專利名稱：水飛薊賓的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及水飛薊賓的藥物組合物，該組合物的處方可適用于軟膠囊、液體膠囊等口服劑型的制備。
背景技術(shù)：
水飛薊賓(Silybin)是從菊科植物水飛薊(Silybum marianum)果實(shí)中提取分離而得到的黃酮木脂素類單體組分，具有保護(hù)及穩(wěn)定肝細(xì)胞膜的作用，并能促進(jìn)肝細(xì)胞再生，主要用于治療各種急慢性肝炎、初期肝硬化和肝中毒等癥。水飛薊賓的分子式C25H22O10，化學(xué)名稱為2α-[2，3-反式-2，3-二氫-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-羥甲基-1，4-苯并二氧六環(huán)-6-基]-2，3-二氫-3β，5，7-三羥基-4H-1-苯并吡喃-4-酮一水合物，系類白色或淡黃色粉末，在水中幾乎不溶，在乙醇中極微溶解，而在丙酮中微溶。目前水飛薊賓制劑的劑型主要有普通片和膠囊劑型。限于水飛薊賓難溶于水及一般有機(jī)溶劑，口服吸收差，其生物利用度較低，從而影響了其臨床療效。
為了提高水飛薊賓的生物利用度，國(guó)內(nèi)外許多研究者作了大量的努力。西利賓胺片是水飛薊賓和有機(jī)胺葡甲胺反應(yīng)制成有機(jī)胺鹽為活性成分的水溶性制劑；水飛薊賓-磷脂酸膽堿復(fù)合物表現(xiàn)出較強(qiáng)的脂溶性，水溶性減少，促進(jìn)藥物分子與細(xì)胞膜結(jié)合而促進(jìn)吸收，提高藥物的生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的水飛薊賓的藥物組合物，水飛薊賓與表面活性劑、助表面活性劑、油相的組合成包含活性成分水飛薊賓的藥物組合物，這個(gè)組合物在室溫及輕微攪拌下，水中自發(fā)形成粒徑小于1μm的水包油性乳劑?？蛇m用于軟膠囊、液體膠囊、口服液等口服劑型的制備。本發(fā)明能快速分布于整個(gè)胃腸道中，減少了由于藥物與胃腸壁的直接接觸而引起的刺激，生物利用度大大提高。
自微乳化釋藥體系是由油相、表面活性劑和助表面活性劑形成的均一透明的溶液，在環(huán)境溫度和溫和攪拌情況下，自發(fā)乳化形成粒徑小于1微米的乳劑。藥物存在于這些細(xì)小的油滴中，快速分布于整個(gè)胃腸道中，減少了由于藥物與胃腸壁的直接接觸而引起的刺激。藥物在油/水兩相之間分配，依靠細(xì)小油滴的巨大表面積大大提高了水難溶性藥物的溶出，提高了藥物的生物利用度。研究表明，水難溶性藥物的吸收、生物利用度與乳滴大小密切相關(guān)，乳滴越細(xì)，吸收越好，生物利用度越高。
本發(fā)明的藥物組合物包括有效量的水飛薊賓和自微乳化釋藥體系，其中，自微乳化釋藥體系由表面活性劑、助表面活性劑和油相組成。
本發(fā)明的藥物組合物中水飛薊賓與自微乳化釋藥體系的重量比＝1∶5-100。優(yōu)選1∶15-30。
藥物組合物中自微乳化釋藥體系的表面活性劑、助表面活性劑和油相百分比為表面活性劑 20～60％助表面活性劑 0.1～40％油相 20～50％上述的表面活性劑是指選用HLB值為10到19的親水性表面活性劑，這類表面活性劑是聚氧乙烯蓖麻油衍生物Cremophor EL、Cremophor RH40、Cremophor 60(均為德國(guó)BASF公司生產(chǎn))；或吐溫類Tween 80、Tween 65、Tween 20、或麥澤類(Myrj 52)的之一或它們的任選兩個(gè)或兩個(gè)以上。優(yōu)先的是聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
上述的助表面活性劑選用乙醇或二乙二醇單乙醚(商品名Transcutol P，法國(guó)佳法賽公司生產(chǎn))之一，或Transcutol P和乙醇混合物，其中乙醇和Transcutol P比例為1∶1-10，優(yōu)先為1∶3-7。
上述的油相選用中鏈甘油三甘酯(商品名Labrafac CC，法國(guó)佳法賽公司生產(chǎn))或食用植物油，或它們的混合物；其中植物油可選擇玉米油、蓖麻油、豆油，最佳為蓖麻油，蓖麻油和Labrafac CC比例優(yōu)先為1∶0-10，最佳為1∶0.5-2。
上面所述的水飛薊賓的藥物組合物的重量組成，其中優(yōu)選Labrafac CC 25-40％Cremophor RH4025-50％Transcutol P 15-30％乙醇 2-6％Labrafac CC 12-25％蓖麻油12-20％Cremophor EL 25-50％Transcutol P 15-30％乙醇 2-6％Labrafac CC 12-25％蓖麻油12-25％Cremophor RH4025-35％Transcutol P 15-35％蓖麻油20-40％
Cremophor EL 25-45％Transcutol P 15-30％乙醇 2-6％在把本發(fā)明的組合物制成各種劑型時(shí)，根據(jù)需要，可加入具體劑型所需要的輔料或附加劑，如抗氧劑、調(diào)味劑、防腐劑等等，不受所列內(nèi)容的限制。不同劑型的制備方法，可根據(jù)該劑型的常規(guī)要求進(jìn)行。
本發(fā)明的制備工藝是計(jì)量的水飛薊賓中加入助表面活性劑超聲振蕩成溶液，并在攪拌下再次將油相和表面活性劑加到所得溶液中，混合物裝入硬質(zhì)膠囊并密封制得液體膠囊；或?qū)⒒旌衔镉迷覚C(jī)壓制成軟膠囊。
本發(fā)明藥物組合物，每粒膠囊中含35mg水飛薊賓，一日3次，每次2粒，一天共計(jì)6粒。
本發(fā)明組合物在室溫及輕微攪拌下形成粒徑小于1μm的穩(wěn)定的水包油性乳劑。本發(fā)明可適用于軟膠囊、液體膠囊等口服劑型的制備。本發(fā)明能快速分布于整個(gè)胃腸道中，減少了由于藥物與胃腸壁的直接接觸而引起的刺激，生物利用度大大提高。
下面的實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明作一更詳細(xì)的說(shuō)明。但是，應(yīng)當(dāng)理解的是這些實(shí)施例不是用來(lái)限定本發(fā)明的。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1水飛薊賓膠囊的制備制備工藝是計(jì)量的水飛薊賓中加入助表面活性劑超聲振蕩成溶液，并在攪拌下再次將油相和表面活性劑加到所得溶液中，混合物裝入硬質(zhì)膠囊并密封制得液體膠囊；或?qū)⒒旌衔镉迷覚C(jī)壓制成軟膠囊。以下制備工藝相同。
組分 用量(克)水飛薊賓 35Labrafac CC200Cremophor RH40 260Transcutol P 130乙醇 30制成 1000粒實(shí)施例2組分 用量(克)水飛薊賓 35Labrafac CC100蓖麻油 100
Cremophor EL 400Transcutol P 170乙醇 30制成 1000粒實(shí)施例3組分 用量(克)水飛薊賓 35Labrafac CC130蓖麻油 120Cremophor RH40 120Transcutol P 200制成 1000粒實(shí)施例4組分 用量(克)水飛薊賓 35蓖麻油 240Cremophor EL 360Transcutol P 170乙醇 30制成 1000粒實(shí)施例5組分 用量(克)水飛薊賓 35Labrafac CC130蓖麻油 120Cremophor RH40 120Transcutol P 170乙醇 30制成 1000粒取實(shí)施例5藥物組合物一粒量，加入500ml，37℃水中，50r/min轉(zhuǎn)速下溫和攪拌5min，得到帶藍(lán)光透明溶液，在BI-90Plus激光粒度儀(Nicolet Instrument Co.)測(cè)定，結(jié)果見

圖1。其中橫坐標(biāo)表示乳液粒徑(1gnm)，縱坐標(biāo)表示小乳滴個(gè)數(shù)(％)，平均粒徑為57.5nm，多分散度(又稱分布寬度指數(shù))為0.270。
權(quán)利要求
1.一種含水飛薊賓的藥物組合物，其特征在于它包括有效量的水飛薊賓和自微乳化釋藥體系，其中，自微乳化釋藥體系由表面活性劑、助表面活性劑和油相組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于水飛薊賓與自微乳化釋藥體系的重量比＝1∶5-100。所述的自微乳化釋藥體系中表面活性劑、助表面活性劑和油相百分比為表面活性劑 20～60％助表面活性劑 0.1～40％油相 20～50％表面活性劑是聚氧乙烯蓖麻油衍生物Cremophor EL、Cremophor RH40、Cremophor60；或吐溫類Tween 80、Tween 65、Tween 20、或麥澤類(Myrj 52)的之一或它們的任選兩個(gè)或兩個(gè)以上；上述的助表面活性劑選用乙醇或二乙二醇單乙醚，或二乙二醇單乙醚和乙醇混合物，其中乙醇和Transcutol P比例為1∶1-10；上述的油相選用中鏈甘油三甘酯或食用植物油，或它們的混合物，其中植物油可選擇玉米油、蓖麻油、豆油；蓖麻油和Labrafac CC比例為1∶0-10。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的水飛薊賓與自微乳化釋藥體系的重量比為1∶15-30。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的表面活性劑是聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的油相為蓖麻油。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的自微乳化釋藥體系的重量組成Labrafac CC 25-40％Cremophor RH40 25-50％Transcutol P 15-30％乙醇 2-6％。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的自微乳化釋藥體系的重量組成Labrafac CC 12-25％蓖麻油 12-20％Cremophor EL 25-50％Transcutol P 15-30％乙醇 2-6％。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的自微乳化釋藥體系的重量組成Labrafac CC12-25％蓖麻油 12-25％Cremophor RH40 25-35％Transcutol P 15-35％。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的自微乳化釋藥體系的重量組成蓖麻油 20-40％Cremophor EL 25-45％Transcutol P 15-30％乙醇 2-6％。
全文摘要
本發(fā)明涉及水飛薊賓的藥物組合物，包括有效量的水飛薊賓和自微乳化釋藥體系，水飛薊賓與自微乳化釋藥體系的重量比=1∶5－100。自微乳化釋藥體系中表面活性劑、助表面活性劑和油相百分比為表面活性劑20～60％，助表面活性劑0.1～40％，油相20～50％；表面活性劑是聚氧乙烯蓖麻油衍生物，助表面活性劑選用乙醇或二乙二醇單乙醚，油相選用中鏈甘油三甘酯或食用植物油。本發(fā)明可形成粒徑小于1μm的穩(wěn)定的水包油性乳劑，適用于軟膠囊、液體膠囊、口服液等口服劑型的制備。本發(fā)明能快速分布于整個(gè)胃腸道中，減少了由于藥物與胃腸壁的直接接觸而引起的刺激，生物利用度大大提高。
文檔編號(hào)A61K31/357GK1695610SQ200510013390
公開日2005年11月16日 申請(qǐng)日期2005年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月30日
發(fā)明者趙錦花, 宋德成 申請(qǐng)人:天津太平洋制藥有限公司