專利名稱：新的喹唑啉類衍生物、含有其的藥物組合物以及它們的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-取代的苯胺基喹唑啉類衍生物，以及以該衍生物為活性成分的藥物組合物，以及其在制備蛋白酪氨酸激酶抑制劑以及用于治療和/或預防各種癌癥和其它增生性疾病的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
癌癥，又稱為惡性腫瘤，是嚴重威脅人類健康的一類常見病，目前癌癥的死亡率仍在上升，對常見的實體瘤還缺乏有效的藥物?，F(xiàn)有的化療藥物大多通過干擾細胞分裂過程的某些環(huán)節(jié)殺死癌細胞，其作用靶點在癌細胞和正常細胞中并無本質(zhì)區(qū)別，在殺死癌細胞的同時，也會產(chǎn)生毒副作用。
蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase)是一種能選擇性地使不同底物的酪氨酸殘基磷酸化的一種酶。酪氨酸磷酸化在許多細胞調(diào)節(jié)過程中起著重要作用。這些作用體現(xiàn)在T細胞和B細胞的活化、對外來刺激的反應(yīng)、有絲分裂、細胞分化和形成、血管增生、神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)導、細胞周期的生長控制、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、葡萄糖的攝取、腫瘤的產(chǎn)生以及細胞凋亡等過程。正常情況下，細胞的酪氨酸激酶磷酸化作用是由酪氨酸激酶和酪氨酸磷酸酶拮抗調(diào)節(jié)而維持平衡的。但是，如基因突變、基因融合、自分泌和旁分泌循環(huán)等病理機制，會導致蛋白酪氨酸激酶的持續(xù)活化，從而阻斷了其對細胞分化、生長和凋亡等的調(diào)節(jié)功能，誘發(fā)腫瘤。鑒于酪氨酸激酶在腫瘤分子病原學上的重要作用，強效的酪氨酸激酶抑制劑在腫瘤的治療中有著重要意義。近年來，蛋白酪氨酸激酶廣泛地被作為抗腫瘤藥物的靶點。
4-苯胺基喹唑啉類衍生物是AstraZeneca公司在其化合物庫中篩選出來的一類新型的酪氨酸激酶抑制劑，其中Iressa(化學名為4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉)已于2003年在日本正式上市，用于治療非小細胞肺癌。體外實驗證實，Iressa可誘導細胞周期停滯、促進凋亡和抗血管生成，對一系列腫瘤細胞株顯示出生長抑制作用，如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、小細胞肺癌和非小細胞肺癌等。
本發(fā)明合成了一系列的4-取代的苯胺基喹唑啉類衍生物，經(jīng)體外蛋白酪氨酸激酶抑制活性篩選和體外抗腫瘤活性篩選，表明具有抑制蛋白酪氨酸激酶活性和抗腫瘤活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及定義如下的通式I的衍生物，及其光學活性體或消旋體、非對映異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物， 其中R1、R2其中之一為C1-C6烷基，另外一個為一R3YR4Q2；A為C1-C4烷基，H；X為一個直接鍵或C1-C4亞烷基，所述亞烷基可以被1-3個選自羥基、鹵素、硝基、C1-C4烷氧基的取代基任選取代；Q1為苯基、萘基或5-10元雜芳基，所述雜芳基可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，且Q1可任選1-3個R5取代；R3、R4為C1-C6亞烷基，所述亞烷基可以被1-3個選自羥基、鹵素、硝基、C1-C4烷氧基的取代基任選取代；Y為-S-， Q2為苯基、萘基或5-10元雜芳基，所述雜芳基可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，且Q2可任選1-3個R6取代；R5為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；?、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基酰基、氨基甲酰基、N-C1-C4烷基氨基甲酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基、氨基磺?；?、N-C1-C4烷基氨基磺?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基磺酰基、C1-C3亞烷基二氧基，以及選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的飽和雜環(huán)基，并且該飽和雜環(huán)基可以帶有1-2個選自氧代、羥基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、硝基的取代基；R6為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基酰基、氨基甲酰基、N-C1-C4烷基氨基甲?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；?、氨基磺?；?、N-C1-C4烷基氨基磺?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基磺?；?，或者R6為-CH2NR7R8；R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基，它們可以被1-3個相同或不同的R5任選取代，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基除了與R7和R8連接的氮原子外，可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，可以被1～3個相同或不同的R5任選取代。
本發(fā)明優(yōu)選涉及定義如下的通式I衍生物，及其光學活性體或消旋體、非對映異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R1、R2其中之一為C1-C6烷基，另外一個為-R3YR4Q2；A為H；X為一個直接鍵或C1-C4亞烷基；Q1為苯基、萘基或5-10元雜芳基，所述雜芳基可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，且Q1可任選1-3個R5取代；R3、R4為C1-C4亞烷基；Y為-S-， Q2為5-6元雜芳基，所述雜芳基可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，且Q2可任選1-3個R6取代；
R5為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基?；被柞；?、N-C1-C4烷基氨基甲?；，N-二C1-C4烷基氨基甲?；被酋；-C1-C4烷基氨基磺?；，N-二C1-C4烷基氨基磺酰基、C1-C3亞烷基二氧基，以及選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的飽和雜環(huán)基，并且該飽和雜環(huán)基可以帶有1-2個選自氧代、羥基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、硝基的取代基；R6為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基?；?、氨基甲?；?、N-C1-C4烷基氨基甲酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；?、氨基磺?；?、N-C1-C4烷基氨基磺酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基磺酰基，或者R6為-CH2NR7R8；R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基，它們可以被1-3個相同或不同的R5任選取代，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基除了與R7和R8連接的氮原子外，可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，可以被1～3個相同或不同的R5任選取代。
本發(fā)明特別優(yōu)選涉及定義如下的通式I衍生物，及其光學活性體或消旋體、非對映異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R1、R2其中之一為C1-C4烷基，另外一個為-R3YR4Q2；A為H；X為一個直接鍵或C1-C4亞烷基；Q1是苯基，可任選1-3個R5取代；R3、R4為C1-C4亞烷基；Y為-S-，
Q2為含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的C5雜芳基，且Q2可任選1-3個R6取代；R5為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C3亞烷基二氧基，以及選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的飽和雜環(huán)基；R6為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基酰基、氨基甲?；-C1-C4烷基氨基甲?；，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C1-C4烷基氨基磺?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基磺?；?，或者R6為-CH2NR7R8；R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基，它們可以被1-3個相同或不同的R5任選取代，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基除了與R7和R8連接的氮原子外，可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，可以被1～3個相同或不同的R5任選取代。
本發(fā)明特別優(yōu)選涉及定義如下的通式I衍生物，及其光學活性體或消旋體、非對映異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R1、R2其中之一為C1-C4烷基，另外一個為-R3YR4Q2；X為一個直接鍵或亞甲基；Q1是苯基，可任選1-3個R5取代；R3、R4為C1-C4亞烷基；Y為-S-， Q2為呋喃基、吡咯基、噻吩基，可任選1-3個R6取代；R5為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C3亞烷基二氧基，以及選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的飽和雜環(huán)基；R6為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、或者R6為-CH2NR7R8；R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基，它們可以被1-3個相同或不同的R5任選取代，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成5-6元飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基除了與R7和R8連接的氮原子外，可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，可以被1～3個相同或不同的R5任選取代。
本發(fā)明特別優(yōu)選還涉及定義如下的通式I衍生物，及其光學活性體或消旋體、非對映異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R1、R2其中之一為C1-C4烷基，另外一個為一R3YR4Q2；A為H；X為一個直接鍵或亞甲基；Q1是苯基，可任選1-3個R5取代；R3、R4為C1-C4亞烷基；Y為-S-， Q2為含有呋喃基，可任選1-3個R6取代；R5為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C3亞烷基二氧基，以及選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的飽和雜環(huán)基；R6為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、或者R6為-CH2NR7R8；R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基，它們可以被1-3個相同或不同的R5任選取代，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成5-6元飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基除了與R7和R8連接的氮原子外，可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，可以被1～3個相同或不同的R5任選取代。
本發(fā)明特別優(yōu)選還涉及定義如下的通式I衍生物，及其光學活性體或消旋體、非對映異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R1、R2其中之一為C1-C4烷基，另外一個為-R3YR4Q2；A為H；X為一個直接鍵或亞甲基；Q1是苯基，可任選1-3個R5取代；R3、R4為C1-C4亞烷基；Y為-S-， Q2為呋喃基，且在5位上被-CH2NR7R8取代；R5為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C3亞烷基二氧基，以及選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的飽和雜環(huán)基；R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基，它們可以被1-3個相同或不同的R5任選取代，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成5-6元飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基除了與R7和R8連接的氮原子外，可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，可以被1～3個相同或不同的R5任選取代。
本發(fā)明特別優(yōu)選還涉及定義如下的通式I衍生物，及其光學活性體或消旋體、非對映異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R1、R2其中之一為甲基，另外一個為-R3YR4Q2；A為H；X為一個直接鍵；
Q1是苯基，可任選1-3個R5取代；R3、R4為C1-C4亞烷基；Y為-S-， Q2為呋喃基，且在5位上被-CH2NR7R8取代；R5為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C3亞烷基二氧基，以及選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的飽和雜環(huán)基；R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成5-6元飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基除了與R7和R8連接的氮原子外，可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，可以被1～3個相同或不同的R5任選取代。
本發(fā)明特別優(yōu)選還涉及定義如下的通式I衍生物，及其光學活性體或消旋體、非對映異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R1、R2其中之一為甲基，另外一個為-R3YR4Q2；A為H；X為一個直接鍵；Q1是苯基，可任選1-3個R5取代；R3為C1-C3亞烷基；R4為亞甲基；Y為-S-， Q2為呋喃基，且在5位上被-CH2NR7R8取代；R5為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C3亞烷基二氧基，以及選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的飽和雜環(huán)基；R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基和4-甲基哌嗪基。
本發(fā)明非常特別優(yōu)選的下列通式I衍生物及其光學活性體或消旋體、非對映異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[(5-二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉(實施例1)；4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉(實施例2)4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉(實施例3)4-(4-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉(實施例4)4-(4-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉(實施例5)4-(4-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉(實施例6)4-(3-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉(實施例12)4-(3-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉(實施例15)4-(3-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉(實施例16)4-(3-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉(實施例18)4-(3-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-哌啶基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉(實施例19)4-(4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉(實施例20)4-(3，5-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉(實施例27)4-(3，5-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽(實施例28)4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉(實施例29)4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉(實施例30)4-(3，4-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉(實施例31)4-(3，4-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉(實施例32)4-(4-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉(實施例35)4-(3-三氟甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉(實施例45)4-(3-三氟甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉(實施例46)4-(3，4-二氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉(實施例48)而且，按照本發(fā)明所屬領(lǐng)域的一些通常方法，本發(fā)明的上式I的喹唑啉類衍生物可以與酸生成它的藥學上可接受的鹽。酸可以包括無機酸或有機酸，與下列酸形成的鹽是特別優(yōu)選的鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、草酸、灑石酸、苯磺酸、苯甲酸或?qū)妆交撬岬取?br> 本發(fā)明衍生物可以以立體異構(gòu)體形式存在，這些立體異構(gòu)形式可以是對映體或非對映體。本發(fā)明既涉及對映體或非對映體，也涉及它們各自的混合物，象非對映體一樣，可按照自身已知的方法將外消旋形式分離成為立體異構(gòu)的單一組分。
此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明衍生物的前藥。依據(jù)本發(fā)明，前藥是通式I的衍生物，它們自身可能具有較弱的活性或甚至沒有活性，但是在給藥后，在生理條件下(例如通過代謝、溶劑分解或另外的方式)被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的生物活性形式。
除非另外指出，本發(fā)明所用的術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直鏈或支鏈的烷基；“亞烷基”是指直鏈或支鏈的亞烷基；“環(huán)烷基”是指取代或未取代的環(huán)烷基；雜芳基包括含有一個或多個選自O(shè)、N和S的雜原子，其中每個雜芳基的環(huán)狀體系可以是單環(huán)或多環(huán)的，環(huán)狀體系是芳香性的，可以舉出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基等；飽和雜環(huán)基包括含有一個或多個選自O(shè)、N和S的雜原子，環(huán)狀體系可以是單環(huán)或多環(huán)的，可以舉出例如吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本發(fā)明的特定衍生物可具有不對稱中心，因此以不同的對映體和非對映體的形式存在。本發(fā)明涉及本發(fā)明衍生物的所有旋光異構(gòu)體、消旋體及其混合物?！跋w”是指含有等量的一對對映異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明包括藥物組合物，該組合物含有上式I的喹唑啉類衍生物，及其光學活性體或消旋體、非對映異構(gòu)體混合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物作為活性成分，以及藥學上可接受的賦型劑。所述藥學上可接受的賦型劑是指任何可用于藥學領(lǐng)域的稀釋劑、輔助劑和/或載體。本發(fā)明的衍生物可以與其他活性成分組合使用，只要它們不產(chǎn)生其他不利的作用，例如過敏反應(yīng)。
本發(fā)明的藥物組合物可配制成若干種劑型，其中含有藥學領(lǐng)域中常用的一些賦形劑；例如，口服制劑(如片劑，膠囊劑，溶液或混懸液)；可注射的制劑(如可注射的溶液或混懸液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制劑(例如軟膏或溶液)。
用于本發(fā)明藥物組合物的載體是藥學領(lǐng)域中可得到的常見類型，包括口服制劑用的粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、懸浮劑、無色素、矯味劑等；可注射制劑用的防腐劑、加溶劑、穩(wěn)定劑等；局部制劑用的基質(zhì)、稀釋劑、潤滑劑、防腐劑等。藥物制劑可以經(jīng)口服或胃腸外方式(例如靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或局部)給藥，如果某些藥物在胃部條件下是不穩(wěn)定的，可將其配制成腸衣片劑。
我們已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有抑制蛋白酪氨酸激酶活性，因此本發(fā)明化合物具有抗增生性質(zhì)。本發(fā)明化合物可以用于蛋白酪氨酸激酶受體抑制劑單獨或部分間介的疾病或病癥的治療，即化合物可以在需要這類治療的哺乳動物體內(nèi)用于產(chǎn)生蛋白酪氨酸激酶受體抑制作用。
本發(fā)明化合物可以用于提供抗增生作用的癌癥的治療，尤其治療蛋白酪氨酸激酶受體敏感的癌癥如乳腺、肺、結(jié)腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、胰腺和卵巢的癌。本發(fā)明化合物也被期望可以用于治療其他細胞增生疾病如牛皮癬、良性前列腺肥大、動脈粥樣硬化和再狹窄。另外預期本發(fā)明的喹唑啉衍生物將具有抗白血病、淋巴惡性和固體腫瘤如在組織如肝、腎、前列腺和胰腺中的癌和肉瘤范圍的活性。
另外，也預期本發(fā)明化合物可用于治療其它細胞增生的疾病，其中包括通過受體蛋白酪氨酸激酶標記，包括還未確定的受體蛋白酪氨酸激酶的畸變細胞。這類疾病包括，例如，炎癥、血管生成、血管再狹窄，免疫學疾病、胰腺病、腎病和胚成熟和移植。
體外抗腫瘤活性試驗表明本發(fā)明的上式I的喹唑啉類衍生物具有抗癌作用，因此，它可以用作制備治療和/或預防癌癥的藥物。
根據(jù)本發(fā)明的衍生物可作為活性成分用于制備治療和/或預防各種癌癥，本發(fā)明也提供治療或預防上述疾病的方法，包括給予患有或易患有此病的病人治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的衍生物。上式I的喹唑啉類衍生物用于患者的臨床劑量必需依賴被治療的主體、給藥的具體途徑、被治療疾病的嚴重性而變化，而最佳劑量由治療具體患者的醫(yī)生確定。
本發(fā)明活性化合物可作為唯一的抗癌藥物使用，或者可以與一種或多種其它抗腫瘤藥物聯(lián)合使用。聯(lián)合治療通過將各個治療組分同時、順序或隔開給藥來實現(xiàn)。
下文中提供的實施例和制備例進一步闡明和舉例說明本發(fā)明化合物及其制備方法。應(yīng)當理解，下述實施例和制備例的范圍并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。在下述實施例中，除非另有說明，否則具有一個手性中心的分子以外消旋混合物的形式存在。除非另有說明，否則具有兩個或更多個手性中心的分子是作為非對映體的外消旋混合物存在。單獨的對映體/非對映體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法獲得。
下面合成路線A-D描述了本發(fā)明的式I衍生物的制備，所有的原料都是通過這些示意圖中描述的方法、通過有機化學領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備的或者可商購。本發(fā)明的全部最終衍生物都是通過這些示意圖中描述的方法或通過與其類似的方法制備的，這些方法是有機化學領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。這些示意圖中應(yīng)用的全部可變因數(shù)如下文的定義或如權(quán)利要求中的定義。
按照本發(fā)明的式I衍生物，在路線A中，R1為C1-C6烷氧基，R2為-R3YR4Q2，Y為-S-，-SO-，-SO2-，其它取代基如發(fā)明內(nèi)容部分所定義。以3-烷氧基-4-羥基苯甲酸甲酯(A-1)為起始原料，以二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑，無水碳酸鉀存在下，與氯代溴代烷烴發(fā)生取代反應(yīng)，生成3-烷氧基-4-氯代烷氧基苯甲酸甲酯(A-2)，然后經(jīng)硝化、鐵酸還原得到2-氨基-4-氯代烷氧基-5-烷氧基苯甲酸甲酯(A-4)，該化合物在無水乙醇中與乙酸甲脒進行環(huán)合，制備得到6-烷氧基-7-氯代烷氧基喹唑啉-4-酮(A-5)，A-5經(jīng)氯化，然后與取代的胺反應(yīng)制備得到4-取代的胺基-6-烷氧基-7-氯代烷氧基喹唑啉(A-7)，A-7與取代的硫酚或硫醇發(fā)生取代反應(yīng)，可得到衍生物A-8，經(jīng)氧化反應(yīng)，通過改變所用氧化劑的量和控制反應(yīng)條件和時間(以薄層監(jiān)測反應(yīng)進行)，A-8在乙酸中經(jīng)過氧化氫氧化制得單氧化產(chǎn)物A-9和雙氧化產(chǎn)物A-10。
路線A
根據(jù)本發(fā)明的式I衍生物，在路線B中，R1為C1-C6烷氧基，R2為-R3YR4Q2，Y為-S-，-SO-，-SO2-，Q2為呋喃基，且在5位上的取代基為-CH2NR7R8，R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成5-6元飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基除了與R7和R8連接的氮原子外，可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，可以被1～3個相同或不同的R5任選取代，其它取代基如發(fā)明內(nèi)容部分所定義。首先按照路線A制備得到A-7，然后與呋喃取代的硫醇發(fā)生取代反應(yīng)，得到B-1，經(jīng)Mannich反應(yīng)，得到化合物B-2，經(jīng)氧化反應(yīng)，通過改變所用氧化劑的量和控制反應(yīng)條件和時間(以薄層監(jiān)測反應(yīng)進行)，可制備得到B-3和B-4。
路線B按照本發(fā)明的式I衍生物，在路線C中，R1為-R3YR4Q2，R2為C1-C6烷氧基，Y為-S-，-SO-，SO2-，其它取代基如發(fā)明內(nèi)容部分所定義。以4-烷氧基-3-羥基苯甲酸甲酯(C-1)為起始原料，以二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑，無水碳酸鉀存在下，與氯代溴代烷烴發(fā)生取代反應(yīng)，生成4-烷氧基-3-氯代烷氧基苯甲酸甲酯(C-2)，然后經(jīng)硝化、鐵酸還原得到2-氨基-5-氯代烷氧基-4-烷氧基苯甲酸甲酯(C-4)，該化合物在無水乙醇中與醋酸單甲脒進行環(huán)合，制備得到7-烷氧基-6-氯代烷氧基喹唑啉-4-酮(C-5)，C-5經(jīng)氯化，然后與取代的胺反應(yīng)制備得到4-取代的胺基-7-烷氧基-6-氯代烷氧基喹唑啉(C-7)，C-7與取代的硫酚或硫醇發(fā)生取代反應(yīng)，可得到衍生物C-8，經(jīng)氧化反應(yīng)，通過改變所用氧化劑的量和控制反應(yīng)時間(以薄層監(jiān)測反應(yīng)進行)，C-8在乙酸中經(jīng)過氧化氫氧化制得單氧化產(chǎn)物C-9和雙氧化產(chǎn)物C-10。
根據(jù)本發(fā)明的式I衍生物，在路線D中，R1為-R3YR4Q2，R2為C1-C6烷氧基，Y為-S-，-SO-，-SO2-，Q2為呋喃基，且在5位上的取代基為-CH2NR7R8，R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成5-6元飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基除了與R7和R8連接的氮原子外，可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，可以被1～3個相同或不同的R5任選取代，其它取代基如發(fā)明內(nèi)容部分所定義。首先按照路線C制備得到C-7，然后與呋喃取代的硫醇發(fā)生取代反應(yīng)，得到D-1，經(jīng)Mannich反應(yīng)，得到化合物D-2，經(jīng)氧化反應(yīng)，通過改變所用氧化劑的量和控制反應(yīng)時間(以薄層監(jiān)測反應(yīng)進行)，可制備得到D-3和D-4。
路線D
具體實施例方式
實施例旨在闡述而不是限制本發(fā)明的范圍。衍生物的核磁共振氫譜用Bruker ARX-300測定，質(zhì)譜用Agilent 1100LC/MSD測定；所用試劑均為分析純或化學純。

實施例14-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[(5-二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽步驟A3-甲氧基-4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯的制備在二甲基甲酰胺(DMF)150mL中，加入3-甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯9.1g(0.05mol)、1，3-溴氯丙烷15.8g(0.1mol)、無水碳酸鉀10.4g(0.075mol)，70～80℃左右攪拌反應(yīng)6h。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液傾入冰水中，二氯甲烷提取，合并有機相，水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，干燥，得產(chǎn)物12.3g(收率95.3％)。
步驟B2-硝基-4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯的制備在氯仿100mL中，加入3-甲氧基-4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯12.3g(0.048mol)，攪拌溶解。冷至10℃左右，劇烈攪拌下向反應(yīng)液中緩慢滴入65％濃硝酸6.9g(0.071mol)和98％濃硫酸(10mL)配成的混酸。滴畢，20℃下攪拌反應(yīng)4h。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液傾入冰水中，分去水層，氯仿層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌至中性，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸干，得淺黃色產(chǎn)物12.9g(收率89.6％)。
步驟C2-氨基-4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯的制備在95％乙醇300mL中，加入冰醋酸5mL和還原鐵粉28g(0.5mol)，室溫下靜置15min后，加加入2-硝基-4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯19g(0.063mol)，攪拌回流反應(yīng)12h，反應(yīng)畢，趁熱抽濾，濾液減壓蒸干，得固體15.8g(收率92.4％)。
步驟D6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-酮的制備將2-氨基-4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯17.0g(0.06mol)和乙酸甲脒9.7g(0.09mol)加入無水乙醇200mL中，加熱回流20h，反應(yīng)畢，將反應(yīng)液冷卻至室溫，抽濾，冷無水乙醇洗滌，干燥，得固體15.2g(收率91.0％)。
步驟E4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉的制備將6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-酮15.0g(0.056mol)加至新蒸二氯亞砜150mL中，回流反應(yīng)3h。反應(yīng)畢，減壓蒸除二氯亞砜后，加入冰水200mL，攪拌得淺黃色固體，抽濾，水洗至中性，干燥，得到產(chǎn)物13.4g(收率83.8％)。
步驟F4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉的制備在異丙醇150mL中，加入4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉7.8g(0.027mol)和3-氯-4-氟苯胺4.7g(0.032mol)，攪拌，回流反應(yīng)3h，反應(yīng)畢，冷卻反應(yīng)液至室溫，抽濾，冷異丙醇洗滌，干燥，得固體8.9g(收率82.4％)。
步驟G4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[3-(呋喃-2-甲硫基)丙氧基]喹唑啉的制備在無水乙醇150mL中，加入呋喃甲硫醇3.6g(0.03mol)和氫氧化鈉1.7g(0.04mol)，微熱、攪拌5分鐘使固體全溶，向反應(yīng)液中加入4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉8.3g(0.02mol)，攪拌回流反應(yīng)1.5h，反應(yīng)畢，將反應(yīng)液冷卻，倒入冷水中，析出大量固體，抽濾，水洗，干燥后得淺黃色產(chǎn)物9.5g(收率96.0％)。
步驟H4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[(5-二甲胺基甲基)呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽的制備在冰醋酸25mL中，加入33％的二甲胺水溶液0.7g(5mmol)和36％的甲醛水溶液0.2g(2.3mmol)，室溫攪拌5分鐘，加入4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[3-(呋喃-2-甲硫基)丙氧基]喹唑啉1.0g(2mmol)，升溫至50℃反應(yīng)24h，反應(yīng)畢，減壓蒸除溶劑，向殘留液中加入少量水稀釋，以0.1mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值至10，二氯甲烷提取，合并有機相，水洗，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸干溶劑，得油狀物，用少量丙酮溶液油狀物，滴加草酸丙酮溶液調(diào)節(jié)pH值為2-3，靜置析出固體，抽濾，少量丙酮洗，干燥，得實施例1化合物1.0g(收率83.3％)。
1H-NMR(DMSO)2.09(m，2H)，2.69(s，8H)，3.85(s，2H)，4.05(s，3H)，4.24(t，2H)，4.33(s，2H)，6.41(d，1H)，6.65(d，1H)，7.50(d，1H)，7.56(d，1H)，7.81(d，1H)，8.07(d，1H)，8.54(s，1H)，8.88(s，1H)，11.86(s，1H)；MS531.1(M+H).
按照實施例1的方法，以3-甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯和1，3-溴氯丙烷或1，2-溴氯乙烷為起始原料，首先制備得到4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯烷氧基)喹唑啉，然后與適合的胺發(fā)生取代反應(yīng)，再與呋喃甲硫醇發(fā)生取代反應(yīng)，進而與適合的脂肪胺進行Mannich反應(yīng)，分別制得實施例2-39化合物實施例24-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)1.20(t，3H)，2.05(m，2H)，2.62(s，3H)，2.68(t，2H)，2.99(q，2H)，3.82(s，2H)，3.96(s，3H)，4.19(t，2H)，4.29(s，2H)，6.39(d，1H)，6.61(d，1H)，7.20(s，1H)，7.44(t，1H)，7.81(m，1H)，7.86(s，1H)，8.13(dd，1H)，8.51(s，1H)；MS545.2(M+H).
實施例34-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)1.89(s，4H)，2.06(m，2H)，2.67(t，2H)，3.22(s，4H)，3.83(s，2H)，3.97(s，3H)，4.21(t，2H)，4.38(s，2H)，6.38(d，1H)，6.60(d，1H)，7.22(s，1H)，7.46(t，1H)，7.82(m，1H)，7.88(s，1H)，8.15(dd，1H)，8.53(s，1H)；MS557.1(M+H).
實施例44-(4-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)2.06(m，2H)，2.69(s，8H)，3.84(s，2H)，3.98(s，3H)，4.21(t，3H)，4.29(s，2H)，6.40(d，1H)，6.60(d，1H)，7.23(s，1H)，7.41(d，2H)，7.91(s，1H)，7.94(d，2H)，8.51(s，1H)；MS563.2(M+H).
實施例54-(4-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽
1H-NMR(DMSO)1.89(s，4H)，2.05(m，2H)，2.68(t，2H)，3.22(s，4H)，3.83(s，2H)，3.98(s，3H)，4.21(t，2H)，4.38(s，2H)，6.39(d，1H)，6.59(d，1H)，7.23(s，1H)，7.41(d，2H)，7.90(s，1H)，7.94(d，2H)，8.52(s，1H)；MS589.1(M+H).
實施例64-(4-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)1.22(t，3H)，2.09(m，2H)，2.68(m，5H)，3.03(m，2H)，3.84(s，2H)，3.98(s，3H)，4.20(t，2H)，4.33(s，2H)，6.41(d，1H)，6.64(d，1H)，7.26(s，1H)，7.42(d，2H)，7.92(s，1H)，7.94(d，2H)，8.54(s，1H)；MS577.2(M+H).
實施例74-(4-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(4-嗎啉基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)2.05(m，2H)，2.67(t，2H)，2.77(s，4H)，3.68(s，4H)，3.82(s，2H)，3.93(s，2H)，3.99(s，3H)，4.22(t，2H)，6.33(d，1H)，6.42(d，1H)，7.24(s，1H)，7.76(d，2H)，7.91(s，1H)，8.11(d，2H)，8.58(s，1H)；MS589.2(M+H).
實施例84-(3-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)2.05(m，2H)，2.76(m，8H)，3.84(s，2H)，3.98(s，2H)，4.22(m，4H)，6.40(s，1H)，6.60(s，1H)，6.93(t，3H)，7.22(s，1H)，7.42(m，1H)，7.64(t，1H)，7.89(s，1H)，7.92(s，1H)，8.54(s，1H)；MS497.2(M+H).
實施例94-(3-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)1.88(s，4H)，2.09(m，2H)，2.70(t，2H)，3.22(s，4H)，3.84(s，2H)，3.96(s，3H)，4.24(t，2H)，4.37(s，2H)，6.37(s，1H)，6.58(s，1H)，7.24(s，1H)，7.45(m，1H)，7.63(t，1H)，7.92(s，1H)，8.25(m，2H)，8.55(s，1H)；MS523.4(M+H).
實施例104-(3-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽
1H-NMR(DMSO)0.85(t，3H)，1.61(m，2H)，2.09(m，2H)，2.63(s，3H)，2.71(t，2H)，2.86(t，2H)，3.84(s，2H)，3.96(s，3H)，4.23(t，2H)，4.27(s，2H)，6.38(d，1H)，6.60(d，1H)，7.25(s，1H)，7.45(d，1H)，7.63(t，1H)，7.90(s，1H)，8.21(m，1H)，8.24(s，1H)，8.54(s，1H)；MS525.2(M+H).
實施例114-(4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)1.18(t，3H)，2.05(m，2H)，2.57(s，2H)，2.67(m，4H)，2.92(s，2H)，3.83(s，2H)，3.96(s，3H)，4.20(t，2H)，6.38(s，1H)，6.56(s，1H)，7.22(m，3H)，7.79～7.86(m，3H)，8.44(s，1H)，9.60(brs，1H)；MS511.4(M+H).
實施例124-(3-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽MS563.3(M+H).
實施例134-(3-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(N-甲基異丙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽MS591.2(M+H).
實施例144-[(喹啉-5-)胺基]-6-甲氧基-7-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)2.07(m，2H)，2.69(m，8H)，3.82(s，2H)，3.99(s，3H)，4.23～4.28(m，4H)，6.41(d，1H)，6.61(d，1H)，7.25(s，1H)，7.51(m，1H)，7.68(d，1H)，7.85(t，1H)，7.80(s，1H)，8.02(s，1H)，8.27(s，1H)，8.29(d，1H)，8.94(d，1H)；MS529.9(M+H).
實施例154-(3-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉MS588.3(M+H).
實施例164-(3-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽MS559.3(M+H).
實施例174-(3-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基丁胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽
MS575.2(M+H).
實施例184-(3-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽MS547.2(M+H).
實施例194-(3-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-哌啶基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽MS573.2(M+H).
實施例204-(4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽MS509.2(M+H).
實施例214-(4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)2.72(m，7H)，2.92(t，2H)，3.56(m，4H)，3.82(s，2H)，3.94(s，2H)，3.96(s，3H)，4.28(t，2H)，6.26(d，2H)，6.30(d，2H)，7.19(s，1H)，7.24(t，2H)，7.78(dd，2H)，7.86(s，1H)，8.45(s，1H)，9.59(s，1H)；MS538.1(M+H).
實施例224-(4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(4-嗎啉基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)2.63(m，4H)，2.93(t，2H)，3.62(m，4H)，3.78(s，2H)，3.97(s，3H)，4.29(t，2H)，6.34(d，1H)，6.35(d，1H)，7.22(dd，2H)，7.24(s，1H)，7.77(m，2H)，7.87(s，1H)，8.47(s，1H)，9.64(s，1H)；MS525.1(M+H).
實施例234-(2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)1.88(m，4H)，2.94(t，2H)，3.20(m，4H)，3.94(s，3H)，3.99(s，2H)，4.31(t，2H)，4.37(s，2H)，6.42(d，1H)，6.59(d，1H)，7.20(s，1H)，7.26～7.33(m，3H)，7.54(t，1H)，7.85(s，1H)，8.35(s，1H)；MS509.2(M+H).
實施例244-(2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽
1H-NMR(DMSO)2.67(s，6H)，2.94(t，2H)，3.95(s，3H)，3.99(s，2H)，4.26(s，2H)，4.31(t，2H)，6.43(d，1H)，6.60(d，1H)，7.20(s，1H)，7.27～7.34(m，3H)，7.52(t，1H)，7.85(s，1H)，8.36(s，1H)；MS483.1(M+H).
實施例254-(2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(4-嗎啉基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)2.60(m，4H)，2.93(t，2H)，3.61(m，4H)，3.74(s，2H)，3.95(s，3H)，3.96(s，2H)，4.29(t，2H)，6.34(s，2H)，7.19(s，1H)，7.29～7.34(m，3H)，7.54(t，1H)，7.85(s，1H)，8.37(s，1H)；MS524.9(M+H).
實施例264-(2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)0.86(t，3H)，1.63(m，2H)，2.64(s，3H)，2.87(t，2H)，2.92(t，2H)，3.95(s，3H)，4.00(s，2H)，4.28(s，2H)，4.31(t，2H)，6.44(d，1H)，6.62(d，1H)，7.20(s，1H)，7.26～7.33(m，3H)，7.54(t，1H)，7.85(s，1H)，8.36(s，1H)；MS511.2(M+H).
實施例274-(3，5-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽MS527.2(M+H).
實施例284-(3，5-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽MS515.1(M+H).
實施例294-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉1H-NMR(DMSO)2.50(s，6H)，2.94(t，2H)，3.97(m，7H)，4.31(t，2H)，6.40(s，1H)；6.49(s，1H)，7.21(s，1H)，7.45(t，1H)，7.79(m，1H)，7.84(s，1H)，8.13(m，1H)，8.52(s，1H)，9.58(s，1H)；MS517.1(M+H).
實施例304-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽MS545.1(M+H).
實施例314-(3，4-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)1.90(m，4H)，2.95(t，2H)，3.24(m，4H)，3.98(m，5H)，4.32(t，2H)，4.40(t，2H)，6.43(s，1H)；6.60(s，1H)，7.24(s，1H)，7.46(m，1H)，7.58(m，1H)，7.88(s，1H)，8.06(m，1H)，8.53(s，1H)；MS527.1(M+H).
實施例324-(3，4-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽MS501.1(M+H).
實施例334-(4-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽MS588.2(M+H).
實施例344-(4-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基環(huán)丙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽.
1H-NMR(DMSO)0.57(m，4H)，2.29(m，2H)，2.56(s，3H)，2.94(t，2H)，3.99(m，5H)，4.09(s，2H)，4.63(t，2H)，6.38(s，1H)，6.44(s，1H)，7.25(s，1H)，7.76(d，2H)，7.91(s，1H)，8.11(d，2H)，8.58(s，1H)；MS559.2(M+H).
實施例354-(4-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽MS577.2(M+H).
實施例364-(4-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽MS549.1(M+H).
實施例374-(1-苯基乙胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(4-嗎啉基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)1.63(d，3H)，2.59(m，4H)，2.92(t，2H)，3.60(m，4H)，3.72(s，2H)，3.95(s，5H)，4.26(t，2H)，5.68(m，1H)，6.32(s，2H)，7.16(s，1H)，7.24(t，1H)，7.34(t，2H)，7.44(d，2H)，7.87(s，1H)，8.46(s，1H)，8.73(d，1H)；MS535.1(M+H).
實施例384-(4-甲氧基苯甲胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉
MS535.4(M+H).
實施例394-(4-氟苯甲胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-哌啶基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉(YL-365)MS537.5(M+H).
按照實施例1的方法，以3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯和1，3-溴氯丙烷或1，2-溴氯乙烷為起始原料，制得實施例40-65化合物
實施例404-(3-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(4-嗎啉基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)2.07(m，2H)，2.69～2.72(m，6H)，3.65(m，4H)，3.82(s，2H)，3.87(s，2H)，3.95(s，3H)，4.22(t，2H)，6.31(d，1H)，6.38(d，1H)，6.94(t，1H)，7.24(s，1H)，7.43(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.87(d，1H)，7.95(s，1H)，8.56(s，1H)；MS539.1(M+H).
實施例414-(3-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)2.09(m，2H)，2.66(m，8H)，3.84(s，2H)，3.95(s，3H)，4.26(m，4H)，6.39(d，1H)，6.58(d，1H)，6.93(t，1H)，7.24(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.87(d，1H)，7.91(s，1H)，8.53(s，1H)；MS497.3(M+H).
實施例424-(3-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)0.85(t，3H)，1.60(m，2H)，2.07(m，2H)，2.61(s，3H)，2.67(t，2H)，2.84(m，2H)，3.82(s，2H)，3.93(s，3H)，4.21(t，2H)，4.25(s，2H)，6.38(d，1H)，6.59(d，1H)，6.94(t，1H)，7.22(s，1H)，7.40(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.86(s，1H)，7.89(d，1H)，8.52(s，1H)；MS525.2(M+H).
實施例434-(4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)1.85(m，2H)，2.07(m，2H)，2.67(t，2H)，3.17(m，4H)，3.82(s，2H)，3.93(s，3H)，4.19(t，2H)，4.33(s，2H)，6.36(d，1H)，6.55(d，1H)，7.19～7.25(m，3H)，7.75(m，2H)，7.84(s，1H)，8.43(s，1H)；MS523.4(M+H).
實施例444-(3-溴苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-哌啶基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)1.47(m，2H)，1.70(m，4H)，2.08(m，2H)，2.72(t，2H)，3.03(m，4H)，3.84(s，2H)，3.95(s，3H)，4.26(m，4H)，6.38(d，1H)，6.58(d，1H)，7.24(s，1H)，7.30～7.38(m，3H)，7.88(m，2H)，8.15(s，1H)，8.54(s，1H)；MS599.1(M+H).
實施例454-(3-三氟甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)2.09(m，2H)，2.67(m，8H)，3.84(m，2H)，3.96(s，3H)，4.26(m，4H)，6.39(d，1H)，6.59(d，1H)，7.24(s，1H)，7.44(d，1H)，7.62(t，1H)，7.89(s，1H)，8.24(m，2H)，8.55(s，1H)；MS547.3(M+H).
實施例464-(3-三氟甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)1.79(m，4H)，2.09(m，2H)，2.70(t，2H)，2.91(m，4H)，3.82(m，2H)，3.96(s，3H)，4.05(s，2H)，4.23(t，2H)，6.31(d，1H)，6.42(d，1H)，7.24(s，1H)，7.45(d，1H)，7.63(t，1H)，7.91(s，1H)，8.24(m，2H)，8.54(s，1H)；MS573.1(M+H).
實施例474-(3-三氟甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽MS575.2(M+H).
實施例484-(3，4-二氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽MS541.2(M+H).
實施例494-(3，4-二氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(N-甲基丁胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽MS557.2(M+H).
實施例504-(3，4-二氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽MS529.2(M+H).
實施例514-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(4-嗎啉基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽MS573.2(M+H).
實施例524-(3-三氟甲基-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-哌啶基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)1.46(m，2H)，1.68(m，4H)，2.08(m，2H)，2.68(t，2H)，3.01(m，4H)，3.83(s，2H)，3.95(s，3H)，4.23(m，4H)，6.38(d，1H)，6.56(d，1H)，7.24(s，1H)，7.54(t，1H)，7.88(s，1H)，8.25(d，2H)，8.53(s，1H)；MS605.2(M+H).
實施例534-(3，5-雙三氟甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(4-嗎啉基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽MS656.8(M+H).
實施例544-(3，4-亞甲基二氧基苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-哌啶基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽.
1H-NMR(DMSO)1.47(m，2H)，1.69(m，4H)，2.08(m，2H)，2.70(t，2H)，3.03(m，4H)，3.84(s，2H)，3.94(s，3H)，4.20(t，2H)，4.26(s，2H)，6.04(s，2H)，6.39(d，1H)，6.58(d，1H)，6.94(d，1H)，7.10(d，1H)，7.22(s，1H)，7.40(s，1H)，7.87(s，1H)，8.46(s，1H)；MS562.9(M+H).
實施例554-(苯甲胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(14-嗎啉基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)2.05(m，2H)，2.66(m，4H)；3.64(m，4H)，3.80(m，4H)，3.92(s，2H)，3.94(s，3H)，4.16(t，2H)，4.87(s，2H)，6.28(d，1H)，6.35(d，1H)，7.27(s，1H)，7.29～7.40(m，5H)，7.82(s，1H)，8.59(s，1H)，9.45(s，1H)；MS535.3(M+H).
實施例564-(苯甲胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-哌啶基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)1.45(m，2H)，1.65(m，4H)，2.07(m，2H)，2.67(t，2H)，2.30(m，4H)，3.81(s，2H)，3.92(s，3H)，4.17(m，4H)，4.81(s，2H)，6.35(d，1H)，6.54(d，1H)，7.20(s，1H)，7.24～7.379m，5H)，7.76(s，1H)，8.42(s，1H)；MS523.6(M+H).
實施例574-(4-三氟甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉1H-NMR(DMSO)1.63(m，4H)，2.49(m，4H)，2.97(t，2H)，3.57(s，2H)，3.95(m，5H)，4.31(t，2H)，6.18(d，1H)，6.26(d，1H)，7.25(s，1H)，7.75(d，1H)，7.89(s，1H)，8.11(d，1H)，8.56(s，1H)，9.74(s，1H)；MS559.2(M+H).
實施例584-(4-氟-3-氯苯胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(1-哌啶基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉1H-NMR(DMSO)1.29(m，2H)，1.42(m，4H)，2.27(m，4H)，2.96(t，2H)，3.35(s，2H)，3.94(m，5H)，4.29(t，2H)，6.15(d，1H)，6.24(d，1H)，7.22(s，1H)，7.44(t，1H)，7.81(m，1H)，7.87(s，1H)，8.13(dd，1H)，8.50(s，1H)，9.76(s，1H)；MS557.2(M+H).
實施例594-(2，4-二氯苯胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉1H-NMR(DMSO)1.61(m，4H)，2.40(m，4H)，2.95(t，3H)，3.50(s，2H)，3.93(s，2H)，3.94(s，3H)，4.25(t，2H)，6.15(d，1H)，6.24(d，1H)，7.20(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.74(s，1H)，7.82(s，1H)，8.32(s，1H)，9.55(s，1H)；MS559.4(M+H).
實施例604-(3，5-二氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(4-嗎啉基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉1H-NMR(DMSO)2.32(m，4H)，2.97(t，2H)，3.41(s，2H)，3.51(m，4H)，3.95(m，5H)，4.30(t，2H)，6.19(d，1H)，6.26(d，1H)，6.92(t，1H)，7.25(s，1H)，7.71(d，2H)，7.82(s，1H)，8.59(s，1H)，9.66(s，1H)；MS543.1(M+H).
實施例614-(3，4-亞甲基二氧基苯胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(4-嗎啉基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)2.79(m，4H)，2.79(t，2H)，3.68(m，4H)，3.95(m，7H)，4.30(t，2H)，6.06(s，2H)，6.36(d，1H)，6.43(d，1H)，6.96(d，1H)，7.08(d，1H)，7.28(s，1H)，7.37(s，1H)，7.91(s，1H)，8.54(s，1H)；MS551.2(M+H).
實施例624-(3-氟-4-溴苯胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)2.70(s，6H)，2.99(t，2H)，3.96(s，3H)，4.00(s，2H)，4.31(m，4H)，6.44(d，1H)，6.62(d，1H)，7.25(s，1H)，7.66(m，2H)，7.90(s，1H)，8.12(d，1H)，8.58(s，1H)；MS561.1(M+H).
實施例634-(2，4，5-三氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(4-嗎啉基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)2.80(m，4H)，2.98(t，2H)，3.68(m，4H)，3.96(s，7H)，4.30(t，2H)，6.37(d，1H)，6.44(d，1H)，7.26(s，1H)，7.39(m，2H)，7.84(s，1H)，8.43(s，1H)；MS260.9(M+H).
實施例644-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺基]-7-甲氧基-6-[[2-[5-(N-甲基丁胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽MS610.0(M+H)實施例654-(4-甲氧基苯甲胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽MS523.2(M+H).
實施例664-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺?；鵠丙氧基]喹唑啉按照實施例1方法制備得到4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[(-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽，然后將該化合物1.0g(1.8mmol)加入冰醋酸30mL中，攪拌使其溶解，0～10℃向反應(yīng)液中滴加30％的雙氧水0.3g(2.8mmol)，0-5℃反應(yīng)6-8h，薄層監(jiān)測反應(yīng)進行。反應(yīng)畢，減壓蒸除冰乙酸，將殘留液用少量水稀釋，以0.1mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值到10，二氯甲烷提取，合并有機相，水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸干，得淺黃色固體粉末0.5g(收率52.1％)。
1H-NMR(CDCl3)2.23(s，6H)，2.35(m，2H)，2.91(m，2H)，3.42(s，2H)，3.94(s，3H)，4.09(s，2H)，4.22(t，2H)，6.20(d，1H)，6.35(d，1H)，7.12～7.18(m，2H)，7.19(s，1H)，7.63(m，1H)，7.87(dd，1H)，7.97(s，1H)，8.59(s，1H)；MS547.1(M+H).
選擇合適的原料，首先按照實施例1的方法制備得到甲硫基取代的化合物，然后按照實施例66方法進行氧化反應(yīng)，分別制得實施例67-104化合物實施例674-(4-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺?；鵠丙氧基]喹唑啉1H-NMR(DMSO)1.75(s，4H)，2.32(m，2H)，2.53(m，2H)，2.67(m，2H)，2.88(m，2H)，3.60(s，2H)，3.91(s，3H)，4.18(t，2H)，4.35(s，2H)，6.21(d，1H)，6.33(d，1H)，7.11(s，1H)，7.22(s，1H)，7.27(d，2H)，7.80(d，2H)，8.59(s，1H)；MS605.1(M+H).
實施例684-(3-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺酰基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽MS579.2(M+H).
實施例694-(3-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(1-哌啶基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺?；鵠丙氧基]喹唑啉草酸鹽MS619.2[M+H].
實施例704-(4-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(4-嗎啉基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺酰基]丙氧基]喹唑啉1H-NMR(CDCl3)2.37(m，2H)，2.44(m，4H)，2.90(m，2H)，3.49(s，2H)，3.69(m，4H)，3.96(s，3H)，4.09(s，2H)，4.22(t，2H)，6.22(d，1H)，6.36(d，1H)，7.15(s，1H)，7.17(s，1H)，7.64(d，2H)，7.91(d，2H)，8.55(s，1H)；MS605.1[M+H].
實施例714-(3-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺?；鵠丙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)1.61(m，4H)，2.25(m，2H)，2.41(m，4H)，2.88(m，1H)，2.99(m，1H)，3.52(s，2H)，3.96(s，3H)，4.15(d，1H)，4.27(d，1H)，4.30(d，1H)，6.24(d，1H)，6.36(d，1H)，7.24(d，1H)，7.44(d，1H)，7.63(t，1H)，7.89(d，1H)，8.20～8.25(m，2H)，8.54(s，1H)，9.66(s，1H)；MS539.5[M+H].
實施例724-(4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺?；鵠丙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)0.85(t，3H)，1.59(m，2H)，2.21(m，2H)，2.56(s，3H)，2.78(t，2H)，2.89(m，1H)，2.989(m，1H)，3.97(s，3H)，4.18(s，2H)，4.32～4.37(m，4H)，6.52(d，1H)，6.64(d，1H)，7.23(d，1H)，7.27(s，1H)，7.78(t，2H)，7.87(s，1H)，8.45(s，1H)；MS541.2[M+H].
實施例734-[(喹啉-5-)胺基]-6-甲氧基-7-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺?；鵠丙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(CDCl3)2.24(m，2H)，2.71(s，6H)，2.90(m，1H)，3.01(m，1H)，3.40(s，3H)，4.19(d，1H)，4.34(m，4H)，4.36(d，1H)，6.55(d，1H)，6.71(d，1H)，7.31(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.86(t，1H)，8.03(d，1H)，8.32(s，1H)，8.95(d，1H)；MS546.3[M+H].
實施例744-(4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(4-嗎啉基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺酰基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)2.58(m，4H)，3.16(m，1H)，3.42(m，1H)，3.61(m，4H)，3.73(s，2H)，3.97(s，3H)，4.27(d，1H)，4.43(d，1H)，4.47(m，1H)，4.58(m，1H)，6.42(d，1H)，6.46(d，1H)，7.24(t，2H)，7.30(s，1H)，7.77(dd，2H)，7.88(s，1H)，8.47(s，1H)，9.64(s，1H)；MS541.2(M+H).
實施例754-(4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺?；鵠乙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)2.72(m，7H)，3.13(m，4H)，3.16(m，1H)，3.42(m，1H)，3.59(d，3H)，3.83(s，2H)，3.97(s，3H)，4.24(d，1H)，4.39(d，1H)，4.43(m，1H)，4.58(m，1H)，6.36(d，1H)，6.43(d，1H)，7.24(t，2H)，7.30(s，1H)，7.78(dd，2H)，7.88(s，1H)，8.46(s，1H)，9.61(s，1H)；MS554.1(M+H).
實施例764-(4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基環(huán)丙胺基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺酰基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)0.50～0.56(m，4H)，2.14(m，1H)，2.48(s，3H)，3.20(m，1H)，3.43(m，1H)，3.96(s，3H)，3.99(s，2H)，4.27(d，1H)，4.45(d，1H)，4.48(m，1H)，4.59(m，1H)，6.47(s，2H)，7.25(t，2H)，7.31(s，1H)，7.77(dd，2H)，7.89(s，1H)，8.49(s，1H)，9.70(s，1H)；MS525.1(M+H).
實施例774-(2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺酰基]乙氧基]喹唑啉1H-NMR(CDCl3)2.35(s，6H)，3.13(m，1H)，3.32(m，1H)，3.58(s，2H)，4.02(s，3H)，4.19(d，1H)，4.38(d，1H)，4.57(m，1H)，4.65(m，1H)，6.32(d，1H)，6.48(d，1H)，7.07(s，1H)，7.11～7.23(m，3H)，7.30(s，1H)，7.39(s，1H)，8.51(t，1H)，8.69(s，1H)；MS449.2(M+H).
實施例784-(2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺?；鵠乙氧基]喹唑啉1H-NMR(CDCl3)1.82(m，4H)，2.62(m，4H)，3.13(m，1H)，3.30(m，1H)，3.68(s，2H)，4.02(s，3H)，4.20(d，1H)，4.37(d，1H)，4.57(m，1H)，4.65(m，1H)，6.27(d，1H)，6.45(d，1H)，7.05(s，1H)，7.09～7.21(m，3H)，7.30(s，1H)，7.34(s，1H)，8.53(t，1H)，8.71(s，1H)；MS525.2(M+H).
實施例794-(2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(4-嗎啉基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺?；鵠乙氧基]喹唑啉1H-NMR(CDCl3)2.50(m，4H)，3.16(m，1H)，3.34(m，1H)，3.56(s，2H)，3.74(m，4H)，4.03(s，3H)，4.22(d，1H)，4.40(d，1H)，4.58(m，1H)，4.66(m，1H)，6.27(d，1H)，6.47(d，1H)，7.08(s，1H)，7.11～7.25(m，3H)，7.32(s，1H)，7.42(s，1H)，8.50(t，1H)，8.71(s，1H)；MS541.1(M+H).
實施例804-(2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺?；鵠乙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)0.88(t，3H)，1.64(m，2H)，2.66(s，3H)，2.89(m，2H)，3.17(s，2H)，3.21(m，1H)，3.45(m，1H)，3.95(s，3H)，4.30(d，1H)，4.48(d，1H)，4.58(m，2H)，6.57(d，1H)，6.71(d，1H)，7.31(m，4H)，7.54(t，1H)，7.87(s，1H)，8.37(s，1H)；MS527.2(M+H).
實施例814-[(喹啉-5-)胺基]-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺?；鵠乙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)1.23(t，3H)，2.69(s，3H)，3.05(m，2H)，3.21(m，1H)，3.47(m，1H)，3.99(s，3H)，4.32(d，1H)，4.37(t，3H)，4.49(d，1H)，4.52(m，1H)，4.61(m，1H)，6.59(d，1H)，6.74(d，1H)，7.37(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.85(t，1H)，8.00(s，1H)，8.05(m，1H)，8.29(m，2H)，8.95(m，1H)；MS546.1(M+H).
實施例824-(3，4-二氯苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-哌啶基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺酰基]乙氧基]喹唑啉MS589.0(M+H).
實施例834-(3，5-雙三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(二丙胺基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺?；鵠乙氧基]喹唑啉MS643.1(M+H).
實施例844-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺基]-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺?；鵠乙氧基]喹唑啉
MS612.4(M+H).
實施例854-[3-氟-4-(1-哌啶基)苯胺基]-6-甲氧基-7-[[2-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺酰基]乙氧基]喹唑啉MS637.3(M+H).
實施例864-(3-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺?；鵠丙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)0.85(t，3H)，1.61(m，2H)，2.09(m，2H)，2.68(s，3H)，2.70(t，2H)，2.86(t，2H)，3.84(s，2H)，3.96(s，3H)，4.23(t，2H)，4.28(s，2H)，6.40(d，1H)，6.61(d，1H)，7.25(s，1H)，7.45(d，1H)，7.63(t，1H)，7.90(s，1H)，8.22～8.24(m，2H)，8.55(s，1H)；MS541.2(M+H).
實施例874-(3-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(4-嗎啉基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺酰基]丙氧基]喹唑啉1H-NMR(DMSO)2.26(m，2H)，2.33(m，4H)，2.88(m，1H)，3.01(m，1H)，3.44(s，2H)，3.51(m，4H)，3.96(s，3H)，4.15(d，1H)，4.27～4.31(m，3H)，6.29(d，1H)，6.38(d，1H)，7.24(s，1H)，7.44(d，1H)，7.63(t，1H)，7.88(s，1H)，8.20～8.24(m，2H)，8.54(s，1H)，9.65(s，1H)；MS555.1(M+H).
實施例884-(4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺?；鵠丙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)1.87(m，4H)，2.08(m，2H)，2.69(t，2H)，3.19(m，4H)，3.83(s，2H)，3.94(s，3H)，4.21(t，2H)，4.34(s，2H)，6.37(d，1H)，6.57(d，1H)，7.21(s，1H)，7.23(d，2H)，7.78(t，2H)，7.87(s，1H)，8.45(s，1H)；MS539.4(M+H).
實施例894-(3-溴苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-哌啶基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺?；鵠丙氧基]喹唑啉1H-NMR(DMSO)1.29(m，2H)，1.41(m，4H)，2.23(t，2H)，2.29(s，2H)，2.78(m，1H)，2.97(m，1H)，3.38(m，4H)，3.95(s，3H)，4.16(d，1H)，4.28(d，1H)，4.29(s，2H)，6.24(d，1H)，6.36(d，1H)，7.23(s，1H)，7.28(d，1H)，7.35(t，1H)，7.86～7.89(m，2H)，8.16(s，1H)，8.53(s，1H)，9.51(s，1H)；MS613.5(M+H).
實施例904-(3-三氟甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺?；鵠丙氧基]喹唑啉MS589.2(M+H).
實施例914-(3-三氟甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺酰基]丙氧基]喹唑啉MS591.2(M+H).
實施例924-(3-三氟甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺?；鵠丙氧基]喹唑啉MS563.2(M+H).
實施例934-(3，4-二氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺?；鵠丙氧基]喹唑啉MS557.2(M+H).
實施例944-(3-氟-4-溴苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(4-嗎啉基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺酰基]丙氧基]喹唑啉1H-NMR(DMSO)2.24(t，2H)，2.40(m，4H)，2.89(m，1H)，3.00(m，1H)，3.52(m，6H)，3.96(s，3H)，4.16(d，1H)，4.29(s，2H)，4.30(d，1H)，6.32(d，1H)，6.39(d，1H)，7.24(s，1H)，7.64(dd，1H)，7.69(t，1H)，7.86(s，1H)，8.12(d，1H)，8.56(s，1H)，9.62(s，1H)；MS634.8(M+H).
實施例954-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺?；鵠丙氧基]喹唑啉MS547.2(M+H).
實施例964-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺酰基]丙氧基]喹唑啉MS573.1(M+H).
實施例974-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺?；鵠丙氧基]喹唑啉MS561.2(M+H).
實施例984-(3-三氟甲基-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺酰基]丙氧基]喹唑啉草酸鹽1H-NMR(DMSO)2.10(s，6H)，2.24(m，2H)，2.90(m，1H)，2.96(m，1H)，3.37(t，2H)，3.95(s，3H)，4.14(d，1H)，4.25-4.29(m，3H)，6.26(d，1H)，6.37(d，1H)，7.22(s，1H)，7.53(t，1H)，7.92(s，1H)，8.26(m，2H)，8.51(s，1H)；MS581.3(M+H).
實施例994-(2，4-二氯苯胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺?；鵠乙氧基]喹唑啉1H-NMR(DMSO)1.65(m，4H)，2.43(m，4H)，3.19(m，1H)，3.42(m，1H)，3.54(s，2H)，3.94(s，3H)，4.24(d，1H)，4.41(d，1H)，4.53(s，2H)，6.26(d，1H)，6.39(d，1H)，7.22(s，1H)，7.50(d，1H)，7.59(d，1H)，7.75(s，1H)，7.93(s，1H)，8.34(s，1H)，9.56(s，1H)；MS547.8(M+H).
實施例1004-(3，5-二氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(4-嗎啉基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺?；鵠乙氧基]喹唑啉1H-NMR(DMSO)2.49(m，4H)，3.23(m，1H)，3.47(m，1H)，3.58(m，6H)，3.96(s，3H)，4.27(d，1H)，4.45(d，1H)，4.57(s，2H)，6.37(d，1H)，6.44(d，1H)，6.92(t，1H)，7.27(s，1H)，7.92(d，2H)，8.61(s，1H)，9.67(s，1H)；MS559.4(M+H).
實施例1014-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺酰基]乙氧基]喹唑啉1H-NMR(DMSO)1.66(m，4H)，2.47(m，4H)，3.23(m，1H)，3.35(m，1H)，3.57(s，2H)，3.95(s，3H)，4.25(d，1H)，4.43(d，1H)，4.56(t，2H)，6.28(d，1H)，6.41(d，1H)，7.24(s，1H)，7.45(t，1H)，7.78(m，1H)，7.92(s，1H)，8.13(dd，1H)，8.52(s，1H)，9.57(s，1H)；MS559.1(M+H).
實施例1024-[3-氟-4-(1-哌啶基)苯胺基]-7-甲氧基-6-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺?；鵠乙氧基]喹唑啉MS608.3(M+H).
實施例1034-(4-氟苯甲胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(N-甲基丁胺基)甲基呋喃-2-]甲基亞磺?；鵠乙氧基]喹唑啉MS539.6(M+H).
實施例1044-(3，4-二氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲基磺酰基]乙氧基]喹唑啉按照實施例1方法制備得到4-(3，4-二氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉草酸鹽，然后將該化合物1.05g(2.0mmol)加入冰醋酸30mL中，攪拌使其溶解，25-30℃向反應(yīng)液中滴加30％的雙氧水0.6g(2.8mmol)，25℃反應(yīng)8-12h，薄層監(jiān)測反應(yīng)進行。反應(yīng)畢，減壓蒸除冰乙酸，將殘留液用少量水稀釋，以0.1mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值到10，二氯甲烷提取，合并有機相，水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸干，得淺黃色固體粉末0.45g(收率40.6％)。
1H-NMR(DMSO)1.69(m，4H)，2.57(m，4H)，3.70(s，2H)，3.79(t，2H)，3.95(s，3H)，4.56(t，2H)，4.82(s，2H)，6.38(d，1H)，6.55(d，1H)，7.27(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.56(m，1H)，7.92(s，1H)，8.06(m，1H)，8.54(s，1H)，9.62(s，1H)；MS559.1(M+H).
實施例1054-(3-氟-4-溴苯胺基)-7-甲氧基-6-[[2-[5-(4-嗎啉基)甲基呋喃-2-]甲基磺?；鵠乙氧基]喹唑啉按照實施例104的方法制備。
1H-NMR(DMSO)2.86(d，2H)，3.46(m，4H)，3.66(d，2H)，3.95(s，3H)，4.07(m，2H)，4.30(d，1H)，4.44～4.51(m，5H)，6.55(d，1H)，6.68(d，1H)，7.25(s，1H)，7.66(m，2H)，7.95(s，1H)，8.12(d，1H)，8.56(s，1H)，9.77(s，1H)；MS636.7(M+H).
本發(fā)明產(chǎn)物的藥理研究對按照本發(fā)明的上式I的喹唑啉類衍生物進行了體外蛋白酪氨酸激酶抑制活性篩選和體外抗腫瘤活性篩選。
一、蛋白酪氨酸激酶抑制活性篩選(1)在96孔板的每孔中加入50uL的激酶反應(yīng)液。在96孔板的2-11列加入受試樣品10uL(濃度為9μg/mL)，用排槍在1和12列加入激酶反應(yīng)液10uL。在96孔板的每孔中加入50uL的大鼠腦組織酪氨酸提取液[蛋白質(zhì)含量約為0.4mg/mL]。振蕩混勻。37℃孵育1小時。以200uL的洗脫液洗3次。
(2)用personal pipettor在96孔板的每孔中加入100uL的用洗脫液2000倍稀釋的連有辣根過氧化物酶(HRP)的抗磷酸多肽抗體液。振蕩混勻。室溫孵育30分鐘。
(3)以洗脫液洗3次。
(4)每孔加入100uL鄰苯二胺溶液。室溫下避光孵育7-10分鐘。
(5)每孔中加入100uL 1mol/L硫酸以終止反應(yīng)。
(6)在30分鐘內(nèi)用酶標儀測定在492nm處的吸光度。
(7)由酶標儀測定的樣品吸光度和同板測定的未加藥物的對照吸光度計算藥物對蛋白酪氨酸激酶的抑制率。計算方法如下抑制率％＝(對照OD-樣品OD)/(對照OD-空白OD)×100％所述對照品是Astra Zeneca公司研制的作為表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑的Iressa，結(jié)構(gòu)式如下，

體外實驗證明其可抑制前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、小細胞肺癌和非小細胞肺癌。
隨機選擇的部分化合物抑制蛋白酪氨酸激酶活性結(jié)果見表1。
表1


二、體外抗口腔癌和胃癌腫瘤活性測試(1)細胞復蘇并傳代2-3次穩(wěn)定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其從培養(yǎng)瓶底部消化下來。將細胞消化液倒入離心管中而后加入培養(yǎng)液以終止消化。將離心管在1300r/min下離心3min，輕輕棄去上清液后加入5mL培養(yǎng)液，吹打混勻細胞，吸取10uL細胞混懸液加入細胞計數(shù)板中計數(shù)，調(diào)整細胞濃度為104個/孔。96孔板中除A1孔為空白孔不加細胞外，其余皆加入100uL細胞混懸液。將96孔板放入培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h。
(2)用50μl二甲基亞砜溶解受試樣品，然后加入適量培養(yǎng)液，使樣品溶解成2mg/mL藥液。然后在24孔板中將樣品稀釋為16，8，4，2，1μg/mL。每個濃度加入3孔，其中周圍兩行兩列細胞長勢受環(huán)境影響較大，只作為空白細胞孔使用。將96孔板放入培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h。
(3)將96孔板中帶藥培養(yǎng)液棄去，用磷酸緩沖溶液(PBS)將細胞沖洗兩遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100uL放入培養(yǎng)箱中4h后，棄去MTT溶液，加入二甲基亞砜100uL。在磁力振蕩器上振蕩使存活細胞與MTT反應(yīng)產(chǎn)物甲臜充分溶解，放入酶標儀中測定結(jié)果。通過Bliss法可求出藥物IC50值。
化合物的抑制口腔癌和胃癌細胞活性結(jié)果見表2。
表2


三、化合物抗肝癌細胞活性測試(1)選用對數(shù)生長期的貼壁人肝癌腫瘤細胞Bel-7402，用胰酶消化后，用10％小牛血清的RPMI1640培養(yǎng)液配成40000個/mL的細胞懸液，接種在96孔培養(yǎng)板中，每孔接種200uL，37℃，5％CO2培養(yǎng)24h。
(2)實驗組換新的含5ng/mL樣品的培養(yǎng)液，對照組則換含等體積溶劑的培養(yǎng)液，每孔設(shè)3～5個復孔，37℃，5％CO2培養(yǎng)3d。
(3)棄去上清液，每孔加入100uL新鮮配制的0.5mg/mL MTT的無血清培養(yǎng)液，37℃繼續(xù)培養(yǎng)4h。小心棄上清液，并加入200uL二甲基亞砜溶解MTT甲臜沉淀，用微型超聲振蕩器混勻后，在酶標儀上測定波長544nm處的光密度值。結(jié)果見表3。
Bel-7402腫瘤細胞生長抑制率(％)＝(OD對照-OD實驗)/(OD對照-OD空白)×100％表3

從上述試驗結(jié)果可以清楚地看出，本發(fā)明所要保護的通式(I)的化合物，具有優(yōu)異的蛋白酪氨酸激酶抑制活性和抗癌活性。另外，本發(fā)明所要保護的通式(I)的化合物，還具有一定的治療和/或防止動脈硬化以及牛皮癬的藥理活性。因此本發(fā)明的化合物具有很好的工業(yè)應(yīng)用前景。
權(quán)利要求
1.通式I的衍生物，及其光學活性體或消旋體、非對映異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物， 其中R1、R2其中之一為C1-C6烷基，另外一個為-R3YR4Q2；A為C1-C4烷基，H；X為一個直接鍵或C1-C4亞烷基，所述亞烷基可以被1-3個選自羥基、鹵素、硝基、C1-C4烷氧基的取代基任選取代；Q1為苯基、萘基或5-10元雜芳基，所述雜芳基可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，且Q1可任選1-3個R5取代；R3、R4為C1-C6亞烷基，所述亞烷基可以被1-3個選自羥基、鹵素、硝基、C1-C4烷氧基的取代基任選取代；Y為-S-， Q2為苯基、萘基或5-10元雜芳基，所述雜芳基可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，且Q2可任選1-3個R6取代；R5為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺?；1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基?；?、氨基甲?；?、N-C1-C4烷基氨基甲?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C1-C4烷基氨基磺?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基磺?；?、C1-C3亞烷基二氧基，以及選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的飽和雜環(huán)基，并且該飽和雜環(huán)基可以帶有1-2個選自氧代、羥基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、硝基的取代基；R6為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基?；被柞；-C1-C4烷基氨基甲?；，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C1-C4烷基氨基磺?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基磺?；?，或者R6為-CH2NR7R8；R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基，它們可以被1-3個相同或不同的R5任選取代，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基除了與R7和R8連接的氮原子外，可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，可以被1～3個相同或不同的R5任選取代。
2.權(quán)利要求1的通式I衍生物，及其光學活性體或消旋體、非對映異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R1、R2其中之一為C1-C6烷基，另外一個為-R3YR4Q2；A為H；X為一個直接鍵或C1-C4亞烷基；Q1為苯基、萘基或5-10元雜芳基，所述雜芳基可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，且Q1可任選1-3個R5取代；R3、R4為C1-C4亞烷基；Y為-S-， Q2為5-6元雜芳基，所述雜芳基可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，且Q2可任選1-3個R6取代；R5為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1- C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基?；?、氨基甲?；?、N-C1-C4烷基氨基甲?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；?、氨基磺?；?、N-C1-C4烷基氨基磺?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基磺?；?、C1-C3亞烷基二氧基，以及選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的飽和雜環(huán)基，并且該飽和雜環(huán)基可以帶有1-2個選自氧代、羥基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、硝基的取代基；R6為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基?；被柞；-C1-C4烷基氨基甲?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；?、氨基磺?；?、N-C1-C4烷基氨基磺酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基磺酰基，或者R6為-CH2NR7R8；R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基，它們可以被1-3個相同或不同的R5任選取代，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基除了與R7和R8連接的氮原子外，可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，可以被1～3個相同或不同的R5任選取代。
3.權(quán)利要求2的通式I衍生物，及其光學活性體或消旋體、非對映異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R1、R2其中之一為C1-C4烷基，另外一個為-R3YR4Q2；A為H；X為一個直接鍵或C1-C4亞烷基；Q1是苯基，可任選1-3個R5取代；R3、R4為C1-C4亞烷基；Y為-S-， Q2為含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子的5元雜芳基，且Q2可任選1-3個R6取代；R5為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1- C4烷氧基甲基、C1-C3亞烷基二氧基，以及選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的飽和雜環(huán)基；R6為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基酰基、氨基甲?；?、N-C1-C4烷基氨基甲酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；被酋；-C1-C4烷基氨基磺?；，N-二C1-C4烷基氨基磺酰基，或者R6為-CH2NR7R8；R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基，它們可以被1-3個相同或不同的R5任選取代，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基除了與R7和R8連接的氮原子外，可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，可以被1～3個相同或不同的R5任選取代。
4.權(quán)利要求3的通式I衍生物，及其光學活性體或消旋體、非對映異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R1、R2其中之一為C1-C4烷基，另外一個為-R3YR4Q2；A為H；X為一個直接鍵或亞甲基；Q1是苯基，可任選1-3個R5取代；R3、R4為C1-C4亞烷基；Y為-S-， Q2為呋喃基、吡咯基、噻吩基，可任選1-3個R6取代；R5為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1- C4烷氧基甲基、C1-C3亞烷基二氧基，以及選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的飽和雜環(huán)基；R6為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基，或者R6為-CH2NR7R8；R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基，它們可以被1-3個相同或不同的R5任選取代，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成5-6元飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基除了與R7和R8連接的氮原子外，可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，可以被1～3個相同或不同的R5任選取代。
5.權(quán)利要求4的通式I衍生物，及其光學活性體或消旋體、非對映異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R1、R2其中之一為C1-C4烷基，另外一個為-R3YR4Q2；A為H；X為一個直接鍵或亞甲基；Q1是苯基，可任選1-3個R5取代；R3、R4為C1-C4亞烷基；Y為-s-， Q2為含有呋喃基，可任選1-3個R6取代；R5為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1- C4烷氧基甲基、C1-C3亞烷基二氧基，以及選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的飽和雜環(huán)基；R6為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、或者R6為-CH2NR7R8；R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基，它們可以被1-3個相同或不同的R5任選取代，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成5-6元飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基除了與R7和R8連接的氮原子外，可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，可以被1～3個相同或不同的R5任選取代。
6.權(quán)利要求5的通式I衍生物，及其光學活性體或消旋體、非對映異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R1、R2其中之一為C1-C4烷基，另外一個為-R3YR4Q2；A為H；X為一個直接鍵或亞甲基；Q1是苯基，可任選1-3個R5取代；R3、R4為C1-C4亞烷基；Y為-s-， Q2為呋喃基，且在5位上被-CH2NR7R8取代；R5為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1- C4烷氧基甲基、C1-C3亞烷基二氧基，以及選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的飽和雜環(huán)基；R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基，它們可以被1-3個相同或不同的R5任選取代，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成5-6元飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基除了與R7和R8連接的氮原子外，可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，可以被1～3個相同或不同的R5任選取代。
7.權(quán)利要求6的通式I衍生物，及其光學活性體或消旋體、非對映異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R1、R2其中之一為甲基，另外一個為-R3YR4Q2；A為H；X為一個直接鍵；Q1是苯基，可任選1-3個R5取代；R3、R4為C1-C4亞烷基；Y為-s-， Q2為呋喃基，且在5位上被-CH2NR7R8取代；R5為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1- C4烷氧基甲基、C1-C3亞烷基二氧基，以及選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的飽和雜環(huán)基；R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成5-6元飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基除了與R7和R8連接的氮原子外，可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，可以被1～3個相同或不同的R5任選取代。
8.權(quán)利要求7的通式I衍生物，及其光學活性體或消旋體、非對映異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R1、R2其中之一為甲基，另外一個為-R3YR4Q2；A為H；X為一個直接鍵；Q1是苯基，可任選1-3個R5取代；R3為C1-C3亞烷基；R4為亞甲基；Y為-s-， Q2為呋喃基，且在5位上被-CH2NR7R8取代；R5為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1- C4烷氧基甲基、C1-C3亞烷基二氧基，以及選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的飽和雜環(huán)基；R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基和4-甲基哌嗪基。
9.下列通式I衍生物，及其光學活性體或消旋體、非對映異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[(5-二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉；4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉；4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉；4-(4-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉；4-(4-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉；4-(4-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉；4-(3-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉；4-(3-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉；4-(3-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉；4-(3-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉；4-(3-三氟甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-哌啶基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉；4-(4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉；4-(3，5-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉；4-(3，5-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基乙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉；4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉；4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉；4-(3，4-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉；4-(3，4-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉；4-(4-三氟甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-[[2-[5-(N-甲基丙胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]乙氧基]喹唑啉；4-(3-三氟甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(二甲胺基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉；4-(3-三氟甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉；4-(3，4-二氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[[3-[5-(1-吡咯烷基)甲基呋喃-2-]甲硫基]丙氧基]喹唑啉。
10.權(quán)利要求1～9中任一項所述的通式I衍生物，及其光學活性體或消旋體、非對映異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物其中所述鹽是草酸鹽。
11.一種藥用組合物，包含權(quán)利要求1-10中任何一項的衍生物及其光學活性體或消旋體、非對映異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物作為活性成分以及藥學上可接受的賦型劑。
12.權(quán)利要求1-10中任何一項的衍生物及其光學活性體或消旋體、非對映異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物在制備蛋白酪氨酸激酶抑制劑中的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求1-10中任何一項的衍生物及其光學活性體或消旋體、非對映異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物在制備治療和/或預防各種癌癥疾病的藥物中的應(yīng)用。
14.權(quán)利要求1-10中任何一項的衍生物及其光學活性體或消旋體、非對映異構(gòu)體混合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物在制備治療和/預防基于動脈硬化的疾病和牛皮癬藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I所示的喹唑啉類衍生物，及其光學活性體或消旋體、非對映異構(gòu)體混合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中取代基R
文檔編號A61P17/06GK1724521SQ20051001218
公開日2006年1月25日 申請日期2005年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月14日
發(fā)明者史秀蘭 申請人:沈陽中海生物技術(shù)開發(fā)有限公司