專利名稱：一種由?；撬岷椭委煾尾〉乃幬锝M成的復(fù)方制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，提供一種治療肝病、肝性腦病的復(fù)方藥物制劑及其制備方法，其含有?；撬嵋约斑x自門冬氨酸或門冬氨酸的鹽、鳥氨酸或鳥氨酸的鹽、門冬氨酸鳥氨酸、精氨酸或精氨酸的鹽、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、或氧代賴氨酸中的至少一種，必要時可加入藥物可接受的輔料。
背景技術(shù)：
我國病毒性肝炎患者眾多，臨床治療有困難，無特效方法，可進展為肝硬化、肝癌，預(yù)后不良；肝硬化、肝性腦病病情危重，易導(dǎo)致死亡。氨基酸類藥物在治療肝病方面有一定的療效，一般可起到改善肝臟代謝，尤其是參與肝臟對氨的解毒過程，如鳥氨酸、門冬氨酸、精氨酸等參與鳥氨酸循環(huán)，用于治療肝性腦病效果較好，亮氨酸、異亮氨酸及纈氨酸能糾正血清中支鏈氨基酸和芳香氨基酸失衡，防止腦內(nèi)芳香氨基酸濃度過高引起的肝性腦病。但目前這些氨基酸藥物有的僅限于治療肝性腦病，如鹽酸精氨酸片，而新的藥理研究證明可以用于肝功能損傷如病毒性肝炎、化學(xué)性肝損傷的治療，臨床應(yīng)用范圍有待擴大；有的用于肝功能損傷的治療，但需要與其他保護肝功能的藥物合用才能收到較好的療效。本發(fā)明提供了一種治療肝病、肝性腦病療效較好的復(fù)方藥物，由牛磺酸與以下藥物門冬氨酸或其旋光異構(gòu)體或它們的鹽、鳥氨酸或其旋光異構(gòu)體或它們的鹽、門冬氨酸鳥氨酸、精氨酸或其旋光異構(gòu)體或它們的鹽、氧代賴氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、或纈氨酸中的至少一種組成。
?；撬崾求w內(nèi)含量最豐富的含磺酸基β-氨基酸，具有廣泛的生物學(xué)作用能夠清除氧自由基、抑制脂質(zhì)過氧化、降低血脂，能夠維持細胞滲透壓、穩(wěn)定細胞膜，具有保肝利膽作用，對CCl4所致的肝細胞損傷具有保護功能，可減輕肝組織水腫，降低血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，抑制肝細胞凋亡，防止肝纖維化。
門冬氨酸參與細胞內(nèi)核酸的合成，以利于修復(fù)被損傷的肝細胞。另外，由于門冬氨酸對肝細胞內(nèi)三羧酸循環(huán)代謝過程的促進作用，促進了肝細胞內(nèi)的能量生成，使得被損傷的肝細胞的各項功能得以迅速恢復(fù)。可促進膽汁及膽色素的排泄，有退黃、減少肝脂肪、增加肝糖原等作用；促進T淋巴細胞發(fā)育分化為成熟T淋巴細胞，有抗病毒和抗腫瘤的作用。
門冬氨酸鳥氨酸具有增加促進肝細胞代謝的物質(zhì)、提高肝細胞的各種代謝功能，保護肝細胞膜，參與肝細胞的修復(fù)等作用，對四氯化碳所致大鼠急性實驗性肝損傷血清門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)值增高有明顯的降低作用，且肝細胞的變性壞死也明顯減輕，對乙硫氨酸升高三酰甘油有一定的降低作用。
動物實驗證明，精氨酸對肝臟缺血再灌注和硫代乙酰胺(TAA)造成急性大鼠肝損傷有積極的保護作用，可明顯減輕肝臟形態(tài)學(xué)異常變化，顯著降低血清ALT值和血漿及肝組織MDA含量，改善了受損肝臟微循環(huán)和血液流變學(xué)狀況。
氧代賴氨酸可提高肝臟谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)的反應(yīng)速率，由于GST可直接以及催化谷胱甘肽與細胞毒物質(zhì)結(jié)合，防止細胞脂質(zhì)過氧化，因此促使CCl4的代謝產(chǎn)物CCl3-自由基失活，具有對抗CCl4所致肝損害的作用。
亮氨酸、異亮氨酸、或纈氨酸是人體的必需氨基酸，能夠促進蛋白質(zhì)合成和減少蛋白質(zhì)分解，有利于肝細胞的再生和修復(fù)，并可改善低蛋白血癥。
本發(fā)明復(fù)方藥物制劑經(jīng)藥理毒理研究證明，對實驗性肝損傷有保護作用，而且應(yīng)用安全，無明顯毒性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種治療肝病、肝性腦病的復(fù)方藥物制劑及其制備方法。
本發(fā)明復(fù)方藥物制劑由?；撬犷惢衔?，與具有保護肝功能、治療肝性腦病作用的氨基酸類藥物組成。必要時可加入藥物可接受的輔料。牛磺酸類化合物與上述具保護肝功能、治療肝性腦病作用的氨基酸類藥物組成復(fù)方藥物，具有抗肝細胞損傷，保護肝臟功能、治療肝性腦病的協(xié)同作用。本發(fā)明復(fù)方制劑可以是適合藥用的任何劑型，如注射劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、微丸劑、顆粒劑等。在制成藥物制劑時，可以加入的藥物可接受的輔料，包括固體制劑的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑；包括注射劑的助溶劑、pH值調(diào)節(jié)劑及溶劑。
本發(fā)明的藥物制劑，其特征在于，含有牛磺酸類化合物，和至少一種具有保護肝功能、治療肝性腦病作用的氨基酸類藥物。所述牛磺酸類化合物是?；撬幔霭被犷愃幬镞x自門冬氨酸或門冬氨酸的鹽、鳥氨酸或鳥氨酸的鹽、門冬氨酸鳥氨酸、精氨酸或精氨酸的鹽、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、氧代賴氨酸。
所述門冬氨酸是門冬氨酸的游離酸，門冬氨酸的鹽是門冬氨酸的鉀鹽、鎂鹽、鈉鹽或鈣鹽；鳥氨酸是鳥氨酸的游離堿，鳥氨酸的鹽是鳥氨酸的鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽；精氨酸是精氨酸的游離堿，精氨酸的鹽是精氨酸的鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽。
本發(fā)明的藥物制劑，優(yōu)選的是每1000個劑量單位，含有?；撬?00～400份，鳥氨酸100～400份、門冬氨酸100～800份。具體是每1000個劑量單位，含有?；撬?00份，鳥氨酸200份、門冬氨酸200份。
優(yōu)選的是每1000個劑量單位，含有?；撬?00～400份，門冬氨酸鉀100～800份、門冬氨酸鎂100～800份。具體是每1000個劑量單位，含有?；撬?00份，門冬氨酸鉀200份、門冬氨酸鎂200份。
優(yōu)選的是每1000個劑量單位，含有?；撬?00～400份，鹽酸精氨酸100-400份組成。具體是每1000個劑量單位，含有?；撬?00份，鹽酸精氨酸200份。
優(yōu)選的是每1000個劑量單位，含有?；撬?00～400份，門冬氨酸鳥氨酸100-600份。具體是每1000個劑量單位，含有?；撬?00份，門冬氨酸鳥氨酸300份。
以上組成中，藥的量是以重量計算的，每1份可以是1克，也可以是1公斤或1噸，如果用克為單位，該配方組成可制成1000個單位的藥物制劑，所述1000個單位的藥物制劑是指，制成的成品藥物制劑，如制成膠囊制劑1000粒，片劑1000片，顆粒劑1000g，口服液1000ml等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100-500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50-1000次服用劑量的制劑，如作為片劑，制成1000片，每次服用劑量可以是1-20片，共可服用50-1000次。如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
以上重量配比的比例是經(jīng)過科學(xué)篩選得到的，對于特殊病人，如重癥或輕癥，肥胖或瘦小的病人，可以相應(yīng)調(diào)整組成的量的配比，增加或減少不超過100％，藥效不變。
本發(fā)明的藥物制劑，其制備方法是制劑學(xué)常規(guī)方法，包括將?；撬犷惢衔铮哂斜Ｗo肝功能、治療肝性腦病作用的氨基酸類藥物和藥物可接受的輔料混合的步驟。
本發(fā)明的藥物制劑，優(yōu)選的是口服制劑，更優(yōu)選的是固體口服制劑，如片劑，膠囊劑、顆粒劑等，對于片劑、膠囊劑、顆粒劑可加入適量可藥用的輔料，最優(yōu)選的是注射劑，如水針、粉針，可加入的輔料有填充劑、PH值調(diào)節(jié)劑和適量溶劑。
本發(fā)明的藥物制劑，可以經(jīng)口服用，每日可以服用1-4次，每次1-3個劑量單位；也可非胃腸道給藥，每日使用1次，每次1-2個劑量單位。所述劑量單位是指每劑，如片劑的每片，膠囊的每粒等。
本發(fā)明優(yōu)選的配方組成是?；撬岷烷T冬氨酸鳥氨酸組成的配方、?；撬岷烷T冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂組成的配方、?；撬岷望}酸精氨酸組成的配方、牛磺酸和鳥氨酸、門冬氨酸組成的配方、?；撬岷脱醮嚢彼峤M成的配方。以上配方含有生理有效劑量的?；撬岷途哂斜Ｗo肝功能、治療肝性腦病作用的氨基酸類藥物，如果需要可以加入適量的藥物可接受的輔料。輔料加入量可以根據(jù)制劑的需要，按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)手段添加。
本發(fā)明的藥物制劑，必要時可以制成緩控釋制劑，以利于方便的使用和最好的吸收，緩控釋制劑可以按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)手段制備。
本發(fā)明藥物具有抗肝細胞損傷、保護肝功能和治療肝性腦病的協(xié)同作用。
以下實驗，但不僅限于以下實驗，用以說明本發(fā)明復(fù)方藥物制劑的有益作用1、?；撬崤c門冬氨酸鳥氨酸組成的復(fù)方凍干粉針劑對四氯化碳(CCl4)所致的急性肝損傷的保護作用(1)動物雄性昆明種小鼠，體重18～20g(2)受試藥物本發(fā)明?；撬崤c門冬氨酸鳥氨酸制成的凍干粉針劑(以下簡稱TOA)；自制?；撬岱坩槃?以下簡稱T)；市售注射用門冬氨酸鳥氨酸(以下簡稱OA)，臨用前用氯化鈉注射液溶解稀釋。
(3)方法和結(jié)果取昆明種小鼠，隨機分為正常組、模型組、TOA治療組、T治療組、OA治療組，每組12只。TOA治療組、T治療組、OA治療組分別尾靜脈注射給予相應(yīng)藥物，給藥一周。對照組及模型組小鼠尾靜脈注射等量氯化鈉注射液。末次給藥后2h，除對照組小鼠外，按10ml/kg一次性腹腔注射0.1％CCl4花生油溶劑，造成急性肝損傷模型。16h后眼眶取血，離心取血清，測定肝功能(ALT、AST)，以及血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)。結(jié)果見下表(以x±s)

注與模型組比較，*p＜0.05，**p＜0.01；與OA治療組比較，#p＜0.05；與T治療組比較，Δp＜0.05。
實驗結(jié)果表明，TOA復(fù)方藥物能夠明顯降低模型動物的血清ALT、AST，說明該組合藥物具有保護肝細胞，維護肝功能的作用；而且可以明顯提高血清SOD活性，降低MDA含量，說明該復(fù)方藥物具有抗脂質(zhì)過氧化作用，可以起到清除氧自由基，保護肝細胞膜的作用。該復(fù)方藥物的療效優(yōu)于單獨使用OA或T治療。
(4)急性毒性實驗小鼠尾靜脈注射本發(fā)明TOA凍干粉針劑，測得其半數(shù)致死量(LD50)為3.8g/kg，是人正常使用劑量的34.5倍。表明本發(fā)明TOA凍干粉針劑安全無毒。
2、?；撬?、門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂組成的復(fù)方片劑對四氯化碳(CCl4)所致的急性肝損傷的保護作用(1)動物雄性昆明種小鼠，體重18～20g
(2)受試藥物本發(fā)明?；撬?、門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂組成的復(fù)方片劑(以下簡稱TAT)；市售?；撬崞?以下簡稱TT)；市售門冬氨酸鉀鎂片(以下簡稱AT)，臨用前用羧甲基纖維素鈉溶液溶解，稀釋至所需濃度備用。
(3)方法和結(jié)果取昆明種小鼠，隨機分為正常組、模型組、TAT治療組、TT治療組、AT治療組，每組12只。TAT治療組、TT治療組、AT治療組分別灌胃給予相應(yīng)藥物，給藥一周。對照組及模型組小鼠灌胃給予等量羧甲基纖維素鈉溶液。末次給藥后2h，除對照組小鼠外，按10ml/kg一次性腹腔注射0.1％CCl4花生油溶劑，造成急性肝損傷模型。16h后眼眶取血，離心取血清，測定肝功能(ALT、AST)，以及血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)。結(jié)果見下表(以x±s)

注與模型組比較，*p＜0.05，**p＜0.01；與AT治療組比較，#p＜0.05；與TT治療組比較，Δp＜0.05。
實驗結(jié)果表明，TAT復(fù)方藥物能夠明顯降低模型動物的血清ALT、AST，說明該組合藥物具有保護肝細胞，維護肝功能的作用；而且可以明顯提高血清SOD活性，降低MDA含量，說明該復(fù)方藥物具有抗脂質(zhì)過氧化作用，可以起到清除氧自由基，保護肝細胞膜的作用。該復(fù)方藥物的療效優(yōu)于單獨使用AT或TT治療。
(4)急性毒性實驗小鼠灌胃給予本發(fā)明TAT復(fù)方片劑，以6g/kg的劑量給藥，無任何毒副反應(yīng)，當(dāng)劑量增加到人正常使用劑量的50倍時，仍未測得TAT復(fù)方片劑的LD50，表明本發(fā)明TAT復(fù)方片劑安全無毒。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明。
實施例l制備?；撬?150份)+門冬氨酸鎂鉀(200份)普通片劑處方 1000片?；撬?150g門冬氨酸鎂 100g門冬氨酸鉀 100g微晶纖維素 42g淀粉 70g羧甲基淀粉鈉 15g5％聚維酮75％醇溶液20g硬脂酸鎂 3g制備方法將?；撬岱鬯檫^80目篩，門冬氨酸鎂鉀與輔料分別過80目篩，稱取處方量牛磺酸、門冬氨酸鎂鉀、微晶纖維素、淀粉混合均勻，用5％的聚維酮75％醇溶液制備軟材，過20目篩制粒，于50℃干燥，18目篩整粒，加入羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混勻，直接壓片即得。
實施例2制備?；撬?200份)+門冬氨酸鎂鉀(500份)注射液處方 1000瓶?；撬?200g門冬氨酸鎂 250g門冬氨酸鉀 250g注射用水 加至10000ml制備方法稱取處方量門冬氨酸鎂、門冬氨酸鉀加入到8000ml溶液中，攪拌溶解，攪拌加入牛磺酸溶解，測定pH值在6.5～7.5之間，加入0.1％的針用活性炭與60℃保溫30分鐘，趁熱濾過脫炭，補加注射用水至總量，用0.22μm的濾膜精濾，定量分裝于安瓿瓶中，理論每瓶10ml，于100℃流通蒸汽滅菌30min，即得。
實施例3制備?；撬?100份)+門冬氨酸-鳥氨酸(200份)膠囊處方 1000粒牛磺酸 100g門冬氨酸-鳥氨酸 200g微晶纖維素 50g淀粉 92g糊精 50g羧甲基纖維素鈉 6g硬脂酸鎂 2g膠囊殼制備方法將?；撬岱鬯檫^80目篩，門冬氨酸-鳥氨酸與輔料分別過80目篩，稱取處方量?；撬帷㈤T冬氨酸-鳥氨酸、微晶纖維素、淀粉、糊精混合均勻，用2％的羧甲基纖維素鈉水溶液，制軟材，過16目篩制粒，50℃干燥，14目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合，填裝于膠囊殼中，即得。
實施例4制備牛磺酸(200份)+鹽酸精氨酸(200份)普通片處方 1000片?；撬? 200.0g鹽酸精氨酸 200.0g微晶纖維素 73.0g乳糖 40.0g羥丙基纖維素 35.0g低取代羥丙基纖維素 24.0g硬脂酸鎂 2.5微粉硅膠 5.5g制備方法將?；撬岱鬯檫^80目篩，將鹽酸精氨酸與輔料分別過80目篩，稱取處方量牛磺酸、鹽酸精氨酸、微晶纖維素、乳糖、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、微粉硅膠混合均勻，過80目篩，粉末直接壓片即得。
實施例5制備?；撬?400份)+亮氨酸(100份)+異亮氨酸(80份)+纈氨酸(80份)顆粒處方 1000袋?；撬?400g亮氨酸 100g異亮氨酸 80g纈氨酸 80g糖粉 4150g羧甲基纖維素鈉 100g3％聚維酮水溶液適量制備方法將?；撬岱鬯檫^100目篩，亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸分別過100目篩，糖粉、羧甲基纖維素鈉分別過80目篩，稱取處方量的?；撬帷⒘涟彼?、異亮氨酸、纈氨酸、糖粉、羧甲基纖維素鈉混合均勻，過80目篩，用3％聚維酮水溶液制軟材16目篩整粒，50℃干燥，14目篩整粒，裝袋，每袋5g。
實施例6?；撬?300份)+氧代賴氨酸(200份)片劑處方 1000片?；撬?300g氧代賴氨酸 200g微晶纖維素 55羧甲基淀粉鈉 245％聚維酮50％乙醇溶液 18g硬脂酸鎂 3g制備方法將?；撬岱鬯檫^80目篩，氧代賴氨酸、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉分別過80目篩，將?；撬?、氧代賴氨酸、微晶纖維素混合均勻，過60目篩，用5％聚維酮50％乙醇溶液制軟材，過20目篩制粒，50℃干燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉混合均勻，直接壓片即得。
實施例7制備牛磺酸(400份)+鳥氨酸(100份)膠囊處方 1000粒?；撬? 400份鳥氨酸 100份微晶纖維素 75g羧甲基纖維素鈉 25g膠囊殼制備方法將牛磺酸粉碎過80目篩，鳥氨酸、微晶纖維素分別過80目篩，稱取處方量的牛磺酸、鳥氨酸、微晶纖維素混勻，用羧甲基纖維素鈉的2％水溶液，制軟材，過16目篩制粒，50℃干燥，14目篩整粒，填裝于膠囊殼中，即得。
實施例8制備牛磺酸(200份)+門冬氨酸(200份)+鳥氨酸(200份)片劑處方 1000片?；撬? 200g門冬氨酸200g鳥氨酸 200g微晶纖維素 65g交聯(lián)聚維酮 25g10％聚維酮水溶液適量滑石粉 7g硬脂酸鎂3g制備方法將牛磺酸粉碎過80目篩，門冬氨酸、鳥氨酸與輔料分別過80目篩，稱取處方量的?；撬?、門冬氨酸、鳥氨酸、微晶纖維素混勻，用10％聚維酮水溶液制軟材，過18目篩制粒，50℃干燥，16目篩整粒，加入交聯(lián)聚維酮、滑石粉、硬脂酸鎂，混勻，直接壓片即得。
權(quán)利要求
1.一種治療肝病、肝性腦病的復(fù)方藥物制劑，其特征在于，含有?；撬犷惢衔铮椭辽僖环N具有保護肝功能、治療肝性腦病作用的氨基酸類藥物。
2.權(quán)利要求1的復(fù)方藥物制劑，其特征在于，所述?；撬犷惢衔锸桥；撬幔霭被犷愃幬镞x自門冬氨酸或門冬氨酸的鹽、鳥氨酸或鳥氨酸的鹽、門冬氨酸鳥氨酸、精氨酸或精氨酸的鹽、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、氧代賴氨酸。
3.權(quán)利要求2復(fù)方藥物制劑，其特征在于，所述門冬氨酸是門冬氨酸的游離酸，門冬氨酸的鹽是門冬氨酸的鉀鹽、鎂鹽、鈉鹽或鈣鹽；鳥氨酸是鳥氨酸的游離堿，鳥氨酸的鹽是鳥氨酸的鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽；精氨酸是精氨酸的游離堿，精氨酸的鹽是精氨酸的鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽。
4.權(quán)利要求3的復(fù)方藥物制劑，每1000個劑量單位，含有?；撬?00～400份，鳥氨酸100～400份、門冬氨酸100～800份。
5.權(quán)利要求4的復(fù)方藥物制劑，每1000個劑量單位，含有牛磺酸200份，鳥氨酸200份、門冬氨酸200份。
6.權(quán)利要求6的復(fù)方藥物制劑，每1000個劑量單位，含有?；撬?00～400份，門冬氨酸鉀100～800份、門冬氨酸鎂100～800份。
7.權(quán)利要求6的復(fù)方藥物制劑，每1000個劑量單位，含有?；撬?00份，門冬氨酸鉀200份、門冬氨酸鎂200份。
8.權(quán)利要求6的復(fù)方藥物制劑，每1000個劑量單位，含有?；撬?00～400份，鹽酸精氨酸100-400份組成。
9.權(quán)利要求6的復(fù)方藥物制劑，每1000個劑量單位，含有牛磺酸200份，鹽酸精氨酸200份。
10.權(quán)利要求6的復(fù)方藥物制劑，每1000個劑量單位，含有?；撬?00～400份，門冬氨酸鳥氨酸100-600份。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由?；撬岷椭委煾尾〉乃幬锝M成的復(fù)方制劑及其制備方法，該制劑含有?；撬嵋约斑x自門冬氨酸或門冬氨酸的鹽、鳥氨酸或鳥氨酸的鹽、門冬氨酸鳥氨酸、精氨酸或精氨酸的鹽、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、或氧代賴氨酸中的至少一種，必要時可加入藥物可接受的輔料。
文檔編號A61K45/00GK1679941SQ20051000485
公開日2005年10月12日 申請日期2005年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月2日
發(fā)明者劉鴻林, 蔡金巧 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司