專利名稱：治療胃痛的小建中片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療胃痛的小建中片及其制備方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
《中國藥典》1995年版一部里收錄的“小建中合劑”是一種用于治療中焦虛寒所致的胃脘痛及虛勞心悸、面色無華、舌淡苔白、脈虛細或沉遲等證的傳統(tǒng)藥物，經(jīng)臨床應(yīng)用多年，證實其組方合理，具有堅實的臨床基礎(chǔ)，無明顯毒副作用，療效確切，受到廣大患者的認可和歡迎。在現(xiàn)有技術(shù)中也曾公開了一種“小建中沖劑”(專利申請?zhí)枮?4113186.6)，但不論是合劑還是沖劑，這些劑型的藥品在沖服時有一種比較特別的氣味，患者難以接受，而且藥品的質(zhì)量不穩(wěn)定，易氧化變質(zhì)，并且服用、攜帶、運輸和貯存不方便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療胃痛的小建中片，以解決現(xiàn)有劑型的產(chǎn)品在服用時有特殊氣味，患者難以接受的問題并解決現(xiàn)有劑型的產(chǎn)品在質(zhì)量上不穩(wěn)定，易氧化變質(zhì)，且服用、攜帶、運輸和貯存不方便的問題；利用本發(fā)明提供的制備方法制備的本產(chǎn)品無異味、質(zhì)量穩(wěn)定且服用、攜帶、運輸和貯存方便，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的按照重量組份計算，它由桂枝700～900、白芍1600～1800、炙甘草400～600、生姜600～900和大棗600～900加適量輔料制備成片劑，具體說，按照重量計算，它由桂枝878g、白芍1756g、炙甘草585g、生姜878g和大棗878g加適量輔料壓制成片劑。
所述的治療胃痛的小建中片的制備方法為稱取原料藥桂枝、白芍、炙甘草、生姜和大棗，取桂枝提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集，藥渣與炙甘草、大棗加6～10倍量的水煎煮1～3次，每次1～3小時，合并煎液，濾過，濾液與蒸餾后的水溶液合并，濃縮至相對密度為1.02～1.04(65℃測)；取白芍、生姜，用40％～60％乙醇作溶劑，浸漬12～24小時后進行滲漉，收集漉液，回收乙醇后與上述藥液合并，靜置，濾過，濃縮至相對密度為1.09～1.10(65℃測)，噴霧干燥，制粒，加入揮發(fā)油，混勻，密閉1～3小時，過篩，壓片，包薄膜衣，即得。
所述的治療胃痛的小建中片的最佳制備方法為稱取原料藥桂枝、白芍、炙甘草、生姜和大棗，取桂枝提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集，藥渣與炙甘草、大棗加8倍量的水煎煮2次，每次2小時，煎煮的蒸汽壓力為1.5-2.0千帕、合并煎液，濾過，濾液與蒸餾后的水溶液合并，濃縮至相對密度為1.02～1.04(65℃測)；取白芍、生姜，用50％乙醇作溶劑，浸漬24小時后進行滲漉，收集漉液，回收乙醇后與上述藥液合并，靜置，濾過，濃縮至相對密度為1.09～1.10(65℃測)，噴霧干燥，制粒，加入桂枝揮發(fā)油，混勻，密閉2小時，過篩，壓片，包薄膜衣，制成1000片，即得。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本產(chǎn)品無異味、質(zhì)量穩(wěn)定且服用、攜帶、運輸和貯存方便，適用人群廣。
申請人進行了一系列試驗，選擇出最適合本發(fā)明藥物制劑的制備工藝條件、使用的輔料種類及用量、比例等，以保證其科學(xué)、合理、可行、得到的制劑具有良好性能和治療效果。
1、制備工藝研究1.1劑型選擇本產(chǎn)品為《中國藥典》“小建中合劑”的改劑型產(chǎn)品?！靶〗ㄖ泻蟿苯?jīng)臨床應(yīng)用多年，證實其組方組成合理，無明顯毒副作用，療效確切，具有堅實的臨床基礎(chǔ)。申請人以“小建中合劑”為基礎(chǔ)，通過對劑型和質(zhì)量控制方法進行了研究，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中增加了芍藥苷測定及浸出物的測定，提高了質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，將“小建中合劑”制備成本品的片劑。
1.2藥材的鑒定與前處理1.2.1桂枝為樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的干燥嫩枝。產(chǎn)地廣西，規(guī)格藥材。
本品應(yīng)符合《中國藥典》2005年版一部195頁桂枝項下規(guī)定。
1.2.2白芍為毛茛科植物芍藥Paeonia lactiflora Pall.的干燥根。產(chǎn)地四川，規(guī)格藥材。
本品應(yīng)符合《中國藥典》2005年版一部68頁白芍項下規(guī)定。
1.2.3甘草為豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、脹果甘草Glycyrrhiza inflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabraL.的干燥根及根莖。產(chǎn)地內(nèi)蒙古，規(guī)格飲片(蜜炙)。
本品應(yīng)符合《中國藥典》2005年版一部59頁甘草項下規(guī)定。
1.2.4生姜為姜科植物姜Zingiber officinale Rosc.的新鮮根莖。產(chǎn)地貴州，規(guī)格藥材。
本品應(yīng)符合《中國藥典》2005年版一部66頁生姜項下規(guī)定。
1.2.5大棗為鼠李科植物棗Zizyphus jujuba Mill.的干燥成熟果實。產(chǎn)地河北，規(guī)格藥材。
本品應(yīng)符合《中國藥典》2005年版一部16頁大棗項下規(guī)定。
1.3工藝條件的優(yōu)選原合劑工藝中僅規(guī)定桂枝揮發(fā)油提取的溶劑，未規(guī)定提取時間；規(guī)定了藥渣與甘草、大棗煎煮時間、次數(shù)、溶劑，未確定所使用溶劑量；規(guī)定了白芍、生姜照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法，未確定所使用溶劑量；所以根據(jù)現(xiàn)有公開的這些資料并不能實施該技術(shù)；我們經(jīng)試驗研究確定了以上未定因素，采用試驗考察藥材吸水率、藥材浸泡時間，選定加水量因素，我們考察藥材吸水率不高，藥材浸泡時間對浸出物影響不大。對加水量以6、8、10倍進行考察，以得膏量作為評價指標(biāo)，結(jié)果表明8倍加水量最優(yōu)，故確定工藝二次加水量一致、蒸汽壓力為1.5-2.0千帕、水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油后，蒸餾后的水液另器收集；藥渣與其余二味加水煎煮二次，每次2小時，第一次8倍量水，第二次8倍量水。合并煎液，濾過，濾液與蒸餾后的水溶液合并。
1.3.1桂枝揮發(fā)油提取工藝研究我們考察桂枝藥材吸水率不高，我們考察了提取時間，以揮發(fā)油的提取量為評價指標(biāo)，結(jié)果見表1。
表1桂枝揮發(fā)油提取試驗結(jié)果

結(jié)果表明，提取2小時揮發(fā)油已提取完全。
1.3.2、煎煮工藝研究1.3.2.1、藥材吸水率試驗按處方比例稱取炙甘草65.5g、大棗98.5g四份，分別加10倍量水浸泡，于不同時間濾出浸出液，直至所有藥材浸透且吸水量不在增加為止，結(jié)果見表2。
表2 藥材吸水率試驗結(jié)果

結(jié)果表明，吸水率約為80％，吸水率不高。
1.3.2.2、浸泡時間的考察按處方比例稱取炙甘草65.5g、大棗98.5g三份，分別加8倍量水浸泡0、0.5、1小時后，煎煮三次，加8倍量水，每次1小時，濾過，蒸汽壓力為1.5-2.0千帕、合并三次煎煮濾液，準(zhǔn)確量取濾液體積，測定提取液總固體物收率，結(jié)果見表3。
表3 浸泡時間的考察試驗

結(jié)果表明，浸泡時間幾乎對提取無影響，故第一次煎煮時不須浸泡，加入水后直接煎煮。
1.3.2.3、煎煮工藝的因素因原工藝已規(guī)定了煎煮次數(shù)、煎煮時的蒸汽壓力、煎煮時間。因加水量原工藝未予說明，故予考察，用最優(yōu)的加水量、均等的蒸汽壓力以干膏收率為評價指標(biāo)，對提取工藝進行優(yōu)選探討。
1.3.2.4、試驗方法和結(jié)果1.3.2.4.1、樣品制備按處方比例稱取炙甘草74g、大棗111g三份按6、8、10倍量加入水煎煮，蒸汽壓力為1.5-2.0千帕，藥液濾過，濾液濃縮至560ml，取濃縮液測定，以干膏收率為評價指標(biāo)進行評價。結(jié)果見表4。
1.3.2.4.2、干膏收率測定精密量取濃縮液25ml，置已恒重的蒸發(fā)皿中，水浴上蒸干，在105℃干燥三小時，置干燥器中冷卻30分鐘，迅速精密稱定重量，計算即得。
表4 總固體物收率試驗結(jié)果

結(jié)果表明，從節(jié)約能源綜合考慮，8倍水量干膏得率最優(yōu)。
1.3.3、滲漉工藝的研究按處方比例稱取白芍65.5g、生姜98.5g四份，適當(dāng)碎斷，測得吸水率為150％，故先加入2倍量的溶劑浸漬，密閉放置24小時，再裝入滲漉器內(nèi)，滲漉流速控制在5～6ml/分鐘及2～3ml/分鐘，用50％乙醇滲漉提取，以滲漉時間6、8、10、12小時作評價，以芍藥苷作為評價指標(biāo)，結(jié)果見表5。
表5 滲漉工藝芍藥苷試驗結(jié)果

結(jié)果表明滲漉時應(yīng)盡量控制流速及滲漉時間，以滲漉12個小時，流速6-7ml/min為最佳工藝。
1.3.3.1、芍藥苷的測定1.3.3.1.1色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性實驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-0.3％磷酸溶液(25∶75)為流動相；檢測波長為230nm。理論板數(shù)按芍藥苷峰計算應(yīng)不低于1500。
1.3.3.1.2對照品溶液的制備取芍藥苷對照品適量，精密稱定，加70％乙醇制成每1ml含60μg的溶液，即得。
1.3.3.1.2供試品的制備取滲漉液2ml，離心，取上清液，即得。
1.3.3.1.3測定法分別精密取對照品溶液及供試品溶液10μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
1.3.3.2、結(jié)果分析結(jié)果直觀分析，確定50％乙醇滲漉，滲漉流速控制在6-7ml/min，滲漉12個小時，芍藥苷提取基本完全。
1.3.4、除雜由于本品為片劑，煎煮后的藥液僅需除去較大的固體微粒。故結(jié)合處方的日服用量，將提取液采用板框壓濾(內(nèi)墊300目濾布)除雜。比較其濾過前后的干膏收率、芍藥苷含量，結(jié)果見表6。
表6濾過前后的干膏收率、芍藥苷含量

由表6可見，濾過前與濾過后的芍藥苷提取率無明顯變化，僅濾過后，除去了一部分較大的固體微粒，干膏收率平均下降2.5個百分點，變?yōu)?.1％。即可采用板框壓濾(內(nèi)墊300目濾布)除雜。
1.3.5、干燥工藝研究取桂枝提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與炙甘草、大棗加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液與蒸餾后的水溶液合并，濃縮至相對密度為1.02～1.04(65℃測)。白芍、生姜照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法，用50％乙醇作溶劑，浸漬24小時后進行滲漉，收集漉液，回收乙醇后與上述藥液合并，靜置，濾過，噴霧干燥，取樣測定芍藥苷的含量，結(jié)果見表7。
表7 不同干燥條件的影響

試驗結(jié)果表明，以上干燥方法芍藥苷損失較高。
由于干燥過程溫度對芍藥苷影響比較大，我們采用噴霧干燥法進行干燥，以芍藥苷含量作為評價指標(biāo)，結(jié)果見表8。
表8 不同噴霧干燥法的影響

結(jié)果表明采用進口溫度174℃，出口溫度90℃時芍藥苷損失最少，故干燥工藝采用進口溫度174℃，出口溫度90℃。
1.3.6、成型工藝研究本品按制備工藝干燥，制粒，加入桂枝揮發(fā)油，混勻，密閉2小時，過篩，壓片。內(nèi)容物的流動性對壓片有影響，我們將粉碎后的干膏粉末與制粒后的顆粒壓片進行比較，顆粒的流動性均較好。
(1)休止角的測定使漏斗下口距坐標(biāo)紙的距離為H，將粉末、顆粒經(jīng)漏斗流下，直到形成的藥粉或顆粒接觸到漏斗口為止，由坐標(biāo)紙測出錐體直徑，計算出休止角，結(jié)果見表9。
表9 休止角的測定

由表9可見，顆粒的流動性均較好，所以用顆粒壓片。
(2)粉末吸濕性考察環(huán)境濕度對壓片有影響，本品為中藥浸膏制得的片劑，我們對本品的吸濕性進行考察。分別稱取本品12份，每份約2g，平鋪于小量瓶中，精密稱定，將其置于不同的相對濕度環(huán)境下放置48小時，測定其重量變化，結(jié)果見表11。
試驗結(jié)果表明吸濕性與環(huán)境相對濕度有關(guān)。相對濕度在50％以下時，未見明顯吸濕，臨界相對濕度在50％。因此，在生產(chǎn)過程中應(yīng)盡量將相對濕度控制在45％以下，同時應(yīng)盡快壓片，包裝。
2、處方量、日劑量、裝量、規(guī)格的確定2.1處方量計算根據(jù)處方工藝條件篩選出的工藝數(shù)據(jù)計算處方量，并以原合劑處方量進行比較。
2.1.1、小建中合劑處方共重629g，制成1000ml，每1ml相當(dāng)于總藥材0.629g，一次20～30ml，一日三次，每日服用原生藥量為37.74～56.61g。
2.1.2、本品小建中片處方共重4975g，制成1000片，每粒含原生藥4.975g，1次服用3片，1日3次，小建中片一次服用量相當(dāng)于小建中合劑一次服用生藥量。
2.2、制劑處方2.2.1、干浸膏粉根據(jù)試驗結(jié)果，本品干浸膏平均提取率為9.1％，得干浸膏粉4975×9.1％＝452.7g。
干浸膏粉 452.7g
制成1000粒每粒重0.45g3、中試試驗按擬定的制備工藝生產(chǎn)三批中試產(chǎn)品(10倍處方量)，對生產(chǎn)工藝中各項指標(biāo)進行檢測，以進一步考察本品制備工藝的合理性，試驗結(jié)果表明制備工藝合理，工藝生產(chǎn)條件符合工廠生產(chǎn)條件，結(jié)果見表12、13。
4、本品小建中片與小建中合劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)比較本品是在合劑工藝的基礎(chǔ)上制成片劑，我們在對本產(chǎn)品的片劑質(zhì)量研究的同時，按本品小建中片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及小建中合劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對本廠生產(chǎn)的小建中片進行了對比檢測。結(jié)果見表10。
表10 原合劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與現(xiàn)片劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比結(jié)果

從表10可見，合劑劑標(biāo)準(zhǔn)與本品片劑標(biāo)準(zhǔn)均有桂皮醛、白芍、芍藥苷、甘草的薄層鑒別，本品的片劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)增加了含量測定及浸出物檢查。
表11吸濕性考察試驗結(jié)果


表12 中試放大生產(chǎn)工藝參數(shù)

表13 中試放大生產(chǎn)芍藥苷的檢測結(jié)果

具體實施例方式本發(fā)明的實施例1稱取原料藥桂枝878g、白芍1756g、炙甘草585g、生姜878g和大棗878g，取桂枝提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集，藥渣與炙甘草、大棗加8倍量的水煎煮2次，蒸汽壓力為1.5-2.0千帕，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液與蒸餾后的水溶液合并，濃縮至相對密度為1.02～1.04(65℃測)；取白芍、生姜，用50％乙醇作溶劑，浸漬24小時后進行滲漉，收集漉液，回收乙醇后與上述藥液合并，靜置，濾過，濃縮至相對密度為1.09～1.10(65℃測)，噴霧干燥，制粒，加入桂枝揮發(fā)油，混勻，密閉2小時，過篩，壓片，包薄膜衣，制成1000片，即得。本產(chǎn)品每片含原生藥4.975g，每日服3次，每次3片。
本發(fā)明的實施例2稱取原料藥桂枝700g、白芍1600g、炙甘草400g、生姜600g和大棗600g，取桂枝提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集，藥渣與炙甘草、大棗加6倍量的水煎煮1次，蒸汽壓力為1.5-2.0千帕，每次3小時，合并煎液，濾過，濾液與蒸餾后的水溶液合并，濃縮至相對密度為1.02～1.04(65℃測)；取白芍、生姜，用40％乙醇作溶劑，浸漬12小時后進行滲漉，收集漉液，回收乙醇后與上述藥液合并，靜置，濾過，濃縮至相對密度為1.09～1.10(65℃測)，噴霧干燥，制粒，噴入揮發(fā)油，混勻，密閉1小時，過篩，壓片，包薄膜衣，即得。
本發(fā)明的實施例3稱取原料藥桂枝900g、白芍1800g、炙甘草600g、生姜900g和大棗900g，取桂枝提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集，藥渣與炙甘草、大棗加10倍量的水煎煮3次，蒸汽壓力為1.5-2.0千帕，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液與蒸餾后的水溶液合并，濃縮至相對密度為1.02～1.04(65℃測)；取白芍、生姜，用60％乙醇作溶劑，浸漬24小時后進行滲漉，收集漉液，回收乙醇后與上述藥液合并，靜置，濾過，濃縮至相對密度為1.09～1.10(65℃測)，噴霧干燥，制粒，加入桂枝揮發(fā)油，混勻，密閉3小時，過篩，壓片，包薄膜衣，即得。
本發(fā)明的實施例4稱取原料藥桂枝800g、白芍1700g、炙甘草500g、生姜800g和大棗800g，取桂枝提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集，藥渣與炙甘草、大棗加7倍量的水煎煮2次，蒸汽壓力為1.5-2.0千帕，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液與蒸餾后的水溶液合并，濃縮至相對密度為1.02～1.04(65℃測)；取白芍、生姜，用50％乙醇作溶劑，浸漬20小時后進行滲漉，收集漉液，回收乙醇后與上述藥液合并，靜置，濾過，濃縮至相對密度為1.09～1.10(65℃測)，噴霧干燥，制粒，加入揮發(fā)油，混勻，密閉1.5小時，過篩，壓片，包薄膜衣，即得。
權(quán)利要求
1.治療胃痛的小建中片，其特征在于按照重量組份計算，它由桂枝700～900、白芍1600～1800、炙甘草400～600、生姜600～900和大棗600～900加適量輔料制備成片劑。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療胃痛的小建中片，其特征在于按照重量計算，它由桂枝878g、白芍1756g、炙甘草585g、生姜878g和大棗878g加適量輔料壓制成片劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的治療胃痛的小建中片的制備方法，其特征在于稱取原料藥桂枝、白芍、炙甘草、生姜和大棗，取桂枝提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集，藥渣與炙甘草、大棗加6～10倍量的水煎煮1～3次，每次1～3小時，合并煎液，濾過，濾液與蒸餾后的水溶液合并，濃縮至相對密度為1.02～1.04(65℃測)；取白芍、生姜，用40％～60％乙醇作溶劑，浸漬12～24小時后進行滲漉，收集漉液，回收乙醇后與上述藥液合并，靜置，濾過，濃縮至相對密度為1.09～1.10(65℃測)，噴霧干燥，制粒，加入揮發(fā)油，混勻，密閉1～3小時，過篩，壓片，包薄膜衣，即得。
4.按照權(quán)利要求3所述的治療胃痛的小建中片的制備方法，其特征在于稱取原料藥桂枝、白芍、炙甘草、生姜和大棗，取桂枝提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集，藥渣與炙甘草、大棗加8倍量的水煎煮2次，每次2小時，煎煮的蒸汽壓力為1.5-2.0千帕、合并煎液，濾過，濾液與蒸餾后的水溶液合并，濃縮至相對密度為1.02～1.04(65℃測)；取白芍、生姜，用50％乙醇作溶劑，浸漬24小時后進行滲漉，收集漉液，回收乙醇后與上述藥液合并，靜置，濾過，濃縮至相對密度為1.09～1.10(65℃測)，噴霧干燥，制粒，加入桂枝揮發(fā)油，混勻，密閉2小時，過篩，壓片，包薄膜衣，制成1000片，即得。
全文摘要
本發(fā)明是一種治療胃痛的小建中片及其制備方法，本品由桂枝、白芍、炙甘草、生姜和大棗加適量輔料制備而成；本產(chǎn)品在服用時無特殊氣味，患者容易接受，且質(zhì)量穩(wěn)定，不易氧化變質(zhì)，服用、攜帶、運輸和貯存方便。
文檔編號A61P1/04GK1785418SQ20051000331
公開日2006年6月14日 申請日期2005年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月9日
發(fā)明者覃元斌 申請人:覃元斌