專利名稱：偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以偏諾皂苷類化合物為活性成分的一種特殊的制劑形式。
背景技術(shù)：
偏諾皂苷在植物界中分布并不十分廣泛，含量較低。中國專利申請?zhí)?2150907.7公開了一種“17-羥基C#-[27]甾體化合物、合成方法及其用途”，能用于偏諾皂甙元或二氫偏諾皂甙元的合成。
目前，已經(jīng)有文獻(xiàn)公開報道了偏諾皂苷類化合物在制藥方面的應(yīng)用。但是藥動學(xué)研究表明，偏諾皂苷類化合物的生物利用度極低，90％以上以原形從糞便中排出，血液、膽汁及尿樣中只檢出少量原形藥物，未檢出代謝產(chǎn)物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了提高偏諾皂苷類化合物的生物利用度，提供一種偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑。
本發(fā)明所述的偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑由以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類化合物0.5-20％、纖維素類80-99.5％。
所述的纖維素類為甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HP-55)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)、微晶纖維素(MCC)中一種或者幾種的組合。
本發(fā)明所述的偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑由以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類化合物0.5-20％、纖維素類60-98％、聚乙烯吡咯烷酮1-20％。
本發(fā)明所述的偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑由以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類化合物0.5-20％、纖維素類60-95％、聚乙烯吡咯烷酮1-20％、表面活性劑1-10％。
所述的表面活性劑為泊洛沙姆(Polyxamer)188、賣澤類(Myrij)中的一種或兩種。
本發(fā)明所述的偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑由以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類化合物0.5-20％、纖維素類60-95％、表面活性劑1-20％。
所述的表面活性劑為泊洛沙姆(Polyxamer)188、賣澤類(Myrij)中的一種或兩種。
本發(fā)明所述的偏諾皂苷(pennogenin)類化合物，其結(jié)構(gòu)通式為 通式中R2＝H，CH3，CH2OH，＝CH2X＝O，N，SC17-OH為R-構(gòu)型或S-構(gòu)型R1＝由單糖、雙糖、三糖、四糖、五糖、六糖、七糖所組成的各種型式的直鏈糖鏈或支鏈糖鏈，其糖鏈組成糖的類型包括β-D-葡萄糖(β-D-glucose)、α-D-葡萄糖(α-D-glucose)、α-L-鼠李糖(α-L-rhamnose)、β-D-半乳糖(β-D-galactose)、α-D-半乳糖(α-D-galactose)、β-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、β-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、α-D-木糖(α-D-xylose)、β-D-木糖(α-D-xylose)、α-D-核糖(α-D-ribose)、β-D-核糖(β-D-ribose)、α-D-來蘇糖(α-D-lyxose)、β-D-來蘇糖(β-D-lyxose)、α-L-夫糖(α-L-fucose)。
上述包括4個活性較強的偏諾皂苷類化合物X＝O，R2＝H， R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→4)-α-L-rha·py(1→4)-[α-L-rha-py(1→2)]-β-D-glc·py[II]R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→2)-[α-L-rha·py(1→4)]-β-D-glc·py[III]R1＝-3-O-α-L-ara·fura-(1→4)-[α-L-rha·py(1→2)]-β-D-glc·py[IV]R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→2)-β-D-glc·py。
“fura”表示五元氧環(huán)，稱“呋喃糖”；”py”表示六元氧環(huán)，稱“吡喃糖”。
本發(fā)明所述固態(tài)分子分散制劑是選擇一種水溶性的固相藥劑學(xué)載體，該載體能在一定物理條件下(溫度或存在中間溶媒或充分研磨)溶解偏諾皂苷類化合物，再去掉此物理條件，以得到偏諾皂苷類化合物的固態(tài)分子分散化體系，或叫“固態(tài)溶液”。本發(fā)明所述的偏諾皂苷不包括苷元，因為苷元不具備生理活性或活性不強。
本發(fā)明的優(yōu)點在于使偏諾皂苷類化合物以分子化的分散狀態(tài)存在于水溶性固相載體中，其分散程度比納米化的顆粒還小10倍以上，當(dāng)進(jìn)入胃腸道后，迅速崩解分散而被人體吸收，可以提高生物利用度2倍以上。第二個優(yōu)點是克服了PEG類固態(tài)分散體易老化導(dǎo)致溶出變慢的缺點，用HPC、HPMC、MC、EC來提高其耐老化特性。或用PVPK15、PVPK30、PVPK90、Polyxamer 188和Myrij進(jìn)一步加強速釋特性，增進(jìn)吸收。
本發(fā)明所述制劑主要用于治療婦科血癥，包括止血、造血和婦科炎癥。
為了更好地理解本發(fā)明的實質(zhì)，下面將從偏諾皂苷類化合物固體分散體的制備、生物活性和耐老化性能三方面來說明。
偏諾皂苷類化合物主要有三種來源。這三種來源是指植物粗提物、植物中提取的總偏諾皂苷和合成的偏諾皂苷。
偏諾皂苷類化合物的來源1植物粗提物。如中國專利85108520、02133381.5、03135590.0所述。
偏諾皂苷類化合物的來源2植物中提取的總偏諾皂苷。如中國專利03135589.7所述。
偏諾皂苷類化合物的來源3合成的偏諾皂苷。如中國專利200410024930.7所述。
因為偏諾皂苷類化合物的實際日服用量很小，為1-10mg，所以以上三種來源的偏諾皂苷類化合物盡管純度不同，但固體分散體的制備方法基本相同，最簡便有效的方法為溶劑噴霧干燥法和研磨法，均為現(xiàn)有方法。
所述的溶劑噴霧干燥法是指將偏諾皂苷類化合物溶于C1至C4的低級醇或其混合物，優(yōu)選的為乙醇，濃度為50％-100％，加熱至40-80℃，加入所述水溶性載體0.2-10倍偏諾皂苷類化合物重量，溶液密度1.05-1.25，施行噴霧干燥。噴霧干燥入口溫度110-135℃，出口溫度50-90℃，噴嘴壓縮空氣壓力2.0-5.0個大氣壓。
所述的研磨法是指將偏諾皂苷類化合物與所述水溶性載體混勻，球磨機中研磨2小時，形成固體分散體。
體外溶出速度的測定參照中國藥典有關(guān)溶出度測定法及中國藥典2005版一部有關(guān)“宮血寧膠囊”含量測定項。用漿法或轉(zhuǎn)籃法，溶劑為人工胃液或人工腸液或生理鹽水，經(jīng)脫氣處理，恒溫37℃，第1、5、10、20、30、45分鐘精密吸取1.00ml溶液，加入10ml容量瓶中用甲醇定容，得供試液。
對照品溶液取重樓皂苷VI對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml含0.4mg的溶液，即得。
測定法分別精密吸取供試液與對照品溶液10μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗以辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-水(45∶55)為流動相；檢測波長203nm。理論塔板數(shù)按重樓皂苷VI計算應(yīng)不低于5000。
50％溶出時間t50由各時間點的分布圖計算得出。
生物利用度的測定高效液相法(HPLC法)或液相-質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS聯(lián)用)檢測血清中偏諾皂苷的含量。三種來源的偏諾皂苷，制成所述固態(tài)分散物后，喂以合適的動物，如大鼠、狗、小型豬，于0.5、1、2、4、6小時取血，分離血清，測血清中偏諾皂苷的含量，計算藥-時曲線下面積AUC，與等量偏諾皂苷肌注產(chǎn)生的藥-時曲線下面積AUC相比，計算相對生物利用度(％)。
血清、尿樣、膽汁的處理各樣品直接上C18固相萃取小柱，用水洗脫2-4次每次0.5-10ml，棄去雜質(zhì)；然后用低級醇(優(yōu)選為甲醇)洗脫2-4次每次0.5-10ml，合并低級醇洗脫液，50℃以下?lián)]干。殘渣用適量低級醇溶解，供上柱用。
液相色譜條件Waters 2690HPLC(美國Waters公司)，含四元梯度泵、在線真空脫氣機、自動進(jìn)樣器、柱溫箱，碳-18反相色譜柱Kromasil C18(5μm，4.6×250mm)。流動相甲醇-水(80∶20)、(90∶10)、(85∶15)梯度洗脫；流速0.8ml/min，柱溫30℃。二極管陣列檢測器，檢測波長197-207nm，優(yōu)化的為203nm。
所述的液相色譜儀也可不用二極管陣列檢測器，而直接與質(zhì)譜儀相連。
質(zhì)譜儀條件MarinerTM5410質(zhì)譜儀(美國Applied Biosystem公司)，電噴霧離子化接口飛行時間質(zhì)譜檢測器，質(zhì)譜工作站MarinerTM工作站4.0版。質(zhì)譜儀參數(shù)正離子檢測，噴嘴電壓5500V，噴管電壓340V，檢測電壓2200V，噴管溫度140℃，采樣范圍(m/z)10-1000耐老化性能40-60℃下放置三個月，取出后測體外溶出速度t50。常用分散片輔料為PEG6000，它的一個主要缺點是易老化，使溶出變慢。通過優(yōu)選，發(fā)現(xiàn)了耐老化性能較好的配方組合及其它輔料。
具體實施例方式
以下通過實施例來說明本發(fā)明所述固態(tài)分子分散制劑的體外溶出速度、相對生物利用度及耐老化特性，并與普通制劑進(jìn)行比較，進(jìn)一步說明本發(fā)明的創(chuàng)造性所在。本發(fā)明并不限于實施例。


結(jié)果(1)、在以上實施例中均明顯提高了偏諾皂苷的生物利用度2倍以上。
(2)、纖維素類輔料與PVP材料組合進(jìn)一步提高了溶出速度和生物利用度。
(3)、纖維素類輔料與表面活性劑類材料泊洛沙姆、賣澤類組合進(jìn)一步提高了溶出速度和生物利用度。
(4)、纖維素類輔料耐老化性能較好，老化加速處理后t50增加不大于50％。
權(quán)利要求
1.一種偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于由以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類化合物0.5-20％、纖維素類80-99.5％。
2.按照權(quán)利要求1所述的偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于所述的纖維素類為甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、微晶纖維素中一種或者幾種的組合。
3.一種偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于由以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類化合物0.5-20％、纖維素類60-98％、聚乙烯吡咯烷酮1-20％。
4.一種偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于由以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類化合物0.5-20％、纖維素類60-95％、聚乙烯吡咯烷酮1-20％、表面活性劑1-10％。
5.按照權(quán)利要求1所述的偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于所述的表面活性劑為泊洛沙姆188、賣澤類中的一種或兩種。
6.一種偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于由以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類化合物0.5-20％、纖維素類60-95％、表面活性劑1-20％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、3、4、6所述的偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于所述的偏諾皂苷類化合物，其結(jié)構(gòu)通式為 通式中R2＝H，CH3，CH2OH，＝CH2X＝O，N，SC17-OH為R-構(gòu)型或S-構(gòu)型R1＝由單糖、雙糖、三糖、四糖、五糖、六糖、七糖所組成的各種型式的直鏈糖鏈或支鏈糖鏈，其糖鏈組成糖的類型包括β-D-葡萄糖(β-D-glucose)、α-D-葡萄糖(α-D-glucose)、α-L-鼠李糖(α-L-rhamnose)、β-D-半乳糖(β-D-galactose)、α-D-半乳糖(α-D-galactose)、β-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、β-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、α-D-木糖(α-D-xylose)、β-D-木糖(α-D-xylose)、α-D-核糖(α-D-ribose)、β-D-核糖(β-D-ribose)、α-D-來蘇糖(α-D-lyxose)、β-D-來蘇糖(β-D-lyxose)、α-L-夫糖(α-L-fucose)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于所述的偏諾皂苷類化合物，其結(jié)構(gòu)通式中X＝O，R2＝H，R1＝-3-O-α-L-rha-py(1→4)-α-L-rha-py(1→4)-[α-L-rha-py(1→2)]-β-D-glc-py。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于所述的偏諾皂苷類化合物，其結(jié)構(gòu)通式中X＝O，R2＝H，R1＝-3-O-α-L-rha-py(1→2)-[α-L-rha-py(1→4)]-β-D-glc0-py。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于所述的偏諾皂苷類化合物，其結(jié)構(gòu)通式中X＝O，R2＝H，R1＝-3-O-α-L-ara-fura-(1→4)-[α-L-rha-py(1→2)]-β-D-glc-py。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑，其特征在于所述的偏諾皂苷類化合物，其結(jié)構(gòu)通式中X＝O，R2＝H，R1＝-3-O-α-L-rha-py(1→2)-β-D-glc-py。
全文摘要
本發(fā)明涉及以偏諾皂苷類化合物為活性成分的一種特殊的制劑形式。本發(fā)明所述的偏諾皂苷類化合物固態(tài)分子分散制劑由以下重量百分比的成分組成偏諾皂苷類化合物0.5－20％、纖維素類80－99.5％。本發(fā)明在于使偏諾皂苷類化合物以分子化的分散狀態(tài)存在于水溶性固相載體中，其分散程度比納米化的顆粒還小10倍以上，當(dāng)進(jìn)入胃腸道后，迅速崩解分散而被人體吸收，可以提高生物利用度2倍以上。本發(fā)明所述制劑主要用于治療婦科血癥，包括止血、造血和婦科炎癥。
文檔編號A61P7/04GK1883496SQ20051001087
公開日2006年12月27日 申請日期2005年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月24日
發(fā)明者唐書明 申請人:云南白藥集團(tuán)股份有限公司