專利名稱：含有黃芪提取物藥物組合物在制備治療慢性腦供血不足藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體涉及含有黃芪提取物藥物組合物在制備治療慢性腦供血不足藥物中的應用。
背景技術：
概念的由來慢性腦供血不足(Chronic Cerebral Circulation Inefficiency，CCCI)指的是大腦整體水平的血液供應減少(低于40-60ml/100g腦組織/每分鐘)的狀態(tài)，而非局灶性的大腦缺血。是國外前10余年提出的較新病名。臨床上常有一些反復訴頭重、頭暈等自覺癥狀的老年或老年前期患者，除了眼底動脈硬化外，既無神經損害的局灶體征也無顱腦CT異常，這些患者往往被診斷為“腦動脈硬化癥”。眾所周知，腦動脈硬化癥的概念和臨床診斷標準長期存在分歧。為了避免人們一直使用的所謂的腦動脈硬化癥病名引起的概念混亂，日本厚生省委托了“關于腦動脈硬化性疾病的定義及診斷標準研究班”進行研究，對腦動脈硬化癥做出了更正提案，認為既往的腦動脈硬化癥，廣義系包含有腔隙梗死等腦動脈硬化引起的所有有關疾病的病理學的概念；狹義則指由于腦動脈硬化引起腦循環(huán)障礙的病理狀態(tài)下所產生的自覺的輕度的神經精神癥狀，無神經系統(tǒng)的局灶體征和盯影像學檢查異常。1991年日本第16次腦卒中學會正式將其稱之為慢性腦循環(huán)不全癥(Chronic Cerebral Circulation Inefficiency)，即CCCI。
國際研究表明，慢性腦供血不足的危害很多。具體總結如下●皮質萎縮----皮質萎縮是導致老年癡呆癥的基本的病理改變●海馬神經原的變性●額葉、海馬M型膽堿受體結合率下降腦白質疏松---易導致出現記憶力減退，出現逆行性遺忘●膠質細胞增生---導致大腦功能下降
●毛細血管床改變●其它神經自覺癥狀障礙CCCI的診斷為了對CCCI進行全面地研究，日本學者平井將年齡在60歲以上的老人分為3組，A組是有頭暈、頭重感等自覺癥狀發(fā)作，眼底動脈硬化KWII以上，但無任何局灶性神經體征、CT掃描亦無明顯異常者；B組為除無頭暈等自覺癥狀外，其他條件與A組相同C組為同年齡的健康老人。這三組均進行CT、MRI、TCD及PET檢查。檢查結果是(1)TCD測定頸總動脈血流量顯示。A組比B、C兩組都顯著減低；(2)PET顯示大腦半球的血流量，A組比C組顯著減低；(3)MRI發(fā)現A組中有55％、B及C組中有15％的老人發(fā)現有腦梗死或腔隙梗死。其結論是腦血流量減低接近正常的80％，便可能出現頭暈等自覺癥狀；而精神癥狀及神經癥狀的出現則必須血流低于80％以下。值得注意的是，對這些頭暈發(fā)作的病人的TCD及PET檢查發(fā)現。頸動脈系統(tǒng)及其大腦半球灌流區(qū)的血流量與椎基底動脈的血流量同樣減低，因此臨床將頭暈癥狀一概歸于椎基底動脈供血不足似乎不夠全面。日本厚生省循環(huán)系統(tǒng)疾病研究班(1990)據此研究擬訂了CCCI的診斷標準，見下表1。
表1慢性腦供血不足(CCCI)診斷標準(一)由于腦的循環(huán)障礙引起的頭重、頭暈等自覺癥狀波動性消長，但臨床表現與CT等影像診斷方面，均未發(fā)現有提示血管性器質性腦病的所見，且不屬于TIA范疇者。
1.臨床表現(1)由于腦的循環(huán)障礙引起的各種自覺癥狀(頭重感、頭暈等)波動性消長。
(2)不出現腦的局灶體征。
(3)多數伴高血壓。
(4)眼底動脈呈動脈硬化性改變。
(5)在灌流動脈可聽到血管雜音。
2.CT所見“未見血管性器質性腦病變”。
3.其它(1)腦血管造影或頸部TCD等顯示腦灌流動脈閉塞或狹窄改變。
(2)腦循環(huán)測定顯示血流減低。
(3)年齡基本上在60以上。
(4)確切地排除了可以引起上述自覺癥狀的其它疾病。
近藤等(1996)用上述方法對60例CCCI患者進行了進一步研究，除得到上述類似研究結果外，尚觀察到CCCI患者隨年齡增長頸總動脈血流量進一步下降，各腦葉的所有部位腦血流量和腦氧化代謝率均下降明顯，認為由于高血壓等動脈硬化危險因子引起了腦筋流動脈的硬化。導致彌漫性的腦血流和腦代謝低下產生了CCCI的自覺癥狀。鑒于CCCI腦損害表現并非局灶性，故不居于短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack)范疇，并得出了更為實用的CCCI診斷標準(見下表2)。
表2慢性腦供血不足(CCCI)診斷標準(二)1.有頭重、頭暈、異麻等自覺癥狀2.有支持腦動脈硬化的所見。
(1)伴有高血壓、眼底動脈硬化改變等(2)有時可聞及腦灌流動脈的血管雜音。
3.未見腦的局灶神經體征。
4.型CT或/及MRI檢查確認沒有血管性的器質的腦病變。
5.排除由于其它疾病導致的上述自覺癥狀。
6.年齡原則上大于60歲。
7.腦循環(huán)檢查確認腦血流低下。
8.腦血管造影、頸部TCD等確定腦灌流動脈有閉塞、狹窄病病。
2000年誕生了CCCI的最新診斷標準，其具體內容如下《CCCI診斷標準》2000年版1.頭暈、頭痛、頭沉等自覺癥狀；2.有支持腦動脈硬化的所見(1)伴有高血壓、眼底動脈硬化改變等；或(2)有時可聞及腦灌注動脈的血管雜音；3.沒有大腦的局灶神經體征；4.CT\MRI無血管性器質性腦改變；5.排除其他疾病導致的上述自覺癥狀；6.年齡原則上大于60歲(可以放寬到45歲以上)；7.腦循環(huán)確認腦血流低下；8.DSA或TCD提示腦灌流動脈有閉塞或狹窄改變。
與早期的96年版診斷標準相比，此版標準更見解、明確。其分型見下表3。
表3慢性腦供血不足的國際分型I型單純慢性腦供血不足II型CCCI+腦實質的改變(MRI\CT發(fā)現腔隙梗死)近十年來，國內的許多學者對CCCI進行了比較全面的臨床研究，觀察到大多數CCCI患者的血粘度等血液流變學指標異常及纖維蛋白原明顯升高，認為這些異常對CCCI的形成或癥狀的波動也有較大的影響；CT末見異常的不少患者。顱腦MRI?？蓹z出缺血灶(T1加權信號無異常、T2加權及質子成?？梢娦“唿c狀略高信號)；采用TCD動態(tài)測定除頸總動脈外，尚可見多處腦內主要血管血流減低，為CCCI的臨床診斷增添了新的內容。
CCCI的治療根據表1及表3，凡有波動性消長的頭暈、頭重等自覺癥狀，CT、MRI未見血管性腦器質性病灶者，應屬單純性CCCI，被認為是腦梗死發(fā)生前階段的狀態(tài)、有必要進行積極的防治，需進行改善腦循環(huán)及去除缺血性腦血管病(ICW)的危險因子(如高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖等)，最好同時用阿司匹林、噻氯毗啶等抗血小板凝聚藥，幾天臨床自覺癥狀。而TCD或PET測定有大腦主干動脈(椎—基底動脈系或/頸動脈系)血流降低者，屬代償期CCCI，應針對存在的ICVD危險因子采取相應的預防保健措施，臨床出現頭暈等癥狀，CT顯示有缺血性腦實質改變(腦梗死、腔隙梗死)，并且TCD或PET證實有腦血流減低者。則屬CCCI II型或III型，應分別按腔隙梗死或腦梗死處理。
目前，臨床上治療CCCI使用的藥物有THA膽堿脂酶抑制劑、GST-21中樞型N膽堿受體抑制劑、FK506免疫抑制劑、NimsuperzineCox-2抑制劑等，均取得了較好的近期臨床療效，遠期療效有待進一步研究。我國的傳統(tǒng)中醫(yī)藥在治療CCCI方面有著獨特的效果。
經過多年研究發(fā)現，由黃芪提取物和知母提取物組成的藥物組合物對于慢性腦供血不足以及尤其引發(fā)的一系列腦部疾病具有治療作用。
發(fā)明內容
本發(fā)明目的在于提供上述藥物組合物在治療慢性腦供血不足方面的新用途。
該藥物組合物的處方組成如下黃芪提取物40～120重量份和知母提取物30～90重量份。
最佳配比為黃芪提取物80份，知母提取物60份。
上述的中藥制劑，可以是顆粒劑、膠囊劑、膠囊、口服液、糖漿劑、丸劑或散劑等任何一種藥典中收載的劑型，中藥制劑的制備也可以參照常規(guī)中藥制劑的方法進行，但是為了提高藥效，減少服藥量，本發(fā)明的中藥復方制劑最好采用下述制備方法。
所述組合物的制備方法，包括如下步驟1)芪提取物的制備取黃芪，加水煮沸，收集藥液，經離心去雜質，濃縮，干燥，即得。
2)知母提取物的制備取知母，加食用酒精，回流提取，過濾，濃縮，干燥，即得。
慢性腦供血不足(CCCI)與頭暈、頭痛等腦部癥狀有著密切的聯系，但在發(fā)病機制及治療方法等方面又有著明顯的區(qū)別。目前，對于慢性腦供血不足，還主要是以藥物干預治療為主，沒有明確的治療藥物。治療頭痛的藥物不一定具有治療慢性腦供血不足的作用，甚至還會引起其他不良反應。
為了更好地理解本發(fā)明，下面通過觀察上述藥物組合物的膠囊(下稱“膠囊”)治療慢性腦供血不足模型大鼠眩暈、學習記憶的影響，來說明該藥物組合物在治療慢性腦供血不足方面的治療作用。
實驗例本發(fā)明膠囊治療慢性腦供血不足實驗研究一、材料與方法1.動物分組雄性SD大鼠100只，10周齡，體重250±20g，隨機分為3組膠囊組、尼莫地平組、模型對照組，每組各20只。膠囊組于造模后8周開始灌服中藥膠囊2g/kg/天，每天一次，連續(xù)4周；尼莫地平組以等體積尼莫地平(500ug/kg)替代膠囊，余同膠囊組；模型對照組以等體積生理鹽水替代膠囊，余同膠囊組。
藥物尼莫地平，尼莫地平片，山西亞寶藥業(yè)集團股份有限公司生產，批號為晉衛(wèi)藥準字(196)第048095號，每日3次，每次20mg，口服；膠囊，天津天士力制藥股份有限公司。
2.大鼠慢性腦供血不足模型研制參考Torre[Torre Jc，Fortin t，park GA，et al.ChroniccereBRovascular insufficiency induces dementia-induces dementia-like deficits in agedrats.Brain Res，1992，582(2)186-195.]等方法制作大鼠兩側頸動脈結扎模型(2VO)。大鼠經10％水合氯醛3.0ml/kg腹腔注射麻醉后固定于手術板上，取頸部正中切口剪開皮膚，鈍性分離各層組織，看到頸內，頸外動脈分叉，分離迷走神經，用4-0號線結扎雙側頸總動脈，逐層縫合。術中保持肛溫37℃-38℃，術后飼養(yǎng)環(huán)境溫度23℃，自由飲食。
3.學習記憶測定采用Y型迷宮實驗。將大鼠置于Y型迷宮箱內，適應環(huán)境3分鐘后開始實驗。順時針依次電擊大鼠，大鼠學習記憶成績以達到連續(xù)10次中有9次正確所需的電擊次數表示，用達9/10次正確所需的電擊次數多少表示大鼠學習記憶功能的優(yōu)劣。實驗動物分別于2VO前、2VO后8周、2VO后12周、2VO后16周各進行Y型迷宮測試并記錄成績。
4.眩暈潛伏期測定調節(jié)旋轉誘導儀旋轉速度200r/min。大鼠旋轉1分鐘后置于底部帶電周圍絕緣的50×50×40實驗箱內，即刻電擊。(實驗箱中央置一直徑6.5cm高10cm的圓柱形橡膠)。大鼠從旋轉停止到跳上橡膠柱逃避電擊并在橡膠柱上保持30秒即為眩暈潛伏期。潛伏期越長提示眩暈越嚴重。所有動物于2VO前、2VO后8周、2VO后12周、2VO后16周各測定一次眩暈潛伏期。
二、實驗結果1.膠囊對慢性腦供血不足大鼠學習記憶功能的影響所有大鼠造模前Y形迷宮試驗大鼠學習記憶成績以達到連續(xù)10次中有9次正確所需的電擊次數表示，用達9/10次正確所需的電擊次數多少表示大鼠學習記憶功能的優(yōu)劣。如表1所示，大鼠2VO前正確學習記憶功能大約需要18-20次左右。大鼠2VO后，隨著時間延長，學習記憶成績逐漸下降。2VO12周大鼠正確學習記憶成績?yōu)殡姄?9.5次左右，16周為58.3次左右；尼莫地平組與2VO組無明顯差異，P＞0.05。膠囊組12周與16周的正確學習記憶成績?yōu)殡姄魯捣謩e為29.2與43.2次，與2VO組比較有明顯差異，P＜0.05。提示膠囊能有效改善2VO大鼠學習記憶功能。
表1膠囊對慢性腦供血不足大鼠學習記憶功能的影響
*與2VO組比較P＜0.052.膠囊對慢性腦供血不足大鼠眩暈的影響如表2所示，所有大鼠造模前眩暈潛伏期為96秒左右。大鼠2VO后，隨著時間延長眩暈潛伏期增大。如表1所示，2VO組8周、12周、16周的眩暈潛伏期分別為17.3±2.3、39.5±4.3、58.3±8.5，與2VO前有明顯差異，P＞0.05。尼莫地平治療后各時間點與2VO組無明顯差異，P＞0.05。膠囊組12周與16周的眩暈潛伏期分別為正確112.12±16、127.41±26、134.14±31，與2VO組比較有明顯差異，P＜0.05。提示膠囊能有效改善2VO大鼠眩暈潛伏期作用。
表2膠囊對慢性腦供血不足大鼠眩暈潛伏期的影響
#與假手術組比較P＜0.05；*與2VO組比較P＜0.05三、討論1992年，Torre等首先報告結扎大鼠兩側頸總動脈造成慢性腦供血不足模型獲得成功。隨后的研究證實2VO大鼠海馬CA1區(qū)神經變性、皮質萎縮、白質疏松、小膠質細胞增生及毛細血管床改變等。2VO大鼠3周后即進入慢性期，2VO3大鼠3個月后大鼠出現額葉、海馬M型膽堿受體結合率下降，單氨類遞質改變及能量代謝代償性激活及神經行為學改變。
本實驗研究證實在學習記憶測定方面，膠囊組12周與16周的正確學習記憶成績?yōu)殡姄魯捣謩e為29.2與43.2次，與2VO組比較有明顯差異，P＜0.05。提示膠囊能有效改善2VO大鼠學習記憶功能；在眩暈潛伏期影響實驗中，膠囊組12周與16周的眩暈潛伏期分別為正確112.12±16、127.41±26、134.14±31，與2VO組比較有明顯差異，P＜0.05。提示膠囊能有效改善2VO大鼠眩暈潛伏期作用。
綜上所述，本實驗結果表明本藥物組合物具有改善慢性腦供血不足大鼠血液循環(huán)，改善因慢性腦缺血引起的頭暈及記憶障礙等作用。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發(fā)明作進一步的說明，下述該實施例僅用于說明本發(fā)明而對本發(fā)明沒有限制。
實施例11.黃芪提取物的制備取黃芪，加10倍量純化水，煮沸2小時，盡取藥液，藥渣再加6倍量純化水，煮沸1.5小時，盡取藥液，兩次提取液合并，高速管式離心機(2000r/min)離心去雜質，濃縮至1/2體積(密度1.09-1.11)，噴霧干燥(進風175℃，出口溫度90℃，風壓0.5Mpa)，即得。
2.知母提取物的制備取知母10Kg，加80％食用酒精8倍量回流提取2小時；過濾，藥渣加80％食用酒精6倍量回流提取1.5小時，過濾，合并兩次濾液，減壓濃縮至無醇味(密度1.09-1.11)，噴霧干燥(進風175℃，出口溫度90℃，風壓0.5Mpa)，即得。
3.膠囊的制備黃芪提取物82份知母提取物60份，以處方量配比混合，加糊精適量，混勻，裝入膠殼中即得，每粒膠囊0.3g。
權利要求
1.一種藥物組合物在制備治療慢性腦供血不足藥物中的應用，其中該組合物各藥味的重量配比如下黃芪提取物40～120重量份和知母提取物30～90重量份。
2.根據權利要求1所述的應用，其中各藥味的重量配比如下黃芪提取物80份，知母提取物60份。
3.一種藥物組合物在制備治療慢性腦供血不足引起的記憶力減退藥物中的應用，其中組合物各藥味的重量配比如下黃芪提取物40～120重量份和知母提取物30～90重量份。
4.一種藥物組合物在制備治療慢性腦供血不足引起的眩暈藥物中的應用，其中組合物各藥味的重量配比如下黃芪提取物40～120重量份和知母提取物30～90重量份。
5.一種藥物組合物在制備治療慢性腦供血不足引起的腦病藥物中的應用，其中組合物各藥味的重量配比如下黃芪提取物40～120重量份和知母提取物30～90重量份。
全文摘要
本發(fā)明屬醫(yī)藥領域，具體涉及一種藥物組合物在制藥領域中的新用途，該藥物組合物按重量配比為，黃芪提取物40－120重量份和知母提取物30～90重量份。本發(fā)明選用結扎雙側頸總動脈建立大鼠慢性腦供血不足模型，灌胃給藥。結果表明，本藥物組合物組大鼠學習記憶功能與眩暈潛伏期明顯優(yōu)于對照組(P＜0.05)。
文檔編號A61P9/00GK1872276SQ200510013669
公開日2006年12月6日 申請日期2005年6月3日 優(yōu)先權日2005年6月3日
發(fā)明者范立君, 鄭永鋒 申請人:天津天士力制藥股份有限公司