專利名稱：一種治療病毒性肝炎的蜜桶花藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療病毒性肝炎的蜜桶花藥物，屬中草藥制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
眾所周知，肝炎是一種常見病，而急性中毒性肝炎發(fā)病急、進(jìn)展快、死亡率高，當(dāng)出現(xiàn)肝組織嚴(yán)重而廣泛壞死。國內(nèi)對其雖有廣泛研究，但迄今為止，還未發(fā)現(xiàn)對該病有針對性及起特殊治療作用的藥物。
經(jīng)文獻(xiàn)檢索，未見與本發(fā)明藥物相同的公開報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種治療病毒性肝炎治療顯著、對人體毒副作用低的蜜桶花藥物。
本發(fā)明藥物的研究立足于對肝細(xì)胞壞死的修復(fù)、控制炎癥反應(yīng)及促進(jìn)肝細(xì)胞盡快再生等方面。
本發(fā)明的治療病毒性肝炎的蜜桶花藥物，由常規(guī)方法制備。該蜜桶花藥物的原料包括蜜桶花和輔料；其中(1)每1000克顆粒狀蜜桶花藥物采用的原輔料及用量為蜜桶花1530克-1870克、蔗糖700克、淀粉140克；(2)每1000粒蜜桶花藥物硬膠囊采用的原料及用量為蜜桶花1530克-1870克、淀粉140克；
(3)每1000片片劑蜜桶花藥物采用的原料及用量為蜜桶花1530克-1870克、粘合劑140克。
蜜桶花藥物的制備取草藥蜜桶花1530克-1870克粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次1.5小時，合并煎液，經(jīng)過濾、濃縮、噴霧干燥，加蔗糖700克、淀粉140克及60％的乙醇(加入量為常規(guī)用量)制成顆粒，干燥后裝袋，每袋重5克。
本發(fā)明的蜜桶花藥物為顆粒、硬膠囊、片劑劑型。其中，本發(fā)明的蜜桶花藥物(顆粒)的藥品批準(zhǔn)文號為國藥準(zhǔn)字Z20027607。
本發(fā)明的蜜桶花藥物由昆明醫(yī)學(xué)院藥理教研室進(jìn)行小鼠急性毒性試驗、蜜桶花抗四氯化碳肝損傷的對比研究、蜜桶花對急性中毒性肝炎的實驗研究，其結(jié)果如下一、小鼠進(jìn)行急性毒性試驗(1)試驗動物ICR小鼠20只，雌雄各半，雌鼠體重18.45-19.17克，雄鼠體重18.64-19.39克，由昆明醫(yī)學(xué)院天然藥物重點實驗室動物實驗提供。
(2)試驗藥物由云南黃家醫(yī)圈制藥廠提供的蜜桶花藥物。
(3)試驗方法秤取蜜桶花藥物15克，加少量溫水浸泡，移至量杯中加水48.00ml，按0.4ml/10kg體重等容量灌胃給藥，每日3次，灌服后連續(xù)觀察7日，詳細(xì)記錄動物反應(yīng)情況。
(4)試驗結(jié)果
ICR小鼠20只后，灌胃給藥連續(xù)觀察7日后，未見動物出現(xiàn)明顯中毒反應(yīng)，無動物死亡。表明該藥急性毒性很低。
二、蜜桶花抗四氯化碳肝損傷的對比研究(一)實驗藥品1、蜜桶花由發(fā)明人提供，并由昆明化學(xué)教研室制成1ml相當(dāng)于3g提取液，臨用前以N.S稀釋成1ml相當(dāng)于生藥1g，按照0.5ml/100g體重給藥。
2、Guronsan(“克勞酸”，葡萄糖醛酸內(nèi)酯、Vitc、VitB1復(fù)合制劑)日本產(chǎn)，批號FIK010A，成人用量2片/次，每日三次，12片磨細(xì)以N.S配成50ml，按0.5ml/100g體重給藥。
3、青葉膽片云南省彌勒制藥廠出品，批號881008，成人用量5片/次，每日硤，30片磨細(xì)以N.S配成50ml，按0.5ml/100g給藥。
4、聯(lián)苯雙酯丸中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所實驗藥廠出品，批號871101，成人用量10丸/次，每日三次。60丸磨細(xì)以N.S配成50ml，按0.5ml/100g體重給藥。
(二)實驗方法和結(jié)果Wistar大鼠(體重160~230g)48只，雌雄兼有，隨機(jī)分為五組CCl4損傷組給予NS0.5ml/100kg體重，其余4組按實驗藥品項下分別給藥每日晨灌藥，灌藥后給予飼料，每晚撒食不撒水，邊續(xù)給藥5天，本交貨人藥后不給食只給水，約10小時后25％CCl4(橄欖汕稀釋)0.2ml/100g體重灌胃，次晨處死取血清SGPT和蛋白質(zhì)檢查；取肝左葉10％福爾馬林固定后切片、HE染色鏡檢。
血清測定結(jié)果見表1

注SGPT測定采用改良穆氏法；血清蛋白測定采用鹽析后雙縮尿法。X±SD；P＜0。001(與CCl4損傷組比較)。
組織學(xué)光鏡氖60號肝臟標(biāo)本均見散的肝細(xì)胞氣球樣變、核固縮、肝間質(zhì)白細(xì)胞浸潤，散在的灶性壞死，偶有片狀壞死其中1-12號(CCl4損傷組)。37-48號(青葉膽組)病變較其它組重；13-24號(蜜桶花組)，25-36號(Curonsan組，49-80號(聯(lián)苯雙酯組)病變較輕，但后三組之間無明顯差異。
(三)結(jié)論本實驗?zāi)Ｐ秃退捎玫膭┝織l件下，蜜桶花提取物和日本產(chǎn)Curonsan有極顯著降低SGPT作用且形態(tài)學(xué)病變較輕；聯(lián)苯雙酯公見表態(tài)病變稍輕，未見降酶作用；青葉膽則血清學(xué)和形態(tài)學(xué)兩方面均未能證實有保肝解毒。此結(jié)果一方面再次證實蜜桶花僅用2.5倍臨床劑量即對CCl4所致大鼠急性肝損傷有明顯保護(hù)作用；另一方面現(xiàn)行國內(nèi)外已知的三種保肝解毒藥在本實驗采用10倍臨床劑量，但僅有日本產(chǎn)Curonsan達(dá)到與蜜桶花相似的療效，這就比較顯示出蜜桶花效果較高的優(yōu)點。
三、蜜桶花對急性中毒性肝炎的實驗研究(一)實驗藥品1、蜜桶花由發(fā)明人提供，由昆醫(yī)化學(xué)教研制成1毫升相當(dāng)于生藥3g提取液；2、四氯化碳化學(xué)純，此京化工廠；3、橄欖汕中國科學(xué)院昆明植物所惠贈。
(二)實驗方法本實驗采用Wistar大鼠(150克左右)，48只，雌、雄各半，隨機(jī)分為四組，按表1給予保護(hù)藥，每晚撒飼料，自由飲水，次晨灌吸后再給飼料，第4日晨灌藥后權(quán)自由飲水，約10小時后以25％四氯化碳(CCI4)橄欖油稀釋0.2ml/100g，1g，第5日上午拔眼取血(20ml/只)作血清SGPT和蛋白質(zhì)檢查，處死大鼠取肝左葉，以10％福爾馬林液固定后，切片，HE染色鏡檢。

注正常對照組第4日灌N·S或藥物后下午灌等體積N·S，不灌CCl4。
三、實驗結(jié)果通過實驗發(fā)現(xiàn)NS或蜜桶花提取液1g，未引起SGPT和A/G變化，一切生化指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)；而CCl4組SGPT則顯著升高，為正常對照組的八倍，A/G明顯下降；高劑量給藥組SGPT略有降低，但統(tǒng)計學(xué)上差異不明顯(P＞0。01)，A/G比值則回升到正常范圍，與注正常對照組第4日灌N·S或藥物后下午灌等體積N·S，不灌CCl4組比較有極顯著差異，參見表2。
表2藥物實驗血清學(xué)測定結(jié)果

注SGPT測定采用改良穆氏法；血清蛋白質(zhì)測定采用鹽析后雙縮脲法。X±SD，n＝12，**P＜0.01，***P＜0.001(與CCl4組比較)。組織學(xué)切片鏡檢風(fēng)，正常對照組肝實質(zhì)細(xì)胞偶有散在點狀壞死，肝間質(zhì)內(nèi)偶有白細(xì)胞浸潤，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞增生；CCl4損傷造型三組，均見肝小葉周邊廣泛較大面積的橋接性壞死，壞死區(qū)域大部肝細(xì)胞核明顯固縮，碎裂、溶解，小部份殘留細(xì)胞顯示胞漿疏松，氣球樣變。病理改變以CCl4組和高劑量給藥組最為明顯，而低劑量組則有所減輕。
與現(xiàn)有藥物相比，本發(fā)明的蜜桶花藥物對肝細(xì)胞坯死的修復(fù)、控制炎癥反應(yīng)及促進(jìn)肝細(xì)胞盡快再生等有較好的治療效果，毒副作用低，是治療肝膽濕熱所致的急慢性肝炎。
具體實施例方式實施例一
一、蜜桶花藥物(顆粒)的制備實施例一蜜桶花藥物的制備取草藥蜜桶花1530克粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次1.5小時，合并煎液，經(jīng)過濾、濃縮至相對密度為1.22(55℃)清膏、噴霧干燥，加蔗糖700克、淀粉140克及60％的乙醇(加入量為常規(guī)用量)制成1000克蜜桶花藥物顆粒。
實施例二基本過程同實施例1。不同之處為蜜桶花1700克。
實施例三基本過程同實施例1。不同之處為蜜桶花1870克。鹿一、蜜桶花藥物(片劑)的制備實施例四基本過程同實施例1。不同之處為加入的輔料為粘合劑140克，制成顆粒后經(jīng)干燥、壓片，制成1000片的蜜桶花藥物片劑。
實施例五基本過程同實施例2。不同之處為加入的輔料為粘合劑140克，制成顆粒后經(jīng)干燥、壓片，制成1000片的蜜桶花藥物片劑。
實施例六基本過程同實施例3。不同之處為加入的輔料為粘合劑140克，制成顆粒后經(jīng)干燥、壓片，制成1000片的蜜桶花藥物片劑。
三、蜜桶花藥物(膠囊劑)的制備實施例七
基本過程同實施例1。不同之處為加入的輔料為淀粉140克，制成顆粒后經(jīng)干燥、裝入膠囊，制成1000粒蜜桶花藥物膠囊劑。
實施例八基本過程同實施例2。不同之處為加入的輔料為淀粉140克，制成顆粒后經(jīng)干燥、裝入膠囊，制成1000粒蜜桶花藥物膠囊劑。
實施例九基本過程同實施例3。不同之處為加入的輔料為淀粉140克，制成顆粒后經(jīng)干燥、裝入膠囊，制成1000粒蜜桶花藥物膠囊劑。
2、蜜桶花藥物的臨床應(yīng)用本發(fā)明由成都軍區(qū)總醫(yī)院傳染病?？浦行膮⒄招l(wèi)生部藥政局頒布的“新藥(中藥)臨床研究指導(dǎo)原則”進(jìn)行臨床療效對比觀察，結(jié)果分析如下對象與方法一、病例選擇本治療觀察的142例病毒性肝炎患者均系住院病人，治療組100例中男性74例，女性26例；年齡最小14歲，最大61歲，平均年齡25.6歲。對照組42例中男性32例，女性10例，最小年齡15歲，最大年齡57歲，平均年齡27.1歲。兩組在性別、年齡、病程、中醫(yī)辯證等分布均衡。
(一)診斷標(biāo)準(zhǔn)1、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)按1995年第五次全國傳染與寄生蟲病學(xué)術(shù)會議修訂的病毒肝炎防治方案(試行)規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格選擇病例。在治療中，甲型肝炎71例，臨床分型均為急性黃疸型；乙型肝炎29例，其臨床分型為急性黃疸型10例，急性無黃疸型9例，慢性肝炎輕度6例，慢性肝炎中度4例。
對照組中甲型肝炎30例，均為急性黃疸型；乙型肝炎12例，其臨床分型急性黃疸型5例，急性無黃疸型5例，慢性肝炎輕度1例，慢性肝炎中度1例。
2、中醫(yī)辯證濕熱困脾證主癥①脅肋脹滿疼痛；②身目發(fā)黃。
次癥①胸悶腹脹；②惡心厭油；③食欲不振；④口苦粘膩；⑤體倦乏力；⑥小便黃；⑦大便塘而不爽；⑧舌質(zhì)紅、苔黃膩，脈滑、濡、滑數(shù)。
對照組中甲型肝炎30例，均為急性黃疸型；乙型肝炎12例，其臨床分型急性黃疸型5例，急性無黃疸型5例，慢性肝炎輕度1例，慢性肝炎中度1例。
2、中醫(yī)辯證濕熱困脾證主癥①脅肋脹滿疼痛；②身目發(fā)黃。
次癥①胸悶腹脹；②惡心厭油；③食欲不振；④口苦粘膩；⑤體倦乏力；⑥小便黃；⑦大便塘而不爽；⑧舌質(zhì)紅、苔黃膩，脈滑、濡、滑數(shù)。
治療組100例與對照組42例均具備主癥①或②及次癥三項以上者診斷濕熱困脾證，納入治療觀察。
(二)排除病例標(biāo)準(zhǔn)①中毒性肝炎，酒精性肝炎，重型肝炎。
②年齡14歲以下或65歲以上，妊娠及哺乳期婦女對本藥過敏者。
③嚴(yán)重心、腎疾病患者，精神病患者。
二、病例分組
采用隨機(jī)對照研究方法，利用隨機(jī)數(shù)表將受試對象分組。先將擬受試對象編號，然后依次從隨機(jī)數(shù)表中查得的隨機(jī)數(shù)字標(biāo)于編號下，遇單數(shù)分入A組，遇雙數(shù)分入B組。合格病例進(jìn)行試驗時，按其進(jìn)入的先后次序按表分組進(jìn)行治療。
三、治療方法治療組為蜜桶花藥物，口服(顆粒每次一袋，片劑每次五片，膠囊每次五粒)，一日三次。另加用復(fù)合維生素B，一次2片，一日三次；維生素CO.2，每日三次。療程為一個月。
對照組服用四川萬縣地區(qū)中藥廠生產(chǎn)的“”乙肝解毒膠囊”(川衛(wèi)準(zhǔn)字)，一次口服4粒(1克)，每日三次。加服的維生素種類及濟(jì)量同治療組。療程為一個月。
四、療效觀察1、制定觀察表格，觀察內(nèi)容包括姓名、年齡、性別、病程、癥狀、體征、肝功、B超、病原學(xué)檢測(抗-HAVIgM.HbsAg，抗-HBs，HbeAg，抗-Hbe，抗-HBc，抗-HCV)及診斷等。
2、治療前及治療后每周進(jìn)行觀察填寫表格。
3、治療觀察期不加用其它治療方法與藥物。
五、療效判定1、臨床治愈主要癥狀消失，腫大的肝、脾恢復(fù)正?；蛎黠@回縮，無明顯壓痛及叩痛，肝功能恢復(fù)正常。
2、好轉(zhuǎn)主要癥狀明顯減輕腫大的肝、脾明顯回縮，但仍有壓痛或叩痛；肝功能好轉(zhuǎn)，血清膽素及谷丙轉(zhuǎn)氨酶明顯下降。
3、無效自覺癥狀及體征無明顯好轉(zhuǎn)，肝功能無改善。結(jié)果一、兩組可比性檢查1、一般資料表1表1兩組性別年齡比較

X2＝0.75P＞0.5t＝1.43P＞0.05兩組性別、年齡比較，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理無顯著差異(P＞0.05)。
2、治療前兩組病原學(xué)分型比較-表2表2兩組病原學(xué)分型比較

X2＝0.026，P＞0.05治療組中甲型肝炎占71％，乙型肝炎占29％，對照組中甲型肝炎占71.4％，乙型肝炎占28.6％，兩組無顯著差異(P＞0.05)。
3、治療前兩組臨床分型比較表3表3、兩組臨床分型比較

X2＝0.180，P＞0.05治療組中急性黃疸型占81％，急性無黃疸型占9％；對照組中急性黃疸型83.3％，急性無黃疸型占11.9％，兩組急性肝炎臨床分型比較無顯著差異(P＞0.05)。
4、治療前兩組癥狀、體征比較表4表4治療前兩組癥狀、體征比較

X2＝0.120，X2=0.022 X2＝0.028 X2＝0.0092；P＞0.05比較兩組主要癥狀、體征均無顯著性差異(P＞0.05)。
5、治療前兩組肝功能比較表5表5治療前兩組肝功比較(X±SD)

比較兩組肝功能化驗無顯著性差異(P＞0.05)。
6、治療前兩組乙型肝炎HBVM檢測結(jié)果比較表6表6治療前兩組乙型肝炎HBVM檢測結(jié)果比較


比較兩組HBVM檢測結(jié)果無顯著性差異(P＞0.05)。
7、治療前兩組病程比較表7表7治療前兩病程比較

X2＝1.488，P＞0.05兩組病程比較無顯著差異(P＞0.05)。
8、治療后兩組肝功能比較(X2±SD)表8表8治療后兩組肝功能比較(X2±SD)

治療組血清膽紅素復(fù)常平均為15、5天，ALT復(fù)常平均為23、4天，略優(yōu)于對照組，但兩組無顯著性差異。
二、治療結(jié)果；表9表9治療與對照組臨床各型肝炎療效對比


治療組71例甲型肝炎，全部臨床治愈，治愈者平均住院數(shù)22.3于。對照組30例甲型肝炎亦全部臨床治愈，治愈者平均住院天數(shù)23.6天。治療組急性乙型肝炎19例，臨床治愈13例，好轉(zhuǎn)4例，治愈者平均住院天數(shù)為28.2天。對照組急性乙型肝炎10例，臨床治愈7例，好轉(zhuǎn)3例，治愈者平均住院天數(shù)28.8天。治療組慢性已型肝炎10例，臨床治愈2例，好轉(zhuǎn)6例，無效2例；對照組慢性乙型肝炎2例，好轉(zhuǎn)1例，無效1例。對比兩組各臨床型肝炎治療效果無顯著性差異(P＞0.05)。治療后復(fù)查兩組乙型肝炎HBVM，其中治療組有1例HBsAg陰轉(zhuǎn)而抗-HBs陽轉(zhuǎn)，其它兩組病例HBVM均無改，無統(tǒng)計學(xué)意義。
權(quán)利要求
1.一種治療病毒性肝炎的蜜桶花藥物，由常規(guī)方法制備，其特征在于該蜜桶花藥物的原料包括蜜桶花和輔料；其中(1)每1000克顆粒蜜桶花藥物采用的原料及用量為蜜桶花1530克-1870克、蔗糖700克、淀粉140克；(2)每1000粒蜜桶花藥物硬膠囊采用的原料及用量為蜜桶花1530克-1870克、淀粉140克；(3)每1000片片劑蜜桶花藥物采用的原料及用量為蜜桶花1530克-1870克、粘合劑140克。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療病毒性肝炎的蜜桶花藥物，屬中草藥制備技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的治療病毒性肝炎的蜜桶花藥物，由常規(guī)方法制備，其特征在于每1000克蜜桶花藥物采用的原料及用量為蜜桶花1530－1870克、輔料(淀粉及蔗糖或淀粉或粘合劑)140克。本發(fā)明的蜜桶花藥物為顆粒、硬膠囊及片劑劑型。本發(fā)明的蜜桶花藥物對肝細(xì)胞壞死的修復(fù)、控制炎癥反應(yīng)及促進(jìn)肝細(xì)胞盡快再生等有較好的治療效果，毒副作用低，是治療肝膽濕熱所致的急慢性肝炎。
文檔編號A61P1/00GK1759859SQ20051001105
公開日2006年4月19日 申請日期2005年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月9日
發(fā)明者黃傳貴 申請人:云南黃家醫(yī)圈制藥有限公司