專利名稱：治療冠心病、心膠痛的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以植物藥材三七、燈盞細(xì)辛、回心草、延胡索、紫丹參、何首烏的提取物為原料制備的藥品，其劑型為片劑、軟膠囊劑、顆粒劑、丸劑、滴丸劑、散劑。本發(fā)明所述制劑是由5～95％的以上藥材提取物和余量的藥用捕料制成。本發(fā)明所述制劑的功能主治為活血化瘀，通絡(luò)止痛。用于治療冠心病、心絞痛，服用方便，安全有效。

背景技術(shù)：
以提取“三七總皂苷、燈盞花素”配以回心草、延胡索、紫丹參、何首烏的醇提取物為主要原料制成的片劑、軟成囊劑、顆粒劑、丸劑、滴丸劑、散劑的藥品尚未見報(bào)道。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種以藥材三七、燈盞細(xì)辛、回心草、延胡索、紫丹參、何首烏的提取物為原料制成的片劑、軟膠囊劑、顆粒劑、丸劑、滴丸劑、散劑，用于治療冠心病、心絞痛。本發(fā)明制劑服用劑量小，安全、有效。
本發(fā)明所述治療冠心病、心絞痛的藥物制劑是由5～95％的以上藥材提取物和余量的藥用輔料制成。
本藥物制劑在制成片劑、軟膠囊劑、顆粒劑、丸劑、滴丸劑、散劑時(shí)，可選用的藥用輔料包括淀粉、硬脂酸鎂、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉、蜂蠟、植物油、PEG6000、PEG4000、葡萄糖、液狀石蠟、聚山犁酯、滑石粉等。
本發(fā)明制劑的毒性研究 按低劑量組1.14g/kg(kg.d)、高劑量組3.4g/(kg.d)，采用大鼠ig給藥，連續(xù)13周，每周給藥6d，，實(shí)驗(yàn)期間觀察各組動(dòng)物的形為、外觀、體征、飲食、糞便、體重等，并進(jìn)行血液學(xué)常規(guī)檢測(cè)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分折，進(jìn)行t-檢驗(yàn)或x2-檢驗(yàn)。
結(jié)果顯示 1、實(shí)驗(yàn)初期該藥對(duì)大鼠行為外觀無明顯的毒性，但對(duì)中后期對(duì)大鼠的行為、體征有一定影響，部分給藥組大鼠豎毛、神態(tài)差、活動(dòng)減少。但對(duì)大鼠的體重增長無明顯影響。
2、血液學(xué)常規(guī)檢測(cè)無明顯影響。
3、該藥對(duì)大鼠的AST、BUN、CRE、T-CHO、GLU等均有影響，經(jīng)三周可逆性觀察均恢復(fù)正常。
4、臟器指數(shù)均無顯著差異，對(duì)各臟器外觀無明顯影響。
5、病理學(xué)檢驗(yàn)證實(shí)各臟器沒有病理學(xué)異常，無器質(zhì)性損傷。
本發(fā)明相關(guān)藥效學(xué)研究 一、對(duì)家兔血管旁路血栓形成的抑制作用 實(shí)驗(yàn)方法 取家兔20只，體重2.0-2.5kg，雌雄各半，分成4組，每組5只，灌胃給藥。空白對(duì)照組(C組)給常水10mg/kg，陽性對(duì)照組4組(S組)燈盞化素片給160mg/kg，供試藥高量組(H組)給200mg/kg，低量組(L組)給100mg/kg，家兔靜脈注射戊巴比妥鈉(40-50mg/ml，用生理鹽水配制)1.5-2ml/kg，麻醉，固定手術(shù)臺(tái)上，分離右側(cè)勁總動(dòng)脈、左側(cè)勁靜脈，用40cm長，直徑1.5mm聚乙烯塑料管穿入稱過的絲線一根(41cm長)，塑料管一端插入勁總動(dòng)脈，另一端插入勁靜脈，于給藥后60min鐘，使血液流入血管旁路裝置15min鐘，取血栓，稱濕重，減去絲線重，計(jì)算成千克體重mg數(shù)。
結(jié)果見下表表 對(duì)家兔血管旁路血栓形成的抑制作用 n＝5x±SD組別csHL劑量(mg/kg)10ml常水160200100 每千克血栓重(mg/kg) 19.2±2.8 12.1±2.8 9.2±0.9 11.7±3.8 抑制率(％) -- 37.0 52.1 39.1 P -- ＜0.01 ＜0.001 ＜0.01 結(jié)論與空白對(duì)照組比較本發(fā)明藥物制劑高劑量組對(duì)血栓形成的抑制作用具有顯著性意義(P＜0.001)，低劑量組與陽性對(duì)照組一樣對(duì)血栓形成的抑制作用具有非常顯著性意義(P＜0.01)。
二、對(duì)抗心肌缺血的實(shí)驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)方法 取雜種犬9-13kg，雌雄兼用。用3％戊巴比妥鈉30mg/kg靜脈麻醉犬。于灌胃給藥后30-40min結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支(心尖分之上)。分別記錄結(jié)扎前和結(jié)扎后30min、1h、2h、3h、4h聯(lián)上給予等體積常水對(duì)照組，陽性藥，高、低劑量待測(cè)藥后的心率及ECG上J點(diǎn)(S-T段)位移，4hr后處死動(dòng)物，迅速取出犬心臟，將心腔內(nèi)血排除，從主動(dòng)脈根部注入1.5ml/kg稀釋一倍的印度墨汁，用濾紙吸去水分，分別稱取全心及梗塞區(qū)(非染色區(qū))濕重，計(jì)算心機(jī)缺血區(qū)百分比。采用成組t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
結(jié)果 由表1-2可見，常水對(duì)照組結(jié)扎后ST段出現(xiàn)缺血性改變并持續(xù)4小時(shí)，梗塞范圍達(dá)到25.9％。陽性對(duì)照藥益脈康組及本發(fā)明制劑的高、低劑量組對(duì)上述缺血性損傷均有明顯對(duì)抗作用，梗塞范圍分別為16.6％，15.6％和13％(P＜0.01)，均對(duì)缺血性ECG指標(biāo)有明顯改善作用(P＜0.01)。表3顯示，四組的心率于結(jié)扎前后變化不明顯(P＞0.05)。 表1 對(duì)犬心電圖ST段的影響(X±ST，n＝5)組別 結(jié)扎后ST段位移(mV) 30min 1h2h 3h 4h低劑量組(160mg/kg)高劑量組(320mg/kg)常水對(duì)照組益脈康組(160mg/kg) 0.04±0.040.06±0.060.05±0.05 0.03±0.04*0.03±0.04** 0.02±0.04** 0.04±0.03* 0.03±0.04**0.02±0.02*** 0.02±0.02*** 0.09±0.020.09±0.020.10±0.03 0.11±0.04 0.13±0.04 0.02±0.04** 0.03±0.02** 0.02±0.02**** 0.03±0.04*0.03±0.04* *p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001 vs常水對(duì)照組 表2對(duì)犬心肌缺血范圍的影響(X±SD，n＝5)組別體重缺血區(qū)重量比％低劑量組(160mg/kg)高劑量組(320mg/kg)常水對(duì)照組益脈康組(160mg/kg)11.8±0.7511.6±1.3911.4±1.3611.0±1.1413.0±3.05**15.6±2.13**25.9±3.2416.6±0.67** **p＜0.01，vs常水對(duì)照組 表3 對(duì)犬心率的影響(X±SD，n＝5)組別 結(jié)扎前心率(次/分) 結(jié)扎后心率(次/分) 30min 1h 2h 3h 4h低劑量組(160mg/kg)高劑量組(320mg/kg)常水對(duì)照組益脈康組(160mg/kg) 164±30 172±15 171±27 172±37 180±19 186±28 177±21 178±16 180±19 186±17 189±20 174±19 193±13 186±17 196±15 177±26 193±13 184±20 199±11 182±22 199±22 184±25 202±12 180±21 P＞0.05 vc常水對(duì)照組 結(jié)論 低劑量(160mg/kg)、高劑量組(320mg/kg)的本發(fā)明制劑與益脈康組(160mg/kg)一樣，對(duì)麻醉犬的心率無明顯影響，但均對(duì)使急性心肌缺血犬的心肌梗塞范圍縮小，缺血性ECG之ST段位移明顯改善。
本發(fā)明制劑的臨床驗(yàn)證 驗(yàn)證目的觀察本發(fā)明制劑對(duì)“胸痹”中心血淤阻癥表現(xiàn)的胸悶、脹痛、固定不移、入夜尤甚、心悸不寧等癥的療效，并考察其安全性。
一般資料見1-3表 表1 性別分布表組別例數(shù) 男 女驗(yàn)證組300 156 144對(duì)照組100 48 52 X2＝0.48 P＞0.05 無顯著性差異 表2年齡分布組別 例數(shù)年齡段(歲) X±SD ～40 ～50 ～60 ～70驗(yàn)證組對(duì)照組 300 100 10 2 54 15 133 38 103 45 56.30±7096 58.41±6075 t＝0.241 p＞0.05 無顯著性差異 表3病程分布表 組別例數(shù) 病程段(年)X±SD～0.5 ～1 ～2 ～3 ～4 ～5 ＞5 驗(yàn)證組 對(duì)照組3001004620 54 17 68 19 49 14 22 2 21 15 40 132.58±2.041.88±1.57 t＝1.62 p＞0.05 無顯著性差異 兩組病例從性別、年齡、病程上比較，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理P＞0.05，無顯著性差異。
驗(yàn)證結(jié)果見4-11表表4總療效觀察表組別例數(shù) 顯效 有效無效顯效率％總有效率％驗(yàn)證組300 113 173 14 37.7 95.3對(duì)照組100 17 63 20 17.0 80.0 u＝5.029 P＜0.01 有高度顯著性差異表5癥狀療效觀察表癥狀組別例數(shù)顯效有效 無 效總有效率％ u p胸脹悶驗(yàn)證組297 86 188 23 92.3 4.805 ＜0.01對(duì)照組98 11 64 23 76.5胸痛驗(yàn)證組291 105 151 35 87.97 5.121 ＜0.01對(duì)照組97 11 60 26 73.2發(fā)作次數(shù)驗(yàn)證組293 124 121 48 83.6 3.818 ＜0.01對(duì)照組100 22 50 28 72.0持續(xù)時(shí)間驗(yàn)證組295 120 115 60 79.7 2.827 ＜0.01對(duì)照組98 24 46 28 71.4心悸驗(yàn)證組289 79 176 34 88.2 4.64 ＜0.01對(duì)照組97 13 52 32 67.01 表6舌象、脈象療效表舌脈象組別 例數(shù) 治療前 治療后正常數(shù)異常數(shù) 正常數(shù) 異常數(shù) X2P舌質(zhì) 舌苔 脈象驗(yàn)證組對(duì)照組驗(yàn)證組對(duì)照組驗(yàn)證組對(duì)照組 300 100 300 100 300 100 30 8 212 78 104 5127092882219649 127 37 249 83 135 60 173 63 51 17 165 40 1.231 2.023 15.184＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 t＝1.62 p＞0.05 無顯著性差異 表7心電圖療效表時(shí)間 總例數(shù)正常例數(shù)異常例數(shù) X2P治療前治療后 270 27058143212127 57.26＜0.01 表8血壓療效表血壓收縮壓舒張壓?jiǎn)挝籱mHgmmHg例數(shù)221221治療前(X±SD)139.35±10.6787.93±7.67治療后(X±SD)132.69±8.9182.83±6.07t5.385.34 p＜0.01＜0.01 表9血脂療效表血壓總膽固醇甘油三脂高密度酯蛋白低密度酯蛋白單位 例數(shù) 治療前(X±SD)治療后(X±SD)tpmmol/Lmmol/Lmmol/Lmmol/L1141141141145.35±1.042.23±1.27183±0.702.41±0.835.01±1.072.04±1.061.74±0.642.30±0.701.1481.0920.8250.673＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05 表10血常規(guī)觀察表 血常規(guī) 單位 例數(shù) 治療前(X±SD) 治療后(X±SD) t p WBC HGB PLT ×10/L g/L ×10/L 124 124 124 6.09±1.08 137.18±17.04 193.47±57.33 5.89±1.14 138.31±14.25 189.8±46.27 0.672 0.575 0.629＞0.05＞0.05＞0.05 表11肝腎功能比較表項(xiàng)目 單位 例數(shù) 治療前(X±SD) 治療后(X±SD)t pGPTGOTBUNCre u/L u/L mmol/L mmol/L 124 124 124 124 25.04±8.90 30.17±8.26 4.97±0.70 81.31±16.62 24.74±8.77 28.40±6.79 4.82±0.92 78.89±15.531.2941.0020.7580.397＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05
具體實(shí)施例方式 實(shí)施例 1、取植物藥材三七、燈盞細(xì)辛、回心草、延胡索、紫丹參、何首烏的提取物90份和藥用輔料10份，混合均勻，壓片即得； 2、取植物藥材三七、燈盞細(xì)辛、回心草、延胡索、紫丹參、何首烏的提取物30份和藥用輔料70份，混合均勻，制成軟膠囊即得； 3、取植物藥材三七、燈盞細(xì)辛、回心草、延胡索、紫丹參、何首烏的提取物60份和藥用輔料40份，混合均勻，制成顆粒即得； 4、取植物藥材三七、燈盞細(xì)辛、回心草、延胡索、紫丹參、何首烏的提取物70份和藥用輔料30份，混合均勻，制成丸劑即得； 5、取植物藥材三七、燈盞細(xì)辛、回心草、延胡索、紫丹參、何首烏的提取物95份和藥用輔料5份，混合均勻，制成散劑即得； 6、取植物藥材三七、燈盞細(xì)辛、回心草、延胡索、紫丹參、何首烏的提取物25份和藥用輔料75份，混合均勻，按照常規(guī)工藝制成滴丸劑。
以上僅僅選承了部分代表性配方，實(shí)際上由于選擇各藥用輔料、用量及配比的不同，可選用的處方還很多。
權(quán)利要求
1、一種治療冠心病，心絞痛的藥物制劑，其特征在于由5～95％的藥材三七、燈盞細(xì)辛、回心草、延胡索、紫丹參、何首烏的提取物和余量的藥用輔料制成。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療冠心病，心膠痛的藥物制劑，其特征在于藥物制劑為片劑。
3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療冠心病，心膠痛的藥物制劑，其特征在于藥物制劑為軟膠囊劑。
4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療冠心病，心膠痛的藥物制劑，其特征在于藥物制劑為顆粒劑。
5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療冠心病，心膠痛的藥物制劑，其特征在于藥物制劑為丸劑。
6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療冠心病，心膠痛的藥物制劑，其特征在于藥物制劑為滴丸劑。
7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療冠心病，心膠痛的藥物制劑，其特征在于藥物制劑為散劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及以植物藥材三七、燈盞細(xì)辛、回心草、延胡索、紫丹參、何首烏的提取物為原料制備的藥品，其劑型為片劑、軟膠囊劑、顆粒劑、丸劑、滴丸劑、散劑。本發(fā)明所述藥品是由5～95％的以上藥材提取物和余量的藥用輔料制成。本發(fā)明所述制劑的功能主治為活血化瘀、通絡(luò)止痛；用于治療冠心病，心絞痛。服用方便，安全有效。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1679728SQ20051001062
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2005年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月28日
發(fā)明者代思煒 申請(qǐng)人:代思煒