專利名稱：注射用倍他米松磷酸鈉粉針劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新劑型的藥物制劑以及這種藥物制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
倍他米松磷酸鈉為糖皮質(zhì)激素類藥物，糖皮質(zhì)激素類藥物具有抗免疫和抗炎癥的作用，應(yīng)用臨床已經(jīng)多年。倍他米松磷酸鈉為一個(gè)長(zhǎng)效的激素類藥物，在臨床中多用于抗炎治療、免疫性疾病治療、抗病毒和休克治療。倍他米松磷酸鈉的作用比較廣泛，同其它糖皮質(zhì)激素類藥物相比具有劑量小、半衰期長(zhǎng)(長(zhǎng)效)、作用明顯等特點(diǎn)。
國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)了倍他米松磷酸鈉的注射液、軟膏劑和片劑。但目前所使用的注射液、液軟膏劑和片劑存在以下一些缺陷，如a.不宜長(zhǎng)期使用、避免全身大面積使用；b.用藥一周后癥狀未緩解，應(yīng)向醫(yī)師咨詢；c.涂布部位如有灼燒感、瘙癢、紅腫等，應(yīng)停止用藥，洗凈；必要時(shí)向醫(yī)師咨詢；d.當(dāng)藥品性狀發(fā)生改變時(shí)，禁止使用；e.軟膏劑長(zhǎng)期外用可引起局部皮膚萎縮，毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素沉著、毛囊炎、口周皮炎以及繼發(fā)感染。
國(guó)內(nèi)現(xiàn)已有企業(yè)生產(chǎn)倍他米松磷酸鈉水針注射液，鑒于倍他米松磷酸鈉的水針注射液不容易保存和運(yùn)輸，開發(fā)其他劑型的倍他米松磷酸鈉藥物制劑是亟待解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一種使用、保存和運(yùn)輸方便，藥效性能好的注射用倍他米松磷酸鈉粉針劑。
本發(fā)明的另一目的在于提供這種藥物制劑的制備方法。
本發(fā)明所述的注射用倍他米松磷酸鈉粉針劑由以下重量份的原料制成倍他米松磷酸鈉5.26-10.52，甘露醇45。
上述的甘露醇可用低分子右旋糖苷替代。
本發(fā)明所述的注射用倍他米松磷酸鈉粉針劑的制備方法由以下步驟組成一、取甘露醇，用注射用水配制成重量百分比為0.5-20％的溶液；
二、取倍他米松磷酸鈉，溶于步驟(一)所述注射用水0.3-3重量倍的注射用水中，攪拌使之充分溶解；三、將步驟(一)、(二)所得溶液混合，充分?jǐn)嚢杌靹?，用稀磷酸溶液調(diào)pH為7.2-8.8；四、按重量/體積加入0.02-0.1％的藥用活性炭，室溫?cái)嚢?0-50分鐘，用布氏漏斗過(guò)濾脫炭；經(jīng)微孔濾膜初濾、精濾，得精濾液，至無(wú)菌無(wú)熱原的精濾瓶中；五、將所述精濾液分裝于經(jīng)洗滌滅菌的西林瓶中，半加塞，無(wú)菌操作放置凍干箱中；六、啟動(dòng)凍干機(jī)，-45℃預(yù)凍2小時(shí)后，啟動(dòng)真空泵，按凍干曲線逐漸升溫干燥20小時(shí)內(nèi)升到10℃，10℃真空干燥10小時(shí)，再升溫到40℃干燥2小時(shí)；七、壓膠塞，出箱，軋鋁蓋，全檢合格后，包裝入庫(kù)。
本發(fā)明所述的倍他米松磷酸鈉Betamethasone Sodium Phosphate，是腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，其化學(xué)名稱為16β-甲基-11β，17α，21-三羥基-9α氟-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-磷酸二鈉鹽。分子式為C22H28FNa2O8P，分子量516.41。經(jīng)藥效學(xué)試驗(yàn)具有抗炎、抗過(guò)敏和抑制免疫等多種藥理作用(1)抗炎作用糖皮質(zhì)激素減輕和防止組織對(duì)炎癥的反應(yīng)，從而減輕炎癥的表現(xiàn)；(2)免疫抑制作用防止或抑制細(xì)胞中介的免疫反應(yīng)，延遲性的過(guò)敏反應(yīng)，并減輕原發(fā)免疫反應(yīng)的擴(kuò)展；(3)抗毒、抗休克作用糖皮質(zhì)激素能對(duì)抗細(xì)菌內(nèi)毒素對(duì)機(jī)體的刺激反應(yīng)，減輕細(xì)胞損傷，發(fā)揮保護(hù)機(jī)體的作用。臨床用于過(guò)敏性與自身免疫性炎癥性疾病?，F(xiàn)多用于活動(dòng)性風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、嚴(yán)重支氣管哮喘、嚴(yán)重皮炎、急性白血病等，也用于某些感染的綜合治療。給藥方式為肌注或靜脈注射，臨床用量為4-8mg/次，2次/日?？紤]到方便和減少污染機(jī)會(huì)，本發(fā)明為兩個(gè)規(guī)格5.26mg/支(相當(dāng)于倍他米松4mg)；10.52mg/支(相當(dāng)于倍他米松8mg)。
倍他米松磷酸鈉易溶于水，考慮其理化性質(zhì)及臨床適應(yīng)癥，我們選了甘露醇、葡萄糖、低分子右旋糖苷做為支持劑進(jìn)行了支持劑的選擇性實(shí)驗(yàn)。作為凍干制劑，以凍干品的外觀為篩選指標(biāo)，進(jìn)行支持劑的選擇，實(shí)驗(yàn)結(jié)果記錄如表1、表2
表1(5.26mg/支)

表2 (10.52mg/支)

通過(guò)對(duì)凍干樣品外觀的觀察判斷結(jié)果表明以甘露醇支持劑為最佳，低分子右旋糖苷其次。其配制的重量百分比濃度為0.5-20％，并以3.0％為最佳。
活性炭用量的考察為脫色和除熱原，工藝過(guò)程中加入活性炭。我們考察了不同用量的活性炭對(duì)羥喜樹堿的吸附作用，測(cè)定結(jié)果如下表3

結(jié)論由以上結(jié)果可知，活性炭對(duì)主藥略有吸附，在用量0.1％時(shí)，吸附明顯，因此活性炭的濃度選擇在0.05％(g/v)為最佳。
溶液pH值的選擇以3.0％的甘露醇為支持劑，依據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)了倍他米松磷酸鈉的注射液pH值的范圍7.0-9.0，以實(shí)驗(yàn)樣品凍干后的外觀、溶液澄明度、溶解及溶解后澄清度為篩選指標(biāo)，進(jìn)行最佳pH值的選擇實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如下表4 (5.26mg/支)

表5 (10.52mg/支)

通過(guò)對(duì)pH的篩選表明，pH在7.0-9.0范圍內(nèi)，實(shí)驗(yàn)樣品凍干后的外觀、溶液澄明度、溶解及溶解后澄清度均穩(wěn)定合格。故確定注射用倍他米松磷酸鈉為pH值范圍為7.0-9.0。
中試放大樣品的制備按上述配方及工藝，進(jìn)行了中試放大6批樣品的制備，結(jié)果如下
表6

結(jié)論6批中試放大樣品經(jīng)全檢，均符合規(guī)定。
影響因素考察取040401批(規(guī)格5.26mg)、040404批(規(guī)格10.52mg)分別在高濕(92.5％)、高溫(60℃)、光照(5000LX)等條件下放置10天，分別于5天、10天取樣，按穩(wěn)定性研究重點(diǎn)項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，測(cè)定結(jié)果如下表7 高溫(60℃)試驗(yàn)考察結(jié)果

表8 光照試驗(yàn)考察結(jié)果(5000LX)

表9 高濕考察結(jié)果(RH92.5％)

結(jié)論對(duì)注射用倍他米松磷酸鈉中試放大樣品進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，結(jié)果表明本品在各條件下基本穩(wěn)定。
樣品吸濕曲線取本品1g(批號(hào)為040401批)裸露放置于不同相對(duì)濕度的條件下，于25℃下測(cè)定其飽和增重量，以相對(duì)濕度對(duì)增重百分比作圖，結(jié)果如下表10

結(jié)論由以上結(jié)果可知本品在30％～40％的條件下吸濕性不強(qiáng)，因此本品在制備過(guò)程中相對(duì)濕度應(yīng)小于40％，并應(yīng)密封儲(chǔ)存。


圖1為本發(fā)明凍干工藝過(guò)程的凍干曲線。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1取倍他米松磷酸鈉5.26g(相當(dāng)于倍他米松4.0g)，甘露醇45.0g。
在甘露醇中加入450ml注射用水，溶解，備用。再在900ml注射用水中加入上述倍他米松磷酸鈉，攪拌使充分溶解。將上述兩溶液混合，充分?jǐn)嚢杌靹?。用稀磷酸溶液調(diào)pH為7.2-8.8。
在上述藥液中加入藥用活性炭0.05％(g/v)，室溫?cái)嚢?0分鐘，用布氏漏斗過(guò)濾脫炭；用0.45um微孔濾膜初濾，再用0.22um微孔濾膜精濾得精濾液，至無(wú)菌無(wú)熱原的精濾瓶中。
檢查精濾藥液pH值、含量。合格后每瓶按1.5ml分裝于經(jīng)洗滌滅菌瓶西林瓶中，半加塞，無(wú)菌操作放置凍干箱中。啟動(dòng)凍干機(jī)，-45℃預(yù)凍2小時(shí)后，啟動(dòng)真空泵，按凍干曲線逐漸升溫干燥20小時(shí)內(nèi)升到10℃，10℃真空干燥10小時(shí)，再升溫到40℃干燥2小時(shí)。壓膠塞，出箱，軋鋁蓋。全檢合格后，包裝入庫(kù)。
本發(fā)明的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)性狀本品為白色疏松塊狀粉末。
鑒別1、取本品適量(約相當(dāng)于倍他米松磷酸鈉2mg)，加硫酸2ml，使溶解，溶液顯黃色，放置片刻后變成棕褐色。
2、顯有機(jī)氟化物的鑒別反應(yīng)(中國(guó)藥典2000版二部附錄III)。
3、含量項(xiàng)下記錄的色譜圖中，樣品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。
檢查pH取本品適量，加水稀釋成每1ml含3.5mg倍他米松磷酸鈉，依法檢查(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VIH)，PH值應(yīng)為7.0～9.0。
溶液的澄清度與顏色取本品5瓶，分別按標(biāo)示量加水制成每1ml中含1mg倍他米松磷酸鈉的溶液，溶液應(yīng)澄清無(wú)色；如顯渾濁，與1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IX B)比較，均不得更濃；如顯顏色，與黃色4號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IX A第一法)比較，均不得更深。
干燥失重取本品在105℃干燥至恒重，減失重量不得過(guò)6.0％(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VIII L)。
有關(guān)物質(zhì)照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VD)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)同含量測(cè)定項(xiàng)下。
測(cè)定法精密稱取本品(相當(dāng)于倍他米松10mg)，加流動(dòng)相溶解并稀釋至25ml量瓶中，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1.0ml至100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。精密量取對(duì)照品溶液20ul，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)器靈敏度，使對(duì)照品溶液峰的峰高約為滿量程的10-20％。再精密量取對(duì)照溶液和供試品溶液各20ul，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間的2倍，供試品溶液如顯雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)的峰面積不得大于對(duì)照品的峰面積的2倍(2.0％)，大于對(duì)照品峰面積的雜質(zhì)峰不超過(guò)1個(gè)，量取各雜質(zhì)峰面積的總和，不得大于對(duì)照溶液主峰面積的3倍(3％)。
無(wú)菌取本品，分別加注射用水50ml溶解后，用薄膜過(guò)濾法處理后，依法檢查(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XIH)，應(yīng)符合規(guī)定。
熱原取本品，加注射用水制成每1ml含20mg的溶液，依法檢查(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XID)。按家兔體重每1kg注射1ml，應(yīng)符合規(guī)定。
其它應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IB)。
含量測(cè)定照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VD)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以(0.07mol/l磷酸二氫鉀∶乙腈)＝70∶30為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為240nm，理論塔板數(shù)按倍他米松峰計(jì)算不得低于2000。
測(cè)定法 精密稱定本品，加流動(dòng)相溶解并稀釋成每1ml中含0.04mg倍他米松的溶液，作為供試品溶液，取20ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取倍他米松磷酸鈉對(duì)照品適量，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出供試品中(C22H29FO5)的含量。即得。
實(shí)施例2取倍他米松磷酸鈉10.52g(相當(dāng)于倍他米松8.0g)、甘露醇45.0g。按實(shí)施例1工藝即得。
實(shí)施例3取倍他米松磷酸鈉5.26g(相當(dāng)于倍他米松4.0g)，低分子右旋糖苷45.0g。按實(shí)施例1工藝即得。
權(quán)利要求
1.一種注射用倍他米松磷酸鈉粉針劑，其特征在于由以下重量份的原料制成倍他米松磷酸鈉5.26-10.52，甘露醇45。
2.一種注射用倍他米松磷酸鈉粉針劑，其特征在于由以下重量份的原料制成倍他米松磷酸鈉5.26-10.52，低分子右旋糖苷45。
3.如權(quán)利要求1或2所述的注射用倍他米松磷酸鈉粉針劑的制備方法，其特征在于由以下步驟組成一、取甘露醇或低分子右旋糖苷，用注射用水配制成重量百分比為0.5-20％的溶液；二、取倍他米松磷酸鈉，溶于步驟(一)所述注射用水0.3-3重量倍的注射用水中，攪拌使之充分溶解；三、將步驟(一)、(二)所得溶液混合，充分?jǐn)嚢杌靹?，用稀磷酸溶液調(diào)pH為7.2-8.8；四、按重量/體積加入0.02-0.1％的藥用活性炭，室溫?cái)嚢?0-50分鐘，用布氏漏斗過(guò)濾脫炭；經(jīng)微孔濾膜初濾、精濾，得精濾液，至無(wú)菌無(wú)熱原的精濾瓶中；五、將所述精濾液分裝于經(jīng)洗滌滅菌的西林瓶中，半加塞，無(wú)菌操作放置凍干箱中；六、啟動(dòng)凍干機(jī)，-45℃預(yù)凍2小時(shí)后，啟動(dòng)真空泵，按凍干曲線逐漸升溫干燥20小時(shí)內(nèi)升到10℃，10℃真空干燥10小時(shí)，再升溫到40℃干燥2小時(shí)；七、壓膠塞，出箱，軋鋁蓋，全檢合格后，包裝入庫(kù)。
4.如權(quán)利要求3所述的注射用倍他米松磷酸鈉粉針劑的制備方法，其特征在于步驟(一)所述的重量百分比為3.0％。
5.如權(quán)利要求3所述的注射用倍他米松磷酸鈉粉針劑的制備方法，其特征在于步驟(四)所述的重量百分比為0.05％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新劑型的藥物制劑以及這種藥物制劑的制備方法。本發(fā)明所述粉針劑由以下重量份的原料制成倍他米松磷酸鈉5.26－10.52，甘露醇45。所述的甘露醇可用低分子右旋糖苷替代。本發(fā)明的制備方法由以下步驟組成一、取甘露醇，用注射用水配成溶液；二、取倍他米松磷酸鈉，溶于注射用水中；三、將步驟(一)、(二)所得溶液混合，充分?jǐn)嚢杌靹?，用稀磷酸溶液調(diào)pH為7.2－8.8；四、加入藥用活性炭，室溫?cái)嚢?，脫炭、過(guò)濾，得精濾液，至無(wú)菌無(wú)熱原的精濾瓶中；五、分裝于西林瓶中，半加塞，放置凍干箱中；六、啟動(dòng)凍干機(jī)，預(yù)凍，啟動(dòng)真空泵，干燥；七、壓膠塞，包裝入庫(kù)。
文檔編號(hào)A61K31/58GK1951388SQ20051001107
公開日2007年4月25日 申請(qǐng)日期2005年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月18日
發(fā)明者李文寧 申請(qǐng)人:李文寧