專利名稱：硫辛酸和二氫硫辛酸的制備方法
本申請是中國專利申請018135781的分案申請，原申請的國際申請?zhí)柺荘CT/EP01/08523，申請日是2001年7月24日，發(fā)明名稱是“硫辛酸和二氫硫辛酸的制備方法”。
本發(fā)明涉及R-和S-硫辛酸和R-和S-二氫硫辛酸的制備方法。
本發(fā)明具體涉及純R-或S-二氫硫辛酸的制備方法，此純R-或S-二氫硫辛酸或者直接使用或者進一步加工得到R-和S-硫辛酸。
二氫硫辛酸和硫辛酸是天然存在的在細胞代謝中非常重要的物質。作為一種輔酶，如丙酮酸脫氫酶，R-硫辛酸在能量生產中起重要的作用。為了全面表現(xiàn)其非常良好的抗氧化性能，R-硫辛酸在代謝中活化成為二氫硫辛酸。由于它們在體內可以彼此轉化，所以可以將二氫硫辛酸和硫辛酸用于相同的應用領域。R-硫辛酸積極地影響與年齡有關的代謝變化，因而在化妝品領域也是有用的。
硫辛酸和二氫硫辛酸可以用作食品領域的保健食品。
二氫硫辛酸和/或硫辛酸用作藥品也是可能的。
已知R-辛酸增加對胰島素的敏感性，因而可以用作一種抗糖尿病藥物，還用于預防和緩解糖尿病晚期損害。
光學純R-和S-硫辛酸或二氫硫辛酸的多種制備方法在文獻中是已知的G.Bringmann，D.Herzberg，G.Adam，F(xiàn).Balkenhohl，J.Paust Z.Naturforschung 1999，54b，665-661；B.Adger等人Bioorg.Med.Chem.1997，5，253-61；J.S.Yadav，S.Mysorekar，K.Garyali，J.Scientific & Industrial Res.1990，49，400-409；A.S.Gopalan，H.K.Jacobs，Tetrahedron Lett 1989，42，5705；M.H.Brookes，B.T.Golding，A.T.Hudson，Perkin Transaction I.1988，9-12；M.H.Brookes，B.T.Golding，D.A.Howes，A.T.Hudson，ChemicalCommunication 1983，1051-53；JP 1960-35704；EP 543088；EP 487 986。
對映體純的硫辛酸和二氫硫辛酸可以多種方式制備，例如借助手性模板化學解離或酶解離外消旋體，或者通過對映體選擇性合成或微生物學轉化。
公開的合成通過多步驟進行和/或使用昂貴的原料或反應條件。已知的方法在產率、環(huán)境和/或成本考慮方面值得改進。由于還考慮將硫辛酸和二氫硫辛酸用于人體，期望盡可能純并且可以高產率簡單制備的產品。
通過以下實施例描述R-硫辛酸和R-二氫硫辛酸的合成。類似地，還可以在每種情況下制備S-對映體。
Bringmann等人提出兩種從手性6，8-二羥基辛酸酯(1)合成R-硫辛酸的路線 關于(1)的硫辛酸的產率為65％；但在使用KSAc引入S的情況下，所得的物質的GC純度僅為98％，這對于人體應用是有問題的。
可選擇地，根據Bringmann等人，硫的引入在使用NaS+S的DMF中發(fā)生，隨后的水解可以使用脂酶或碳酸鉀發(fā)生。所得的硫辛酸甲酯對聚合反應非常敏感。
令人驚奇的是，已發(fā)現(xiàn)通過磺酸衍生物的反應，例如磺酸酯
與硫化鈉和硫在乙醇中反應，然后與復合氫化物反應，可以制備純二氫硫辛酸，其中Ms為-SO2-R’，R和R’彼此獨立地為C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基，優(yōu)選甲基。
優(yōu)選該反應在不經中間產物分離的情況下進行。
Ms的優(yōu)選含義為甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
通過本發(fā)明的方法，與EP 487 986所述的方法相比獲得更高化學純度的R-或S-硫辛酸。
例如，通過對應的6，8-二羥基辛酸烷基酯(1)與三乙胺和甲磺酰氯反應而制備化合物(2)。優(yōu)選烷基酯為C1-C6-烷基；特別優(yōu)選甲基。
芳烷基中的芳基或Ar優(yōu)選為苯基或萘基，它在每種情況下可以被一個、兩個或三個C1-C4-烷基取代；芳烷基或環(huán)烷基烷基中的“烷基”優(yōu)選C1-C4-烷基，特別優(yōu)選-CH2-。
磺酸衍生物2的反應，例如甲磺酸酯的反應優(yōu)選在EtOH重量含量超過90％、特別優(yōu)選EtOH重量含量超過95％的乙醇Na2S/S混合物中進行。乙醇混合物優(yōu)選包含至少等摩爾量的Na2S、S和甲磺酸酯和至多一摩爾過量的每一種100％濃度的Na2S和基于甲磺酸酯的S。優(yōu)選25-35％摩爾過量的Na2S和45-55％摩爾過量的硫。該乙醇Na2S混合物優(yōu)選預先煮沸。
復合氫化物優(yōu)選理解為意指硼氫化物，特別是堿金屬硼氫化物如NaBH4。
復合氫化物的反應優(yōu)選在堿性溶液、特別是濃縮的堿金屬氫氧化物溶液中進行。特別優(yōu)選硼硫酸鉀鈉溶液(在14M NaOH中的12％濃度NaBH4)。
如果隨后將混合物酸化(pH＜2)并用有機溶劑(優(yōu)選乙酸乙酯或甲苯)萃取，則獲得高產率的二氫硫辛酸。
如果將如此得到的二氫硫辛酸氧化為硫辛酸并結晶，則以高產率獲得很純的硫辛酸(GC＞99.5％，ee HPLC(CSP)＞99％(檢測極限))。氧化可以使用FeCl3/空氣進行，優(yōu)選用庚烷/甲苯結晶(WO 00/08012)。
令人驚奇的是，二氫硫辛酸可以在160-220℃，優(yōu)選180-210℃，特別優(yōu)選200±5℃的溫度范圍內，在0.5-5mbar，特別優(yōu)選1-3mbar的壓力下蒸餾而沒有明顯分解。這種蒸餾優(yōu)選連續(xù)進行(Sambay，降膜或薄層蒸發(fā)器)。這種壓力范圍可以在工業(yè)上不用大量花費的情況下獲得。令人驚奇的是，在隨后的氧化和結晶以后，與不經蒸餾的情況相比可以從二氫硫辛酸中得到超出10％以上的硫辛酸。雖然沒有插入更多的步驟，但對二氫硫辛酸純化的進一步優(yōu)化令人驚奇地導致更高產率的純硫辛酸。
如果在混合物與復合氫化物反應后用pH 9-10、優(yōu)選9.5的有機溶劑萃取二氫硫辛酸的質子溶液，則在處理得到硫辛酸后獲得更高產率的結晶。如果用pH 4-5、優(yōu)選4.5的有機溶劑萃取二氫硫辛酸的質子溶液，則在處理得到硫辛酸后獲得更高產率的結晶。
如果在處理得到硫辛酸之前用有機溶劑進行萃取(最理想的蒸餾、氧化和結晶)，則硫辛酸的產率和二氫硫辛酸的純度增加。
上述二氫硫辛酸的純化方法的步驟分別導致或一起導致更高產率的結晶硫辛酸。優(yōu)選組合各步驟；特別是非常優(yōu)選進行上述所有的工藝步驟，尤其按照實施例4的順序進行。
已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)萃取步驟的顛倒(先在pH 4-5下萃取，然后在pH9-10下純化)甚至能夠在不蒸餾脫氫硫辛酸的情況下也獲得高產率的硫辛酸結晶。同樣特別優(yōu)選該方法。
質子溶液理解為意指包含至少30％的水、優(yōu)選大于50％的水、特別優(yōu)選大于75％的水的溶劑混合物。其它組分是極性溶劑如DMF或醇，特別是乙醇。用于萃取的有機溶劑優(yōu)選非極性溶劑，例如鹵化溶劑如氯甲烷或氯仿，乙二醇醚，醚如二乙醚或甲基叔丁基醚，酯如乙酸乙酯，脂族和芳香烴如環(huán)己烷、己烷、庚烷、甲苯或它們的混合物，優(yōu)選的溶劑為己烷、庚烷、甲苯和乙酸乙酯。
純的硫辛酸或純的二氫硫辛酸理解為分別意指化學純、特別是對映體純的硫辛酸或二氫硫辛酸。
R-或S-二氫硫辛酸和R-硫辛酸或S-硫辛酸理解為意指優(yōu)選對映體純度(由HPLC、CSP測得的ee值)大于或等于70％、優(yōu)選80％、特別優(yōu)選90％、非常特別優(yōu)選95％、甚至更優(yōu)選97％或98％、最優(yōu)選99％和更大(即處在檢測極限)的物質。
關于化學純度(GC或HPLC)，R-或S-二氫硫辛酸是優(yōu)選純度大于或等于80％、特別優(yōu)選大于或等于90％、極特別優(yōu)選分別大于或等于95％和97％的物質。
關于R-或S-硫辛酸的化學純度，優(yōu)選純度大于99％、特別優(yōu)選大于99.5％、極特別優(yōu)選大于99.9％的物質。這對應于所用方法的檢測極限。
本發(fā)明還涉及將本發(fā)明的方法得到的R-硫辛酸或S-硫辛酸進一步加工成藥理學上可接受的衍生物，如硫辛酸的酯或酰胺。反應和衍生物在文獻中是已知的。本發(fā)明還涉及進一步將根據本發(fā)明制備的R-或S-硫辛酸加工成藥理學上可接受的鹽，如堿金屬鹽和堿土金屬鹽，或者例如R-硫辛酸的氨丁三醇鹽。
此外，本發(fā)明涉及下式的新的光學活性三硫醇 及其立體異構體。
1，6，8-辛三硫醇由1，6，8-辛三醇在引入硫時形成。該三醇是二醇(1)的次級成分。它在pH 9下的萃取中在有機相中濃縮并可以從中分離。辛三硫醇可以用作光學活性合成單元和作為選擇性催化劑毒物。
以下的實施例例示本發(fā)明而不是限定它。
實施例1(a)(1→2)首先將170ml(1.25mol)三乙胺和98g(97％，0.5mol)(6S)-6，8-二羥基辛酸甲酯1的溶液引入1升甲苯中。冷卻混合物并加入143g(1.25mol)甲磺酰氯。除去三乙銨鹽酸鹽后，濃縮溶液。轉化是定量的。
(b)(2→3)在乙醇中煮沸151g(0.63mol)硫化鈉和24g硫粉。用0.5mol甲磺酸酯處理反應混合物。用完全去離子水(CD水)稀釋。在與174g(0.55mol)的12％NaBH4在14M氫氧化鈉中的溶液(硼硫酸鉀鈉溶液)反應之后，蒸餾出溶劑。調節(jié)混合物至pH 1并用甲苯萃取。產量105.1g(90％，相對于二醇1為91％)。
(c)(3→4)在10升圓底燒瓶中攪拌在5升CD水中的105.1g二氫硫辛酸，將溶液調節(jié)至pH 8.5并用催化量的氯化Fe(III)處理。往混合物吹入空氣直至轉化完全。將溶液調節(jié)至pH 2并用甲苯萃取。進行相分離并濃縮有機相。用工業(yè)庚烷處理殘余物并迫使其通過裝有5g硅膠的過濾器。
冷卻時，R-硫辛酸結晶出來并在氮氣流中干燥。產量為65.9g(相對于二醇1的理論值為64％)。
GC含量＞99.9％ee含量＞99％實施例2(蒸餾的引入)(a)(1→2)將170ml(1.25mol)三乙胺和98g(97％，0.5mol)(6S)-6，8-二羥基辛酸甲酯1引入1升甲苯中。冷卻混合物并加入143g(1.25mol)甲磺酰氯。分離三乙銨鹽酸鹽后，濃縮溶液。轉化是定量的。
(b)(2→3)在乙醇中煮沸151g(0.63mol)硫化鈉和24g硫粉。用0.5mol甲磺酸酯處理反應混合物。用去離子水(CD水)稀釋，加入174g(0.55mol)硼硫酸鉀鈉溶液并蒸餾出溶劑。調節(jié)混合物至pH 1并用甲苯萃取。有機相不含溶劑。用降膜蒸發(fā)器蒸餾殘余的油(1-3mbar，200℃)。產量95.3g(96％濃度，相對于二醇1為88％)。
(c)(3→4)在10升圓底燒瓶中攪拌在5升CD水中的95.3g經蒸餾的二氫硫辛酸，將溶液調節(jié)至pH 8.5并用催化量的氯化Fe(III)處理。往混合物吹入空氣直至轉化完全。將溶液調節(jié)至pH 2并用甲苯萃取。進行相分離并濃縮有機相。用工業(yè)庚烷處理殘余物并迫使其通過裝有5g硅膠的過濾器。
冷卻時，R-硫辛酸結晶出來并在氮氣流中干燥。產量為74.2g(相對于二醇1的理論值為72％)。
GC含量＞99.9％ee含量＞99％實施例3(在pH 9下萃取和蒸餾)(a)(1→2)將170ml(1.25mol)三乙胺和98g(97％，0.5mol)(6S)-6，8-二羥基辛酸甲酯1引入1升甲苯中。冷卻混合物并加入143g(1.25mol)甲磺酰氯。分離三乙銨鹽酸鹽后，濃縮溶液。轉化是定量的。
(b)(2→3)在乙醇中煮沸151g(0.63mol)硫化鈉和24g硫粉。用0.5mol甲磺酸酯處理反應混合物。用去離子水(CD水)稀釋，并加入174g(0.55mol)硼硫酸鉀鈉溶液。用硫酸調節(jié)混合物至pH9并用甲苯萃取。棄去甲苯相。然后調節(jié)混合物至pH 1并用甲苯萃取。有機相不含溶劑。用降膜蒸發(fā)器蒸餾殘余的油(1-3mbar，200℃)。產量91.1g(95％，相對于二醇1為85％)。
(c)(3→4)在10升圓底燒瓶中攪拌在5升CD水中的91.1g經蒸餾的二氫硫辛酸，將溶液調節(jié)至pH 8.5并用催化量的氯化Fe(III)處理。往混合物吹入空氣直至轉化完全。將溶液調節(jié)至pH 2并用甲苯萃取。進行相分離并濃縮有機相。用工業(yè)庚烷處理殘余物并迫使其通過裝有5g硅膠的過濾器。
冷卻時，R-硫辛酸結晶出來并在氮氣流中干燥。產量為76.2g(相對于二醇1的理論值為74％)。
GC含量＞99.9％ee含量＞99％實施例4(在pH 9、pH 4下萃取并蒸餾)(a)(1→2)將170ml(1.25mol)三乙胺和98g(97％，0.5mol)(6S)-6，8-二羥基辛酸甲酯1引入1升甲苯中。冷卻混合物并加入143g(1.25mol)甲磺酰氯。分離三乙銨鹽酸鹽后，濃縮溶液。轉化是定量的。
(b)(2→3)在乙醇中煮沸151g(0.63mol)硫化鈉和24g硫粉。用0.5mol甲磺酸酯處理反應混合物。用CD水稀釋，并加入174g(0.55mol)硼硫酸鉀鈉溶液。用硫酸調節(jié)混合物至pH 9并用甲苯萃取。棄去甲苯相。然后調節(jié)混合物至pH 4并用甲苯萃取。有機相不含溶劑。用降膜蒸發(fā)器蒸餾殘余的油(1-3mbar，200℃)。產量95.2g(97％，相對于二醇1為88％)。
(c)(3→4)在10升圓底燒瓶中攪拌在5升CD水中的95.2g經蒸餾的二氫硫辛酸，將溶液調節(jié)至pH 8.5并用催化量的氯化Fe(III)處理。往混合物吹入空氣直至轉化完全。將溶液調節(jié)至pH 2并用甲苯萃取。進行相分離并濃縮有機相。用工業(yè)庚烷處理殘余物并迫使其通過裝有5g硅膠的過濾器。
冷卻時，R-硫辛酸結晶出來并在氮氣流中干燥。產量為77.2g(相對于二醇1的理論值為75％)。
GC含量＞99.9％ee含量＞99％實施例5(在pH 9和pH 4下萃取)(a)(1→2)將170ml(1.25mol)三乙胺和98g(97％，0.5mol)(6S)-6，8-二羥基辛酸甲酯1引入1升甲苯中。冷卻混合物并加入143g(1.25mol)甲磺酰氯。分離三乙銨鹽酸鹽后，濃縮溶液。轉化是定量的。
(b)(2→3)在乙醇中煮沸151g(0.63mol)硫化鈉和24g硫粉。用0.5mol甲磺酸酯處理反應混合物。用CD水稀釋，并加入174g(0.55mol)硼硫酸鉀鈉溶液。用硫酸調節(jié)混合物至pH 4并用甲苯萃取。棄去甲苯相。然后調節(jié)混合物至pH 9并用甲苯萃取，棄去有機相。
(c)(3→4)將所得的水溶液與CD水攪拌至5升，用催化量的氯化Fe(III)處理此批料。吹入空氣直至轉化完全。將溶液調節(jié)至pH 2并用甲苯萃取。進行相分離并濃縮有機相。用工業(yè)庚烷處理殘余物并迫使其通過裝有5g硅膠的過濾器。
冷卻時，R-硫辛酸結晶出來并在氮氣流中干燥。相對于二醇1的理論產率為73％。
GC含量＞99.9％。
ee含量＞99％。
權利要求
1.一種制備R-硫辛酸或S-硫辛酸的方法，包括選自以下的工藝步驟在pH 9-10下用有機溶劑萃取R-二氫硫辛酸或S-二氫硫辛酸的質子溶液，或者在pH 4-5下用有機溶劑萃取R-二氫硫辛酸或S-二氫硫辛酸的質子溶液，或者這些步驟的組合。
2.權利要求1所要求的方法，包括選自以下的工藝步驟a1)使式2化合物(S)-6，8-二羥基硫辛酸衍生物 與硫化鈉和硫在乙醇中與硼氫化物反應合成R-二氫硫辛酸，其中Ms為SO2-R’，R和R’彼此獨立地為C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基，或a2)使式2化合物的(R)立體異構體在上述條件下反應合成S-二氫硫辛酸，和b)將得到的二氫硫辛酸氧化成硫辛酸，c)蒸餾二氫硫辛酸。
3.權利要求2所要求的方法，其中R-二氫硫辛酸或S-二氫硫辛酸的蒸餾在0.5-5mbar的壓力和160-220℃的溫度下進行。
4.權利要求1或2所要求的方法，包括在pH 4-5下先用有機溶劑第一次萃取R-二氫硫辛酸或S-二氫硫辛酸的質子溶液，并然后在pH 9-10下用有機溶劑第二次萃取R-二氫硫辛酸或S-二氫硫辛酸的質子溶液。
5.權利要求1或2所要求的方法，包括在pH 9-10下先用有機溶劑第一次萃取R-二氫硫辛酸或S-二氫硫辛酸的質子溶液，并然后在pH 4-5下用有機溶劑第二次萃取R-二氫硫辛酸或S-二氫硫辛酸的質子溶液。
6.權利要求2所要求的方法，其中R-二氫硫辛酸或S-二氫硫辛酸的蒸餾在1-3mbar的壓力和180℃-220℃的溫度下進行。
7.權利要求1-4之任一項所要求的方法，該有機溶劑是非極性的。
8.權利要求1-4之任一項所要求的方法，該非極性溶劑為甲苯。
9.權利要求1的方法，包括選自以下的工藝步驟a1)使式2化合物(S)-6，8-二羥基硫辛酸衍生物 與硫化鈉和硫在乙醇中與硼氫化物反應合成R-二氫硫辛酸，其中Ms為SO2-R’，R和R’彼此獨立地為C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基，或a2)使式2化合物的(R)立體異構體在上述條件下反應合成S-二氫硫辛酸，和b)蒸餾二氫硫辛酸。
10.一種制備R-硫辛酸或S-硫辛酸的藥理學上可耐受的鹽或酯或酰胺的方法，包括使如權利要求1得到的R-或S-硫辛酸反應。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備R－硫辛酸或S－硫辛酸的方法，包括選自以下的步驟(a)蒸餾二氫硫辛酸，(b)(2)或其立體異構體與硫化鈉和硫在乙醇中反應并與復合氫化物反應，其中Ms為SO
文檔編號A61P3/10GK1680364SQ20051000886
公開日2005年10月12日 申請日期2001年7月24日 優(yōu)先權日2000年8月2日
發(fā)明者M·J·克拉特, M·尼貝爾, J·派于斯特 申請人:巴斯福股份公司