專利名稱：羥基苯甲酸酯及其類似物在制備預(yù)防和治療病毒性感染藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及羥基苯甲酸酯及其類似物在制備預(yù)防和治療病毒性感染的藥物中的應(yīng)用，該類藥物可用于治療人和動(dòng)物HBV、HPV、HSV病毒性疾病，如乙型肝炎、尖銳濕疣、單純皰疹、陰道、宮頸炎及宮頸糜爛和輔助治療子宮頸癌。
背景技術(shù)：
在羥基苯甲酸酯及其類似物中，已知有對(duì)羥基苯甲酸酯用作食品、藥品的防腐劑；沒(méi)食子酸酯(3，4，5-三羥基苯甲酸酯)能夠抑制血栓素A2(TXA2)合成，具有比阿司匹林(ASP)更強(qiáng)、更快的抗血小板聚集作用，已被用于制備注射液；沒(méi)食子酸已被證明對(duì)乙型肝炎HBV病毒有抑制作用(解放軍廣州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校學(xué)報(bào)，1998，26(2)5-7)。至今尚無(wú)有關(guān)羥基苯甲酸酯及其類似物包括3，4，5-三羥基苯甲酸烷醇酯(即沒(méi)食子酸烷醇酯)用于制備治療人體用抗病毒藥物，如乙型肝炎、皮膚黏膜病毒感染藥物的文獻(xiàn)記載。
中國(guó)專利CN1411339、美國(guó)專利US6294186的發(fā)明描述了抗微生物組合物，其包含安全有效量的苯甲酸類似物，包括具有下述結(jié)構(gòu)(II)的那些 其中R1、R2、R4和R5獨(dú)立地選自H、OH、F、I、Br、Cl、SH、NH2、CN、烷基、烷氧基、NR2、OR、NO2、COR、CONR2、CO2R、SO3R，其中R獨(dú)立地選自H、烷基和烷氧基。R3獨(dú)立地選自H、OH、F、I、Br、Cl、SH、CN、烷基、烷氧基、OR、NO2、COR、CONR2、CO2R、SO3R，其中R獨(dú)立地選自H、烷基和烷氧基。該專利還提出最優(yōu)選自水楊酸(即2-羥基苯甲酸)、苯甲酸和它們的組合。該專利還限定了該通式化合物使用的pH范圍是1-7。
病毒雖然是最小的病原微生物，但病毒的傳播最廣，目前世界上近3/4的傳染病是由病毒引起。在臨床上較多的疾病與病毒感染有關(guān)。
尖銳濕疣又稱生殖器疣或性病疣，是由人乳頭瘤病毒(HPV)引起的皮膚黏膜良性新生物，為目前最常見的性傳播病之一，與生殖器的炎癥和癌的發(fā)生有密切關(guān)系。目前，治療尖銳濕疣的藥物有鬼臼毒素d，優(yōu)點(diǎn)是療程短，但存在刺激性、毒副作用大的問(wèn)題。具體表現(xiàn)是疼痛、水腫、糜爛等。外用藥治療尖銳濕疣的重組人干擾素α-2β凝膠是目前公認(rèn)有效果的藥物。
近年研究結(jié)果表明(陳富強(qiáng)等，腫瘤防治雜志，2001，8(4)342-344；徐成康，中山醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1998，19(3)223-226)，29.3％的宮頸糜爛患者呈現(xiàn)HPV陽(yáng)性，而正常宮頸陽(yáng)性率只為11.1％。據(jù)報(bào)道(Ahn ws et al，J CellBiochem Suppl，1997；28-29133-139)，慢性宮頸炎中高危HPV(人乳頭瘤病毒)16、18型表達(dá)率為69％，高危型HPV16、18檢出率隨宮頸糜爛程度的增加呈現(xiàn)遞增趨勢(shì)，顆粒型或乳突型糜爛HPV16、18檢出率與正常宮頸比較差異顯著。用PCR可測(cè)得宮頸癌中HPV16、18陽(yáng)性率達(dá)83.33％，高危型HPVDNA整合到宿主細(xì)胞染色體，可產(chǎn)生E6、E7腫瘤蛋白，它們分別抑制抑癌基因p53和Rb，使細(xì)胞逃脫p53和Rb的控制，導(dǎo)致細(xì)胞周期控制失常，使通常處于靜止?fàn)顟B(tài)的細(xì)胞增生活躍、腫瘤生長(zhǎng)。若HPV16持續(xù)存在，就可使宮頸病變進(jìn)展。宮頸HPV感染與外陰感染不同，宮中以HPV16/18型為主，常不發(fā)生濕疣改變，而是以隱性感染長(zhǎng)期存在，先引起不典型增生，當(dāng)有其他因子參與時(shí)而導(dǎo)致癌變。
單純皰疹病毒(HSV)是雙股DNA病毒，其經(jīng)口腔、呼吸道、生殖道粘膜和破損皮膚等多種途徑侵入機(jī)體。人感染非常普遍，感染率達(dá)80～90％，常見的臨床表現(xiàn)是粘膜或皮膚局部集聚的皰疹，偶而也可發(fā)生嚴(yán)重的全身性疾病，累及內(nèi)臟。研究表明HSV-1和HSV-2可能分別與唇癌、外陰癌及子宮頸癌有關(guān)，曾受到人們重視(孫荷等，中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2001，17(7)407-409)。目前治療藥物有皰疹凈、阿糖胞苷、阿糖腺苷、溴乙烯尿苷和無(wú)環(huán)鳥苷等，但治療時(shí)間較長(zhǎng)，需要5至7天。
乙型肝炎病毒(HBV)的抗病毒藥物，80年代曾進(jìn)行試驗(yàn)的阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、阿昔洛韋、齊多夫定因療效不佳，毒性反應(yīng)大，在國(guó)外已不再用于治療乙肝。近幾年開發(fā)了多種核苷類藥物，對(duì)HBV有明顯的抑制作用，如拉米夫定、泛昔洛韋、洛布卡韋、阿地福韋、FTC、FMAU、FDDC、BMS200475等，但長(zhǎng)期適用這些藥物，病毒可能出現(xiàn)變異和耐受性，而且需長(zhǎng)期用藥，短期應(yīng)用僅有暫時(shí)效果。
因此，人們一直在研究開發(fā)抗HBV、HPV、HSV感染的新藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的在于提供羥基苯甲酸酯及其類似物在制備預(yù)防和治療病毒性感染的藥物中的應(yīng)用，尤其是用于制備治療人和動(dòng)物HBV、HPV、HSV病毒性疾病藥物的用途。
本發(fā)明中羥基苯甲酸酯及其類似物選自下述通式(I)所表示的化合物中的一種或幾種，其中R是C1-11烷基，優(yōu)選碳原子數(shù)為1-8，即CH3、C2H5、C3H7、C4H9、C5H11、C6H13、C7H15、C8H17，最優(yōu)選碳原子數(shù)為1-3，即CH3、C2H5、C3H7；R1、R2、R3、R4、R5獨(dú)立地選自O(shè)H或H并至少含一個(gè)OH，優(yōu)選含兩個(gè)以上的OH；更優(yōu)選是含三個(gè)以上的OH；所述通式化合物優(yōu)選自下列化合物之一4-羥基苯甲酸酯、2，4-二羥基苯甲酸酯、3，4-二羥基苯甲酸酯、2，3，4-三羥基苯甲酸酯、3，4，5-三羥基苯甲酸酯、3，4，6-三羥基苯甲酸酯；更優(yōu)選是2，3，4-三羥基苯甲酸酯、3，4，5-三羥基苯甲酸酯、3，4，6-三羥基苯甲酸酯；最優(yōu)選是3，4，5-三羥基苯甲酸酯。
上述化合物和/或含有上述化合物的組合物作為活性成分的有效劑量，可用于制備治療人和動(dòng)物病毒性疾病藥物，特別是用于治療人和動(dòng)物人乳頭瘤病毒(HPV)、乙型肝炎(HBV)、皰疹病毒(HSV)等病毒性疾病，包括乙型肝炎、尖銳濕疣、單純皰疹、陰道、宮頸炎及宮頸糜爛和輔助治療子宮頸癌。
上述化合物和/或含有上述化合物的組合物能有效地殺滅和抑制HPV6/11、16/18型，可用于制備治療HPV的病毒感染和的藥物，治療尖銳濕疣、陰道、宮頸炎及宮頸糜爛和輔助治療子宮頸癌。本發(fā)明通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)HPV病毒的量的改變來(lái)觀察活性成分和產(chǎn)品效果，該方法已在數(shù)篇公開發(fā)表的文獻(xiàn)中應(yīng)用(蔡有齡等，中國(guó)性病艾滋病防治，2002，82，108；吳元?jiǎng)佟⒎度饛?qiáng)等，實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2003，32，1)。
能在體外長(zhǎng)期培養(yǎng)的肝源性腫瘤細(xì)胞株2.2.15是應(yīng)用最廣泛的乙型肝炎細(xì)胞模型。我們利用其觀察本發(fā)明化合物對(duì)其分泌HbsAg和HbeAg的影響，結(jié)果證明本發(fā)明化合物羥基苯甲酸酯及其類似物效果比已知的羥基苯甲酸及其類似物要好。
本發(fā)明中所用的一些化合物為食品添加劑，在有效劑量范圍，對(duì)人體無(wú)毒副作用，經(jīng)部分尖銳濕疣和皰疹病毒感染患者臨床試驗(yàn)證明本發(fā)明化合物羥基苯甲酸酯及其類似物效果比已知的羥基苯甲酸及其類似物要好。
羥基苯甲酸酯的穩(wěn)定性要好于其酸，試驗(yàn)證明，沒(méi)食子酸丙酯比沒(méi)食子酸要穩(wěn)定，尤其在人體中性偏堿(pH7.4)或腸道堿性(pH8.6)環(huán)境下，本發(fā)明的化合物活性成分羥基苯甲酸酯比相應(yīng)的羥基苯甲酸要穩(wěn)定，在pH6.8-8.6條件下，從無(wú)色變成黃色，羥基苯甲酸變色速度明顯要快于羥基苯甲酸酯，通過(guò)30天前后的可見光掃描圖譜，可以證明這一點(diǎn)。并且，羥基苯甲酸酯的抗病毒活性明顯高于其相應(yīng)的羥基苯甲酸，如沒(méi)食子酸丙酯比沒(méi)食子酸要高約一倍，本發(fā)明提供的實(shí)施例證明，羥基苯甲酸酯并不是作為羥基苯甲酸的前藥發(fā)揮作用。所以，本發(fā)明的化合物有利于制備質(zhì)量可控、效果明顯的抗病毒藥物和護(hù)理用品。
上述化合物和/或含有其作為活性成分有效量的組合物，與注射劑和口服制劑的各種輔料制備粉針、水針、片劑、膠囊、顆粒劑、溶液劑和藥學(xué)上可以接受的其他制劑。
上述化合物和/或含有其作為活性成分有效量的組合物，與皮膚黏膜用藥的各種輔料配伍制備各種制劑，可以是膏劑、凝膠劑、洗劑、片劑、栓劑、膜劑、噴劑和藥學(xué)上可以接受的其他制劑。
上述化合物和/或含有其作為活性成分有效量的組合物，作為抗病毒產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品選自個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品，所述個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品選自洗手皂、衛(wèi)生洗手劑、洗浴劑、沐浴膠、洗浴液、個(gè)人護(hù)理擦試物、擦面紙、鼻內(nèi)噴霧劑和它們的組合。
上述化合物和/或含有其作為活性成分有效量的組合物，作為抗病毒產(chǎn)品，其中所述有效量是指可有效地殺滅或抑制病毒的有效劑量，是抗人體內(nèi)或皮膚黏膜病毒產(chǎn)品的主要成分，而不是僅作為通常使用的防腐劑或抗氧化劑等輔料成分，如果由于減少上述化合物和/或含有其作為活性成分有效量的組合物后將降低產(chǎn)品的抗病毒效果者，應(yīng)屬于抗皮膚黏膜病毒有效成分。
本發(fā)明的化合物活性成分多是已知化合物，一些已用于制備食品添加劑、一些是藥用輔料，還有一些是藥用中間體，可以在市面上買到，也可以從天然植物中提取或通過(guò)已知方法進(jìn)行制備。
在制備上述產(chǎn)品時(shí)，可以用單一化合物或是其組合物。當(dāng)用于制備藥用制劑時(shí)，可以與不同的藥物和藥學(xué)上可接受的載體組合，以利于制劑的形成，這些載體可以是淀粉、糊精、吐溫80、卡波姆、纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、甘油、丙二醇、聚乙二醇、月桂氮唑酮、異丙醇、三乙醇胺、司盤60，但不限于此。
另外，作為活性成分的單一化合物或是其組合物，還可以加入消毒液、洗手皂、衛(wèi)生洗手劑、洗浴劑、沐浴膠、洗浴液、個(gè)人護(hù)理擦試物、擦面紙、鼻內(nèi)噴霧劑中，用于殺滅皮膚黏膜表面的病毒。
以下結(jié)合實(shí)施例，來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施例，任何在本發(fā)明基本精神上的改進(jìn)或替代，仍屬于本發(fā)明權(quán)利要求書中所要求的保護(hù)范圍。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明所采用的主要材料(含量均大于99％)及其來(lái)源材料來(lái)源對(duì)羥基苯甲酸國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司對(duì)羥基苯甲酸乙酯廣州氣體廠2，3-二羥基苯甲酸 臺(tái)州市中大化工有限公司2，3-二羥基苯甲酸甲酯 臺(tái)州市中大化工有限公司2，4-二羥基苯甲酸 臺(tái)州市中大化工有限公司2，4-二羥基苯甲酸甲酯 臺(tái)州市中大化工有限公司3，4-二羥基苯甲酸 臺(tái)州市中大化工有限公司3，4-二羥基苯甲酸甲酯 臺(tái)州市中大化工有限公司2，3，4-三羥基苯甲酸南京龍?jiān)刺烊欢喾雍铣蓮S沒(méi)食子酸浙江省甌海化工試劑廠沒(méi)食子酸丙酯江蘇連云港市紅旗化工廠沒(méi)食子酸乙酯南京龍?jiān)刺烊欢喾雍铣蓮S沒(méi)食子酸甲酯南京龍?jiān)刺烊欢喾雍铣蓮S沒(méi)食子酸辛酯南京龍?jiān)刺烊欢喾雍铣蓮S沒(méi)食子酸十二烷基酯 南京龍?jiān)刺烊欢喾雍铣蓮S重組人干擾素α-2β凝膠 合肥兆峰科大藥業(yè)有限公司聚肌胞 廣東開平生化制藥廠實(shí)施例1 抗HPV病毒微乳液的制備取1，2-丙二醇20ml、吐溫80 15ml、氮酮5ml混合，加滅菌蒸餾水至總體積為100ml，得外用制劑溶液。取苯甲酸、水楊酸、苯甲酸+水楊酸、對(duì)羥基苯甲酸、2，3-二羥基苯甲酸、2，4-二羥基苯甲酸、3，4-二羥基苯甲酸、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、3，4-二羥基苯甲酸甲酯、沒(méi)食子酸、沒(méi)食子酸十二烷基酯、沒(méi)食子酸辛酯、沒(méi)食子酸丙酯、沒(méi)食子酸乙酯、沒(méi)食子酸甲酯、2，4-二羥基苯甲酸甲酯各10g，分別加外用制劑溶液50ml，調(diào)節(jié)pH至5.5，然后加外用制劑溶液至100ml，得10％本發(fā)明的抗HPV病毒微乳液和對(duì)照組微乳液。
實(shí)施例2 抗HBV病毒沒(méi)食子酸丙酯注射液的制備取沒(méi)食子酸丙酯10g、氯化鈉8.5g、1，2-丙二醇10ml、吐溫80 10ml，混合后加滅菌蒸餾水使其溶解，并加滅菌蒸餾水至100ml，調(diào)節(jié)pH至7.4，濾過(guò)，灌封，在100℃滅菌30min。即得沒(méi)食子酸丙酯注射液。
實(shí)施例3 復(fù)方?jīng)]食子酸乙酯泡騰片的制備取沒(méi)食子酸乙酯0.25g、聚肌胞0.01g、酒石酸0.45g分別過(guò)80目篩，以95％乙醇制成軟材，過(guò)12目篩制濕粒，于50℃干燥，備用。另取碳酸氫鈉0.65g、糊精0.02g加無(wú)菌蒸餾水制軟材，過(guò)12目篩制濕粒，于50℃干燥，然后與上述干?；旌?，整粒，加適量滅菌蒸餾水，烘片刻，加0.01g PEG6000?；靹颍瑝浩?，即得。
實(shí)施例4 熒光定量PCR檢測(cè)HPV病毒篩選藥物實(shí)驗(yàn)供試樣品取實(shí)施例1中所得的微乳液為供試樣品，生理鹽水空白對(duì)照。
HPV病毒來(lái)源來(lái)自多位病人臨床標(biāo)準(zhǔn)的尖銳濕疣標(biāo)本，切取后，用生理鹽水洗去血液，在無(wú)菌條件下，將標(biāo)本剪碎，加入3倍體積生理鹽水混勻、研磨成勻漿放置-40℃?zhèn)溆谩?br> 試驗(yàn)方法取每種供試藥品微乳液及生理鹽水各50μl，分別加入尖銳濕疣組織勻漿50μl，37℃溫育24小時(shí)，然后按達(dá)安基因診斷中心提供的HPV6，11和16，18型FQ-PCR診斷試劑盒提供的操作步驟進(jìn)行檢測(cè)，采用常規(guī)堿裂解法提取DNA0.2ml入薄壁反應(yīng)管中，同時(shí)加入一定濃度的引物、F-PROBE、DNTP、DNA聚合酶及緩沖液等，用ABI PRISMTM7700熒光定量PCR擴(kuò)增儀，93℃2min予變性后，按93℃45s，55℃120s，反復(fù)進(jìn)行40個(gè)循環(huán)，定量結(jié)果由電腦軟件自動(dòng)分析計(jì)算出初始拷貝數(shù)的定量結(jié)果。數(shù)據(jù)見表1。
表1 熒光定量PCR檢測(cè)HPV病毒篩選藥物實(shí)驗(yàn)

結(jié)果顯示尖銳濕疣的組織勻漿在加入受試化合物后24小時(shí)后，沒(méi)食子酸辛酯、沒(méi)食子酸丙酯、沒(méi)食子酸乙酯、沒(méi)食子酸甲酯、沒(méi)食子酸組，F(xiàn)Q-POVR不能再檢出HPV6/11和HPV16/18病毒；對(duì)羥基苯甲酸乙酯組不能檢出HPV16/18病毒，而對(duì)羥基苯甲酸組能檢出HPV16/18病毒；3，4-二羥基苯甲酸甲酯、2，4-二羥基苯甲酸甲酯組有較少的HPV16/18病毒量，而空白對(duì)照管及對(duì)照樣品苯甲酸、水楊酸、苯甲酸+水楊酸組合物組、沒(méi)食子酸十二烷基酯組和3，4-二羥基苯甲酸組卻具有很高濃度的HPV6/11和HPV16/18病毒量，說(shuō)明本發(fā)明的化合物在體外具有能快速有效殺滅HPV病毒的能力。羥基苯甲酸酯中的醇烷基應(yīng)小于十二碳。
實(shí)施例5 臨床外用治療尖銳濕疣觀察診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部衛(wèi)生防疫司編《性病防治手冊(cè)》1994年第2版中的有關(guān)內(nèi)容典型的外陰(或肛周)皮膚粘膜部位乳頭樣、菜花狀或其它形狀的柔軟增生物，5％醋酸白試驗(yàn)陽(yáng)性。
納入和排除標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，單個(gè)皮損直徑≤1cm，就診前2周沒(méi)有進(jìn)行過(guò)有關(guān)治療的病人納入臨床觀察。有外陰生殖器真菌、滴蟲、細(xì)菌感染或其它合并癥者，哺乳期、孕婦或有全身慢性消耗病、嚴(yán)重肝腎疾病者不納入觀察。女病人治療時(shí)避開月經(jīng)期。
實(shí)驗(yàn)方法門診選擇符合觀察條件的尖銳濕疣患者50例，隨機(jī)分組，分為對(duì)羥基苯甲酸、沒(méi)食子酸、對(duì)羥基苯甲酸、沒(méi)食子酸丙酯、重組人干擾素α-2β凝膠共五組。沒(méi)食子酸、沒(méi)食子酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸和對(duì)羥基苯甲酸乙酯供試樣品均為按實(shí)施例1進(jìn)行制備所得的微乳液，病人用藥物涂抹患處，每日3次，分早、中、晚局部施藥，以能遮蓋疣體為宜，上藥后暴露患處并限制活動(dòng)20min。
療效判定標(biāo)準(zhǔn)觀察時(shí)間8天，未脫落者繼續(xù)用，隨訪12周。
觀察指標(biāo)治療前仔細(xì)清點(diǎn)并描述疣體的部位、形態(tài)、大小和數(shù)目。
痊愈所有皮損全部消失；顯效70％以上皮損消失；進(jìn)步30％以上皮損消失；無(wú)效皮損消退不足30％，原皮損無(wú)變化或增大。
臨床結(jié)果見表2。
表2 臨床外用治療尖銳濕疣觀察結(jié)果

結(jié)果顯示外用藥治療尖銳濕疣的重組人干擾素α-2β凝膠是目前公認(rèn)效果較好的藥物，但最短療程也要4周。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，對(duì)羥基苯甲酸乙酯和沒(méi)食子酸丙酯效果明顯比對(duì)羥基苯甲酸和沒(méi)食子酸要好，有顯著差異。與重組人干擾素α-2β凝膠比較，有非常顯著性差異。而且，本發(fā)明化合物對(duì)皮膚黏膜無(wú)明顯刺激性，副作用僅有個(gè)別人感覺(jué)灼熱感。
實(shí)施例6 觀測(cè)羥基苯甲酸酯類似物抑制乙型肝炎2.2.15細(xì)胞株的HbsAg分泌實(shí)驗(yàn)材料由廣州空軍醫(yī)院提供克隆HBV DNA轉(zhuǎn)染的乙型肝炎2.2.1.5細(xì)胞株，作為篩選抗HBV藥物的細(xì)胞膜型(參照中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2004，14(3)158)；細(xì)胞培養(yǎng)液DMEM(GIBCO公司)；胎牛血清(杭州四季青生化廠)；G418(GIBCO公司)；四甲基偶氮唑藍(lán)(Sigma公司)；HbsAg、HBeAg檢測(cè)(ELISA法)藥盒(上?？迫A實(shí)業(yè)生物技術(shù)公司)。
實(shí)驗(yàn)方法根據(jù)藥物的毒性試驗(yàn)結(jié)果，將表3中所示羥基苯甲酸酯類似物溶于1，2-丙二醇20ml、吐溫80 15ml，用滅菌生理鹽水稀釋成濃度為2微摩爾/毫升的溶液，加入到等體積細(xì)胞培養(yǎng)液中，培養(yǎng)液中的最終濃度為1微摩爾/毫升，細(xì)胞按1×105個(gè)/ml接種于24孔板上，每孔1ml，3天后收集上清液待檢，對(duì)HbsAg、HBeAg的抑制率的結(jié)果見表3。
結(jié)果顯示沒(méi)食子酸、沒(méi)食子酸丙酯、3，4-二羥基苯甲酸、3，4-二羥基苯甲酸乙酯對(duì)2.2.15細(xì)胞分泌HbsAg、HBeAg有抑制，但沒(méi)食子酸丙酯和3，4-二羥基苯甲酸乙酯效果比沒(méi)食子酸和3，4-二羥基苯甲酸要明顯，具有顯著差異。
表3 羥基苯甲酸及其酯對(duì)2.2.15細(xì)胞分泌HbsAg、HbeAg的影響

備注SPSS軟件統(tǒng)計(jì)，t檢驗(yàn)實(shí)施例7 臨床外用治療單純皰疹病毒(HSV)感染選經(jīng)臨床診斷單純皰疹病毒(HSV)感染者22人，隨機(jī)平均分為2組，。取無(wú)環(huán)鳥苷軟膏和實(shí)施例1所得沒(méi)食子酸消毒液，每日用藥三次，外用涂抹患處。結(jié)果顯示沒(méi)食子酸丙酯消毒液組平均痊愈天數(shù)為3天，而無(wú)環(huán)鳥苷軟膏組平均痊愈天數(shù)為5.5天，兩者有顯著差異。沒(méi)食子酸丙酯消毒液組效果優(yōu)于無(wú)環(huán)鳥苷軟膏組。
實(shí)施例8 液體洗手皂的制備按照表4中所列各成分及其用量比例，往混合罐中加入約5％的水和除對(duì)羥基苯甲酸、NaOH或HCl以外的物料，加熱到80℃并攪拌直至溶解。冷卻到室溫，加入對(duì)羥基苯甲酸乙酯，攪拌直至物料溶解。用NaOH或HCl調(diào)整pH值至5.0，加入余量的水制成產(chǎn)品。
表4 液體洗手皂的制備

實(shí)施例9 沒(méi)食子酸丙酯與沒(méi)食子酸的穩(wěn)定性試驗(yàn)取1，2-丙二醇20ml、吐溫80 15ml、氮酮5ml混合，加滅菌蒸餾水至總體積為100ml，用少量NaOH或HCl調(diào)節(jié)pH至6.8，得微乳液。分別取10g沒(méi)食子酸丙酯和10g沒(méi)食子酸溶于上述微乳液，混合均勻，分別吸取10毫升置于具蓋無(wú)色透明玻璃管，均基本無(wú)色。以分光光度法測(cè)二者在400～500nm帶的吸收度，兩者吸收度都在0.15以下。在常溫下放置30天后，沒(méi)食子酸微乳液外觀從到呈淺棕黃色；而沒(méi)食子酸丙酯保持基本無(wú)色，再次掃描檢測(cè)，沒(méi)食子酸吸收度為1.2，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于沒(méi)食子酸丙酯的0.4。說(shuō)明沒(méi)食子酸丙酯較沒(méi)食子酸穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.羥基苯甲酸酯及其類似物在制備預(yù)防和治療病毒性感染藥物中的應(yīng)用，其中羥基苯甲酸酯及其類似物選自下述通式(I)所表示的化合物中的一種或幾種 其中R是C1-11烷基，R1、R2、R3、R4、R5獨(dú)立地選自O(shè)H或H并至少含一個(gè)OH，但不包括水楊酸酯。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中R是C1-8烷基，即CH3、C2H5、C3H7、C4H9、C5H11、C6H13、C7H15、C8H17。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中R1、R2、R3、R4、R5中包括兩個(gè)以上的OH。
4.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中R1、R2、R3、R4、R5中包括三個(gè)以上的OH。
5.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中羥基苯甲酸酯及其類似物選自以下化合物之一4-羥基苯甲酸酯、2，4-二羥基苯甲酸酯、3，4-二羥基苯甲酸酯、2，3，4-三羥基苯甲酸酯、3，4，5-三羥基苯甲酸酯、3，4，6-三羥基苯甲酸酯。
6.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中羥基苯甲酸酯及其類似物選自以下化合物之一2，3，4-三羥基苯甲酸酯、3，4，5-三羥基苯甲酸酯、3，4，6-三羥基苯甲酸酯。
7.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中羥基苯甲酸酯及其類似物為3，4，5-三羥基苯甲酸酯。
8.如權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，是將有效量的上述化合物和/或含有其作為活性成分的組合物，與注射劑或口服制劑的各種輔料一起制備成粉針、水針、片劑、膠囊、顆粒劑或溶液劑；或者與皮膚黏膜用藥的各種輔料配伍制備成膏劑、凝膠劑、洗劑、片劑、栓劑、膜劑或噴劑以及藥學(xué)上可以接受的其他制劑。
9.如權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，是將有效量的上述化合物和/或含有其作為活性成分的組合物，作為抗病毒個(gè)人護(hù)理用品，其中所述抗病毒個(gè)人護(hù)理用品選自以下個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品洗手皂、衛(wèi)生洗手劑、洗浴劑、沐浴膠、洗浴液、個(gè)人護(hù)理擦拭物、擦面紙、鼻內(nèi)噴霧劑和它們的組合。
10.如權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中病毒性感染是指人和動(dòng)物人乳頭瘤病毒、乙型肝炎病毒、皰疹病毒感染。
11.如權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中病毒性感染是指尖銳濕疣、單純皰疹、陰道、宮頸炎及宮頸糜爛和乙型肝炎。
12.如權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，是指在制備輔助治療子宮頸癌藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及羥基苯甲酸酯及其類似物在制備預(yù)防和治療病毒性感染的藥物中的應(yīng)用，尤其是用于制備治療人和動(dòng)物HBV、HPV、HSV病毒性疾病藥物的用途，這類疾病包括乙型肝炎、單純皰疹、尖銳濕疣、陰道和宮頸炎及宮頸糜爛。所述應(yīng)用是將羥基苯甲酸酯及其類似物與藥學(xué)上常用各種輔料配伍制備成不同藥劑或個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品。
文檔編號(hào)A61K9/12GK1907276SQ20051001228
公開日2007年2月7日 申請(qǐng)日期2005年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月2日
發(fā)明者張慶民, 秦衛(wèi)華 申請(qǐng)人:盛華(廣州)醫(yī)藥科技有限公司