專(zhuān)利名稱(chēng)：芬克羅酮的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芬克羅酮的應(yīng)用，具體是作為制備治療抑郁癥藥物的應(yīng)用，屬藥物應(yīng)用
背景技術(shù)：
隨著社會(huì)的進(jìn)步和發(fā)展，社會(huì)成員的工作節(jié)奏變快、壓力增加，導(dǎo)致部分心理承受力弱的人患抑郁癥?，F(xiàn)已有一些治療抑郁癥的藥物，但療效不確定，而且副作用大，因此仍需繼續(xù)尋找副作用小而療效顯著的新藥。
專(zhuān)利號(hào)94104879.9公開(kāi)了芬克羅酮藥物的合成方法及其作為制備抗老年癡呆癥和增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶藥物的應(yīng)用。作為該專(zhuān)利的發(fā)明人，在實(shí)施該專(zhuān)利的過(guò)程中不斷的探索和研究，開(kāi)辟了芬克羅酮藥物的新用途。
參考文獻(xiàn)1，張均田.抗抑郁藥理實(shí)驗(yàn)方法.現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)方法.北京北京醫(yī)科大學(xué)-中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，1998，P1064，P1068-1069。
2 Nakamura，K.，Aniracetamits novel therapeutic potential in cerebraldysfunctional disorders based on recent pharmacological discoveries，CNS.Drug Rev.，8(2002)70-89.
3 Nakamura，K.，Tanaka，Y.，Antidepressant-like effects of aniracetam in agedrats and its mode of action，Psychopharmacology(Berl)，158(2001)205-212.
4 Kaufeler，R.，Meier，B.，Brattstrom，A.，Efficacy and tolerability of Ze 117St.John’s wort extract in comparison with placebo，imipramine and fluoxetinefor the treatment of mild to moderate depression according to ICD-10.Anoverview，Pharmacopsychiatry，34 Suppl 1(2001)S49-S50.

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于開(kāi)辟芬克羅酮藥物的新用途。
本發(fā)明選用大鼠和小鼠兩種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，72秒低頻差式強(qiáng)化程序(DRL72-s)和強(qiáng)迫游泳(MFST)兩種模型，經(jīng)口灌服或腹腔注射兩種給藥方式，使用不同劑量的芬克羅酮，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥物具有明顯的抗抑郁效果，可作為制備治療抑郁癥藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，芬克羅酮的抗抑郁作用與目前臨床抑郁癥治療藥物——丙米嗪相當(dāng)，但其副作用較小。


圖1顯示丙米嗪(n＝6)和芬克羅酮(n＝7)對(duì)大鼠操作DRL72-s強(qiáng)化率的影響(根據(jù)表1的數(shù)據(jù)繪圖)。
圖2顯示芬克羅酮和丙米嗪對(duì)小鼠在MFST模型中絕望行為的影響。15mg/kg的丙米嗪顯著減少小鼠在水中的不動(dòng)時(shí)間(*p＜0.05和懸浮劑對(duì)照組相比)。5mg/kg和10mg/kg的芬克羅酮明顯縮短小鼠在水中的不動(dòng)時(shí)間(*p＜0.05，**p＜0.01和懸浮劑對(duì)照組相比)，各組動(dòng)物數(shù)均為10。
具體實(shí)施例方式1、實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^(guān)察芬克羅酮的抗抑郁作用。
2、受試藥物名稱(chēng)中文名，芬克羅酮；英文名，phenchlobenpyrrone；曾用名，KMBZ-009。
含量99.77％批號(hào)940090提供單位中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所。
保存方法室溫下干燥密封保存。
助溶劑聚己二醇。懸浮劑CMC-Na；現(xiàn)配現(xiàn)用。
3、對(duì)照藥物名稱(chēng)中文名，丙米嗪，英文名，imipramine助溶劑生理鹽水。
4主要儀器行為操作箱美國(guó)Med Association Inc.公司產(chǎn)品；5動(dòng)物
5.1來(lái)源、種屬、合格證號(hào)中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供昆明品系小鼠(飼養(yǎng)合格證號(hào)云衛(wèi)，動(dòng)管第B05號(hào)。)。昆明總醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供Wistar大鼠(飼養(yǎng)合格證號(hào)滇實(shí)動(dòng)證字9701號(hào)。)。
5.2年齡、體重小鼠年齡為5周齡，大鼠年齡為9周齡。
5.3性別小鼠雌雄各半；大鼠全部為雄性。
5.4動(dòng)物數(shù)小鼠每組為10只，大鼠每組5-8只。
5.5飼養(yǎng)條件從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心購(gòu)得的小鼠和大鼠，在本實(shí)驗(yàn)室適應(yīng)1周。12小時(shí)光照，12小時(shí)無(wú)光照，充分供給小鼠飼料和飲水，讓其自由取食和飲水。大鼠可自由取食，但控制飲水。飼料購(gòu)自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物所。實(shí)驗(yàn)室保持安靜。
6實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)6.1 72秒低頻差式強(qiáng)化程序(DRL72-s)實(shí)驗(yàn)(1)藥物的配制方法、劑量設(shè)置、給藥途徑、容積和給藥次數(shù)精確稱(chēng)取芬克羅酮，加入所需體積的聚己二醇充分溶解，丙米嗪用生理鹽水配置，當(dāng)天使用當(dāng)天配制；芬克羅酮的劑量為20mg/kg，丙米嗪的劑量為15mg/kg；藥物經(jīng)腹腔注射(0.2ml/只)，每天單次給藥，連續(xù)給藥3天。
(2)實(shí)驗(yàn)裝置行為操作箱中有照明燈(實(shí)驗(yàn)中始終使之亮著)和杠桿，杠桿附近裝有飲水裝置，當(dāng)大鼠壓桿(反應(yīng))符合程序要求時(shí)，自動(dòng)給其供水一次。該程序要求，大鼠只有在與上一次反應(yīng)間隔一定時(shí)間或一定時(shí)間以上作出另一次反應(yīng)才能被強(qiáng)化(供水獎(jiǎng)勵(lì))，否則，大鼠的任何反應(yīng)不但不被強(qiáng)化，而且時(shí)間間隔又要重新開(kāi)始。
(3)操作步驟大鼠在受訓(xùn)前禁水22.5小時(shí)，每次受訓(xùn)結(jié)束后允許其有20min的自由飲水時(shí)間。訓(xùn)練步驟①壓桿操作訓(xùn)練首先訓(xùn)練大鼠在操作箱中學(xué)會(huì)壓桿取得飲水。即動(dòng)物壓桿反應(yīng)一次給予一次飲水強(qiáng)化，沒(méi)有反應(yīng)發(fā)生時(shí)每60s給一次強(qiáng)化。在連續(xù)3天每日1h訓(xùn)練中仍未學(xué)會(huì)操作的大鼠，由實(shí)驗(yàn)者另單獨(dú)訓(xùn)練。②DRL18-s訓(xùn)練所有學(xué)會(huì)操作壓桿的大鼠接受2周的DRL18-s，在此訓(xùn)練中，動(dòng)物只有在距上一次壓桿(反應(yīng))18s后再壓桿，才能得到飲水獎(jiǎng)勵(lì)，每天訓(xùn)練1h。③DRL72-s訓(xùn)練在此訓(xùn)練中，動(dòng)物只有在距上次壓桿(反應(yīng))18s后再壓桿，才能得到飲水獎(jiǎng)勵(lì)。每天訓(xùn)練1h。當(dāng)每只大鼠在連續(xù)5d以上的壓桿反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定后開(kāi)始藥物測(cè)試。④給藥測(cè)試連續(xù)3天，每天1次給各組大鼠分別腹腔注射丙米嗪或芬克羅酮，每次注射后30min進(jìn)行DRL72-s測(cè)試。給藥前3天的平均成績(jī)被設(shè)定為基線(xiàn)水平。
(4)觀(guān)察指標(biāo)強(qiáng)化率，即獲得飲水的壓桿操作次數(shù)占對(duì)照操作次數(shù)的百分率。
6.2 MFST實(shí)驗(yàn)(1)藥物的配制方法、劑量設(shè)置、給藥途徑、容積和給藥次數(shù)精確稱(chēng)取芬克羅酮，加入所需體積的CMC-Na使其均勻懸浮，丙米嗪用生理鹽水配置，當(dāng)天使用當(dāng)天配制；芬克羅酮的劑量為2.5、5和10mg/kg，丙米嗪的劑量為15mg/kg；藥物經(jīng)口灌服(0.2ml/只)，單次給藥。
(2)測(cè)試裝置、操作方法和觀(guān)察指標(biāo)實(shí)驗(yàn)裝置為高25cm，直徑15cm的玻璃桶。測(cè)試時(shí)，玻璃桶中裝入18cm深的溫水(23-25℃)，該水深須使小鼠的尾巴不能觸即桶底而支撐身體。實(shí)驗(yàn)前經(jīng)口給小鼠灌服藥物或懸浮劑，60分鐘后立即將動(dòng)物放入裝水的玻璃桶中觀(guān)察6min，比較給藥組和對(duì)照組小鼠在后4min內(nèi)的不動(dòng)時(shí)間，即小鼠表現(xiàn)出絕望行為的累計(jì)時(shí)間。所謂不動(dòng)即動(dòng)物在水中除保持身體平衡外無(wú)其它動(dòng)作。
7統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行ANOVA單因素方差分析，p＜0.05被看成有顯著差異。
8結(jié)果和評(píng)價(jià)8.1 DRL72-s的驗(yàn)結(jié)果以給藥前3天的平均強(qiáng)化率為基礎(chǔ)水平，設(shè)定為1。每只動(dòng)物給藥后的強(qiáng)化率和基礎(chǔ)強(qiáng)化率相比得到一個(gè)相對(duì)變化量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)腹腔注射陽(yáng)性對(duì)照藥丙米嗪(15mg/kg)后，連續(xù)3天測(cè)試結(jié)果均表明，大鼠的強(qiáng)化率明顯提高；腹腔注射20mg/kg芬克羅酮后，第一天測(cè)試結(jié)果表明，大鼠的強(qiáng)化率有所提高，但沒(méi)達(dá)到顯著性差異，在第二天和第三天腹腔注射芬克羅酮后，大鼠的強(qiáng)化率顯著提高；(結(jié)果見(jiàn)表1、圖1)。本研究結(jié)果表明，芬克羅酮具有一定的抗抑郁作用，其活性與丙米嗪相當(dāng)。
表1芬克羅酮對(duì)大鼠操作DRL72-s強(qiáng)化率的影響($p＜0.05，$$p＜0.01和丙米嗪組基線(xiàn)相比；*p＜0.05，**p＜0.01和芬克羅酮組基線(xiàn)相比)。

8.2 MFST實(shí)驗(yàn)結(jié)果溶劑對(duì)照組小鼠的不動(dòng)時(shí)間在100秒以上，表明對(duì)照組小鼠在該模型上表現(xiàn)出明顯的抑郁樣行為，而測(cè)試前60分鐘單次灌服15mg/kg的丙米嗪后，小鼠在水中的不動(dòng)時(shí)間明顯較溶劑對(duì)照組小鼠縮短。在強(qiáng)迫游泳測(cè)試前60分鐘給小鼠灌服5或10mg/kg的芬克羅酮后，實(shí)驗(yàn)小鼠在水中的不動(dòng)時(shí)間明顯較溶劑對(duì)照組小鼠減少，2.5mg/kg劑量的芬克羅酮對(duì)小鼠在水中的不動(dòng)時(shí)間未顯示顯著影響。表明芬克羅酮呈劑量依賴(lài)性地減輕小鼠的絕望行為(結(jié)果見(jiàn)圖2)。
以上兩組實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，芬克羅酮具有明顯的抗抑郁作用，芬克羅酮的作用和丙米嗪的作用相當(dāng)，但芬克羅酮的毒副作用較小，因此可作為制備治療抑郁癥藥物的應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.芬克羅酮的應(yīng)用，其特征在于芬克羅酮作為制備治療抑郁癥藥物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及芬克羅酮的應(yīng)用，具體是作為制備治療抑郁癥藥物的應(yīng)用，屬藥物應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明選用大鼠和小鼠兩種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，DRL72－s和MFST兩種模型，經(jīng)口灌服或腹腔注射兩種給藥方式，使用不同劑量芬克羅酮，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥物具有明顯的抗抑郁效果，其作用和丙米嗪的作用相當(dāng)，但芬克羅酮的毒副作用較小，因此可作為制備治療抑郁癥藥物的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P25/24GK1759831SQ200510011028
公開(kāi)日2006年4月19日 申請(qǐng)日期2005年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月23日
發(fā)明者蔡景霞, 郝小江, 王永富, 徐林, 楊小生, 汪冶 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所, 中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所