.5N氫氧化鈉調(diào)pH為596.5 97.20.5N氫氧化鈉調(diào)pH為3.6 95.7 95.20.5N氫氧化鈉調(diào)pH為370.3 65.20.5N氫氧化鉀調(diào)pH為6100.2 100.30.5N氫氧化鈣調(diào)pH為6101.3 98.80.5N三乙胺調(diào)pH為6 98.7 98.60.5N Tris調(diào)pH為6 99.1 100.70.5N碳酸氫鈉pH為6 98.3 98.90.5N碳酸鈉pH為699.3 97.80.5N氫氧化鈉調(diào)pH為6含5％葡萄糖 99.2 100.5
0.5N氫氧化鈉調(diào)pH為6含5％甘露醇 99.8 98.60.5N磷酸氫二鈉調(diào)pH為6 102.8 103.2加醋酸鈉調(diào)pH為4-6 103.9 102.8加乳酸鈉調(diào)pH為4-6 100.7 100.9加枸櫞酸鈉調(diào)pH為4-6 100.5 99.3加馬來(lái)酸鈉調(diào)pH為4-6 98.2 98.7加富馬酸鈉調(diào)pH為4-6 103.8 102.9加爾量草酸鈉調(diào)pH為4-6 103.1 100.7加酒石酸鈉調(diào)pH為4-6 98.2 99.2加醋酸鈉+氫氧化鈉調(diào)pH為699.2 98.70.5MpH8磷酸緩沖液調(diào)pH為698.3 99.20.5N氫氧化鈉調(diào)pH為6含5％葡萄糖 99.2 100.50.5N氫氧化鈉調(diào)pH為6含5％甘露醇 99.8 98.6除標(biāo)明外，樣品含11.4mg/ml的鹽酸吉西他濱和0.9％氯化鈉溶液注射劑
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，這些實(shí)施例不應(yīng)作為對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1(氫氧化鈉pH為7.5)取鹽酸吉西他濱114mg，用5ml0.9％氯化鈉溶解，加入0.5N氫氧化鈉，調(diào)溶液pH為7.5，補(bǔ)0.9％氯化鈉到10ml。60℃10天，含量符合要求。
實(shí)施例2(氫氧化鈉pH為6)取鹽酸吉西他濱114mg，用5ml0.9％氯化鈉溶解，加入0.5N氫氧化鈉，調(diào)溶液pH為6，補(bǔ)0.9％氯化鈉到10ml。60℃10天，含量符合要求。
實(shí)施例3(氫氧化鈉pH為3.6)取鹽酸吉西他濱114mg，用5ml0.9％氯化鈉溶解，加入0.5N氫氧化鈉，調(diào)溶液pH為4，補(bǔ)0.9％氯化鈉到10ml。60℃10天，含量符合要求。
實(shí)施例4(氫氧化鉀)取鹽酸吉西他濱114mg，用5ml0.9％氯化鈉溶解，加入0.5N氫氧化鉀，調(diào)溶液pH為6，補(bǔ)0.9％氯化鈉到10ml。60℃10天，含量符合要求。
實(shí)施例5(氫氧化鈣)取鹽酸吉西他濱114mg，用5ml0.9％氯化鈉溶解，加入0.5N氫氧化鈣，調(diào)溶液pH為6，補(bǔ)0.9％氯化鈉到10ml。60℃10天，含量符合要求。
實(shí)施例6(氫氧化銨)取鹽酸吉西他濱114mg，用5ml0.9％氯化鈉溶解，加入0.5N氫氧化銨，調(diào)溶液pH為6，補(bǔ)0.9％氯化鈉到10ml。60℃10天，含量符合要求。
實(shí)施例7(碳酸氫鈉)取鹽酸吉西他濱114mg，用5ml0.9％氯化鈉溶解，加入0.5N碳酸氫鈉，調(diào)溶液pH為6，補(bǔ)0.9％氯化鈉到10ml。60℃10天，含量符合要求。
實(shí)施例8(碳酸鈉)取鹽酸吉西他濱114mg，用5ml0.9％氯化鈉溶解，加入0.5N碳酸鈉，調(diào)溶液pH為6，補(bǔ)0.9％氯化鈉到10ml。60℃10天，含量符合要求。
實(shí)施例9(三乙胺)取鹽酸吉西他濱114mg，用5ml0.9％氯化鈉溶解，加入0.5N三乙胺，調(diào)溶液pH為6，補(bǔ)0.9％氯化鈉到10ml。60℃10天，含量符合要求。
實(shí)施例10(磷酸氫二鈉)取鹽酸吉西他濱114mg，用5ml0.9％氯化鈉溶解，加入0.5N磷酸氫二鈉，調(diào)溶液pH為6，補(bǔ)0.9％氯化鈉到10ml。60℃10天，含量符合要求。
實(shí)施例11(磷酸二氫鉀)取鹽酸吉西他濱114mg，用5ml0.9％氯化鈉溶解，加入0.5N磷酸二氫鉀調(diào)溶液pH為5.7，補(bǔ)0.9％氯化鈉到10ml。60℃10天，含量符合要求。
實(shí)施例12(Tris)取鹽酸吉西他濱114mg，用5ml0.9％氯化鈉溶解，加入0.5N Tris調(diào)溶液pH為6，補(bǔ)0.9％氯化鈉到10ml。60℃10天，含量符合要求。
實(shí)施例13(醋酸鈉)取鹽酸吉西他濱114mg，用5ml0.9％氯化鈉溶解，加入醋酸鈉，(溶液pH為4-6)，補(bǔ)0.9％氯化鈉到10ml。60℃10天，含量符合要求。
實(shí)施例14(乳酸鈉)取鹽酸吉西他濱114mg，用5ml0.9％氯化鈉溶解，加入乳酸鈉(溶液pH為4-6)，補(bǔ)0.9％氯化鈉到10ml。60℃10天，含量符合要求。
實(shí)施例15(枸櫞酸鈉)取鹽酸吉西他濱114mg，用5ml0.9％氯化鈉溶解，加入枸櫞酸鈉(溶液pH為4-6)，補(bǔ)0.9％氯化鈉到10ml。60℃10天，含量符合要求。
實(shí)施例16(馬來(lái)酸鈉)取鹽酸吉西他濱114mg，用5ml0.9％氯化鈉溶解，加入馬來(lái)酸鈉(溶液pH為4-6)，補(bǔ)0.9％氯化鈉到10ml。60℃10天，含量符合要求。
實(shí)施例17(磷酸鈉)取鹽酸吉西他濱114mg，用5ml0.9％氯化鈉溶解，加入磷酸鈉(溶液pH為4-6)，補(bǔ)0.9％氯化鈉到10ml。60℃10天，含量符合要求。
實(shí)施例18(磷酸氫緩沖溶液)取鹽酸吉西他濱114mg，用5ml0.9％氯化鈉溶解，加入pH8磷酸緩沖溶液，調(diào)溶液pH為6，補(bǔ)0.9％氯化鈉到10ml。60℃10天，含量符合要求。
實(shí)施例19(Tris緩沖溶液)取鹽酸吉西他濱114mg，用5ml0.9％氯化鈉溶解，加入pH8 Tris緩沖溶液，調(diào)溶液pH為6，補(bǔ)0.9％氯化鈉到10ml。60℃10天，含量符合要求。
實(shí)施例20(葡萄糖溶液)取鹽酸吉西他濱114mg，用5ml5％葡萄糖溶液溶解，加入0.5N氫氧化鈉，調(diào)溶液pH為6，補(bǔ)5％葡萄糖溶液到10ml。60℃10天，含量符合要求。
實(shí)施例21(甘露醇溶液)取鹽酸吉西他濱114mg，用5ml5％甘露醇溶液溶解，加入0.5N氫氧化鈉，調(diào)溶液pH為6，補(bǔ)5％甘露醇溶液到10ml。60℃10天，含量符合要求。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸吉西他濱注射劑，是溶液劑，其組成為；鹽酸吉西他濱，注射用溶劑，穩(wěn)定劑、等滲劑。
2.權(quán)利要求1的注射劑，其中穩(wěn)定劑選自堿性物質(zhì)或弱酸鹽。
3.權(quán)利要求2的注射劑，其中的堿性物質(zhì)選自有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，弱酸鹽選自有機(jī)鹽或無(wú)機(jī)鹽。
4.權(quán)利要求3的注射劑，其中的有機(jī)堿、無(wú)機(jī)堿選自三乙胺、Tris，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化銨。弱酸鹽選自碳酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、葡萄酸鹽，其中所述鹽為堿金屬或堿土金屬的鹽。
5.權(quán)利要求1的注射劑，其中等滲劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、藥用的鉀、鈣、鎂鹽。
6.權(quán)利要求1的注射劑，PH值為3.6-7.5。
7.權(quán)利要求1的注射劑，PH值為5-7。
8.權(quán)利要求1的注射劑，PH值為6。
9.權(quán)利要求1的注射劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過(guò)以下步驟，將鹽酸吉西他濱用注射用溶劑溶解，加入穩(wěn)定劑和等滲劑，使PH值在3.6-7.5之間，封裝，滅菌。
10.權(quán)利要求9的制備方法，其特征在于，所述注射用溶劑為水。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸吉西他濱溶液型注射劑，該注射劑含有堿性物質(zhì)或弱酸鹽作為穩(wěn)定劑。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1650883SQ200510002210
公開(kāi)日2005年8月10日 申請(qǐng)日期2005年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月17日
發(fā)明者黃家章 申請(qǐng)人:黃家章