專利名稱：一種解熱鎮(zhèn)痛阿斯匹林復(fù)合腸溶制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種解熱鎮(zhèn)痛類藥物及其制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
阿司匹林是一種療效確切的百年老牌解熱鎮(zhèn)痛藥物，臨床應(yīng)用多年來經(jīng)久不衰，已成為國內(nèi)外解熱鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕的基礎(chǔ)用藥。近年來，人們又發(fā)現(xiàn)阿司匹林具有抗血栓的特性，并且對直腸癌、結(jié)腸癌也有一定療效，有規(guī)律地服用阿司匹林可降低直腸癌、結(jié)腸癌40％的發(fā)病危險(xiǎn)。隨著阿司匹林臨床新用途的不斷挖掘，它的臨床應(yīng)用也日益廣泛。維生素C參與機(jī)體的多種代謝，并增加機(jī)體的抵抗力。兩者合用，無論從藥理作用還是體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)變化看都是合理的，阿司匹林可與維生素C競爭白細(xì)胞膜上的受體，抑制白細(xì)胞對維生素C的攝取，使血漿維生素C含量提高，尿中維生素C的排泄量也增加；維生素C則可加快阿司匹林的吸收，較快達(dá)到治療濃度，從而加速阿司匹林發(fā)揮作用。
擔(dān)若僅將阿斯匹林與維生素C簡單地復(fù)合在一起，卻仍然存在一些問題，主要是阿司匹林對胃腸道的刺激性較大，易造成消化道出血、胃潰瘍，甚至有胃穿孔的危險(xiǎn)。另外阿司匹林和維生素C性質(zhì)都不太穩(wěn)定，阿司匹林遇水易分解為水楊酸，維生素C易氧化。若制成泡騰片，比較容易吸潮，從而造成有效成分的降解，使藥物含量下降，給生產(chǎn)貯存也帶來極大的不便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服已有制劑存在的問題而提供一種既能產(chǎn)生良好療效，又能避免其對胃腸道刺激，易于生產(chǎn)貯存的、穩(wěn)定的解熱鎮(zhèn)痛復(fù)合腸溶制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供這種制劑的制備方法。
本發(fā)明的第一個(gè)目的是這樣實(shí)現(xiàn)一種解熱鎮(zhèn)痛阿斯匹林復(fù)合腸溶制劑，它由主藥阿司匹林、維生素C、藥用輔料和腸溶包衣材料組成，藥用輔料分為填充劑、崩解劑、潤滑劑、濕潤劑和粘合劑，腸溶包衣材料采用在腸溶環(huán)境下開始溶解的高分子薄膜材料，所述主、輔料按重量單位計(jì)如下A.阿司匹林 10～70％B.維生素C 7～44％C.填充劑0～45％D.崩解劑1～20％E.潤滑劑0.5～5％F.濕潤劑或粘合劑0.8～10％所述填充劑選自微晶纖維素、淀粉、可壓性淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、蔗糖、羥丙纖維素中的一種或兩種或兩種以上的組合；所述崩解劑選自羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或兩種或兩種以上的組合；所述潤滑劑選自滑石粉、微粉硅膠中的一種或兩種；所述濕潤劑或粘合劑選用水、乙醇、淀粉漿、聚維酮及纖維素類；所述腸溶包衣材料選用聚丙烯酸樹脂、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酰酯(HPMCPAS)、乙基纖維素(EC)、玉米朊、蟲膠、二酮哌嗪聚合物中的一種或兩種或兩種以上物質(zhì)的組合，腸溶包衣材料的重量為主輔料重量的3～20％。
上述解熱鎮(zhèn)痛阿斯匹林復(fù)合腸溶制劑，所述復(fù)合腸溶制劑中主、輔料按重量單位計(jì)的優(yōu)選配比為阿司匹林 15～60％維生素C15～36％填充劑 3～36％
崩解劑 2～18％潤滑劑 0.8～4％濕潤劑或粘合劑 1～8％腸溶包衣材料 5～18％其中填充劑優(yōu)選微晶纖維素；崩解劑優(yōu)選羧甲淀粉鈉；潤滑劑優(yōu)選滑石粉；濕潤劑或粘合劑優(yōu)選聚維酮；腸溶包衣材料優(yōu)選羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；增塑劑選用聚乙二醇6000。
上述解熱鎮(zhèn)痛阿斯匹林復(fù)合腸溶制劑，所述腸溶包衣材料可用腸溶空心硬膠囊替代。
為了改善腸溶材料的成膜性，所述腸溶包衣材料中加入包衣液0.1～8％的增塑劑，所述增塑劑為檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、苯二甲酸二乙酯中的一種或幾種。
為了改善腸溶材料的透明性(避光)，上述解熱鎮(zhèn)痛阿斯匹林復(fù)合腸溶制劑，所述腸溶包衣材料中加入包衣液0.1～8％的遮光劑，所述遮光劑為二氧化鈦、硫酸鋇、碳酸鈣等。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是這樣實(shí)現(xiàn)的a.制備核心材料將上述配方中的主輔料粉碎過篩，按配方量稱取，置入混合機(jī)中混合均勻，干法或濕法制備顆?；蛭⑼?，半成品檢驗(yàn)合格后加入潤滑劑，混勻后壓片；b.制備包衣液將一種或任意組合的腸溶材料用乙醇溶液溶解后，混合均勻，根據(jù)需要加入增塑劑、遮光劑，調(diào)整適當(dāng)粘度。
c.制備腸溶制劑將制備好的片、顆?；蛭⑼璺Q重后置包衣鍋內(nèi)，邊噴包衣液，邊吹熱風(fēng)，得到腸溶片劑、顆粒或微丸，將顆?；蛭⑼柩b入膠囊即可。
本發(fā)明中阿司匹林和維生素C的復(fù)合腸溶制劑產(chǎn)生了良好的效果，在胃中2小時(shí)不崩解，進(jìn)入腸內(nèi)迅速崩解成顆粒，從而使阿司匹林迅速進(jìn)入預(yù)定吸收部位小腸，減少了阿司匹林對腸胃的刺激。同時(shí)由于維生素C的存在，也加快阿司匹林的吸收，因此具有起效快、無胃腸副作用的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的腸溶效果可根據(jù)中國藥典提供的釋放度測定法進(jìn)行測定。
取本品，以0.1mol/L的鹽酸溶液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，運(yùn)轉(zhuǎn)2小時(shí)，將樣品轉(zhuǎn)入另一盛有磷酸鹽緩沖液(pH6.8)900ml的容器中，同法測定。分別于在鹽酸溶液中1小時(shí)、2小時(shí)及轉(zhuǎn)入磷酸鹽緩沖液后45分鐘和60分鐘取溶液適量，濾過，續(xù)濾液2ml置25ml量瓶，加流動(dòng)相稀釋至刻度，取20μl溶液注入液相色譜儀中；另取阿司匹林、維生素C對照品適量稀釋成每1ml含阿司匹林35.5μg含維生素C21.3μg的對照液，結(jié)果如下實(shí)施例樣品在鹽酸及磷酸鹽緩沖液中溶出量檢測結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果表明，阿司匹林和維生素C的復(fù)合腸溶制劑具有顯著的腸溶特點(diǎn)在0.1mol/L HCl溶液中，2個(gè)小時(shí)內(nèi)幾乎沒有藥物釋放出，在磷酸鹽緩沖液pH6.8的溶液中，45分鐘則溶出達(dá)到90％以上，從而避免了藥物對腸胃的刺激，同時(shí)腸溶薄膜包衣，也避免了外界環(huán)境因素對阿司匹林和維生素C的影響，質(zhì)量更穩(wěn)定。
具體實(shí)施例方式
以下給出相關(guān)實(shí)施例一.制備阿司匹林維生素C腸溶片實(shí)施例組分 實(shí)施例1 2 345
A.阿司匹林 400 400 100 30 210B.維生素240 100 240 132 21C.填充劑微晶纖維素 65 81淀粉87乳糖200D.崩解劑羧甲淀粉鈉 60 13.2羥丙基纖維素29 3 60E.潤滑劑滑石粉 8 8 15 1.5微粉硅膠13F.濕潤劑或粘合劑乙醇30聚維酮 75 10 2.4淀粉漿 20上述配方為1000片的含量，單位為克，下同。
制備包衣液實(shí)施例實(shí)施例1羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯80g，聚乙二醇6000 12g，80％濃度乙醇1000ml，配成包衣液。
實(shí)施例2羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯40g，鈦白粉7.8g，80％乙醇800ml，配成包衣液。
實(shí)施例3
聚丙烯酸樹脂II號(hào) 64g，95％乙醇800ml，配成包衣液。
實(shí)施例4羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯9g，95％乙醇500ml，配成包衣液。
實(shí)施例5乙基纖維素5.1g，95％乙醇500ml，配成包衣液。
制備方法按處方量稱取過200目篩的阿司匹林、維生素C和過100目篩的輔料，混合均勻后，壓制成0.5gφ9mm圓形片，硬度控制在4-6kg，將壓得片料用擺擋顆粒機(jī)制成20目大小的顆粒，加入潤滑劑混合均勻，半成品檢驗(yàn)合格后，壓片。
將制得的素片稱重后置包衣鍋內(nèi)，邊噴包衣液，邊吹熱風(fēng)，得到腸溶片劑。
二.制備阿司匹林維生素C腸溶膠囊實(shí)施例組分 實(shí)施例6 789A.阿司匹林 200 100 200 100B.維生素 120 100 120 60C.填充劑微晶纖維素 66135羥丙纖維素 10D.崩解劑羧甲淀粉鈉 8 42.5 8羥丙纖維素 48.6E.潤滑劑滑石粉 8 16.5 51.8F.濕潤劑或粘合劑乙醇 10聚維酮 10 37
淀粉漿5以上給出的是1000粒制劑主輔料的配方，若制備腸溶膠囊，有兩種途徑，一是制成普通顆粒裝入腸溶膠囊，另一是采用腸溶顆粒裝入普通膠囊，前者工藝為按處方量稱取主藥、填充劑、崩解劑，混合均勻后加入粘合劑制粒，干燥，得到顆粒，檢驗(yàn)合格后，加入潤滑劑，裝入腸溶膠囊即得阿斯匹林維生素C腸溶膠囊。
若采用后一工藝，則仍需配制包衣液，其配方為制備包衣液實(shí)施例6聚丙烯酸樹脂II號(hào)44g，95％乙醇800ml，配成包衣液。
制備包衣液實(shí)施例7乙基纖維素48.6g，95％乙醇800ml，配成包衣液。
制備腸溶膠囊按處方量稱取主藥、填充劑、崩解劑，混合均勻后加入粘合劑制粒，干燥，半成品檢驗(yàn)合格后，稱重后置包衣鍋或者沸騰流化床內(nèi)，邊噴包衣液，邊吹熱風(fēng)，得到腸溶顆粒。
將腸溶顆粒加入潤滑劑，灌裝膠囊即得阿司匹林維生素C腸溶膠囊。
權(quán)利要求
1.一種解熱鎮(zhèn)痛阿斯匹林復(fù)合腸溶制劑，它由主藥阿司匹林、維生素C、藥用輔料和腸溶包衣材料組成，藥用輔料分為填充劑、崩解劑、潤滑劑、濕潤劑和粘合劑，腸溶包衣材料采用在腸溶環(huán)境下開始溶解的高分子薄膜材料，其特征在于，所述主、輔料按重量單位計(jì)如下A.阿司匹林 10～70％B.維生素C 7～44％C.填充劑0～45％D.崩解劑1～20％E.潤滑劑0.5～5％F.濕潤劑或粘合劑0.8～10％所述填充劑選自微晶纖維素、淀粉、可壓性淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、蔗糖、羥丙纖維素中的一種或其組合；所述崩解劑選自羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或其組合；所述潤滑劑選自滑石粉、微粉硅膠中的一種或兩種；所述濕潤劑或粘合劑選用水、乙醇、淀粉漿、聚維酮及纖維素類；所述腸溶包衣材料選用聚丙烯酸樹脂、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酰酯、乙基纖維素、玉米朊、蟲膠、二酮哌嗪聚合物中的一種或其組合，腸溶包衣材料的重量為主輔料重量的3～20％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的解熱鎮(zhèn)痛阿斯匹林復(fù)合腸溶制劑，其特征在于，所述復(fù)合腸溶制劑中主、輔料按重量單位計(jì)的優(yōu)選配比為阿司匹林 15～60％維生素C 15～36％填充劑 3～36％崩解劑 2～18％潤滑劑 0.8～4％濕潤劑或粘合劑 1～8％其中填充劑優(yōu)選微晶纖維素；崩解劑優(yōu)選羧甲淀粉鈉；潤滑劑優(yōu)選滑石粉；濕潤劑或粘合劑優(yōu)選聚維酮；腸溶包衣材料優(yōu)選羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；增塑劑選用聚乙二醇6000，腸溶包衣材料的重量為主輔料重量的5～18％。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的解熱鎮(zhèn)痛阿斯匹林復(fù)合腸溶制劑，其特征在于，所述腸溶包衣材料中加入包衣液量的0.1～8％的增塑劑，所述增塑劑為檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、苯二甲酸二乙酯中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的解熱鎮(zhèn)痛阿斯匹林復(fù)合腸溶制劑，其特征在于，所述腸溶包衣材料中加入包衣液量的0.1～8％的遮光劑，所述遮光劑為二氧化鈦、硫酸鋇、碳酸鈣等。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的解熱鎮(zhèn)痛阿斯匹林復(fù)合腸溶制劑，其特征在于，所述腸溶包衣材料用腸溶空心硬膠囊替代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的解熱鎮(zhèn)痛阿斯匹林復(fù)合腸溶制劑的制備方法，其特征在于，它按如下步驟進(jìn)行a.制備核心材料將上述配方中的主輔料粉碎過篩，按配方量稱取，置入混合機(jī)中混合均勻，干法或濕法制備顆?；蛭⑼?，半成品檢驗(yàn)合格后加入潤滑劑，混勻后壓片；b.制備包衣液將一種或其組合的腸溶材料用乙醇溶液溶解后，混合均勻，加入增塑劑、遮光劑，調(diào)整粘度；c.制備腸溶制劑將制備好的片、顆?；蛭⑼璺Q重后置包衣鍋內(nèi)，邊噴包衣液，邊吹熱風(fēng)，得到腸溶片劑，或制得顆?；蛭⑼瑁瑢㈩w?；蛭⑼柩b入膠囊即可。
全文摘要
一種解熱鎮(zhèn)痛阿斯匹林復(fù)合腸溶制劑及其制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，用于提高阿司匹林的療效和解決其副作用，其方案為，它由主藥阿司匹林、維生素C、藥用輔料和腸溶包衣材料組成，所述主、輔料按重量單位計(jì)為阿司匹林10～70％，維生素C7～44％，填充劑0～45％，崩解劑1～20％，潤滑劑0.5～5％，濕潤劑或粘合劑0.8～10％，腸溶包衣材料3～20％。本發(fā)明具有顯著的腸溶特點(diǎn)，在0.1mol/L HCl溶液中，2小時(shí)內(nèi)幾乎沒有藥物釋出，在磷酸鹽緩沖液中，45分鐘溶出達(dá)90％以上，從而避免了藥物對腸胃的刺激和外界環(huán)境對藥物的影響，質(zhì)量更趨穩(wěn)定。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1679592SQ20051001231
公開日2005年10月12日 申請日期2005年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月11日
發(fā)明者高志峰, 郭衛(wèi)芹, 魏淑輝, 韓婷, 楊亞青, 智彩輝 申請人:石家莊制藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司