專利名稱：一種復(fù)方銀杏注射用微球及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種復(fù)方銀杏緩釋注射用微球及其制備方法。
背景技術(shù)：
銀杏葉為銀杏科銀杏屬植物銀杏(Ginkgobiloba L.)的葉。含黃酮類(約20余種)，萜類、酚類，有益微量元素和17種氨基酸等有效成分，具有降低血清膽固醇、增加冠狀動脈血流量、改善腦血液循環(huán)、解除平滑肌痙攣，松弛支氣管和抑菌等藥理作用。臨床上不僅應(yīng)用于治療心腦血管疾病，而且對神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等也具有良好的效果。法國以及德國等科學(xué)家已經(jīng)證實(shí)，銀杏葉提取物在治療腦缺血、腦損傷后遺癥和抗衰老方面均有顯著療效。
近年來，隨著人們對銀杏研究的進(jìn)一步深入，銀杏與其他藥材配伍使用的報(bào)道日漸增多。李薇等[復(fù)方銀杏葉制劑治療慢性乙型肝炎早期纖維化的初步研究，中國中西醫(yī)結(jié)合雜志.1995，15(10)593]報(bào)道，選用銀杏葉、黃芪、黃芩、虎杖、川芎、丹參、當(dāng)歸、鱉甲等制成沖劑，治療慢性乙型遷延性和活動性肝炎的早期肝纖維化患者，結(jié)果顯示肝纖維化進(jìn)程得到緩解，對慢性乙型肝炎早期纖維化均有較好的療效。陳登峰等[復(fù)方銀杏通脈膠囊的研制，中國醫(yī)院藥學(xué)雜志.2000，20(3)146-147]報(bào)道，采用銀杏葉、三七、丹參、黃芪和川芎等制成復(fù)方銀杏通脈膠囊，具有活血化瘀的功效，臨床用于心腦血管疾病的預(yù)防和治療，取得了良好的效果。劉肖田等[復(fù)方銀杏葉酊治療燒傷38例觀察，浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志.1998，8(6)391]報(bào)道了采用銀杏葉、黃連、黃芹、黃柏、樟腦等制成酊劑，治療燒傷38例，取得了滿意的療效。
但由于普通的制劑，使得其中的活性成分面臨著一系列的問題，如臨床給藥次數(shù)頻繁，使用不方便，患者的順應(yīng)性(compliance)差等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供了一種全新的緩釋、高生物利用度的注射用中藥微球。
本發(fā)明的另一目的在于提供了這種注射用微球的制備方法。
本發(fā)明所述的藥物組合物的組方為(以重量百分含量計(jì))銀杏葉提取物30～90％，人參提取物1～30％，川芎揮發(fā)油1～50％；優(yōu)選為(以重量百分含量計(jì))銀杏葉提取物40～80％，人參提取物5～25％，川芎揮發(fā)油10～40％；最佳為(以重量百分含量計(jì))銀杏葉提取物60％，人參提取物15％，川芎揮發(fā)油25％。
上述藥物處方配比為所使用生藥的重量配比，如果將其制成制劑需要對所述藥材進(jìn)一步加工與適當(dāng)輔料制成緩釋微球。
(一)銀杏提取物(總黃酮含量為5-60％，總內(nèi)酯含量1~30％)的提取取銀杏葉，粉碎或不粉碎，采用水提法，或有機(jī)溶劑提取法，或樹脂吸附法，或超臨界萃取法提取，得銀杏葉提取物；(二)人參提取物(總皂甙含量40-80％)的提取取人參(或莖、葉)，采用水提法，或有機(jī)溶劑提取法，或柱吸附法，得人參提取物；(三)川芎揮發(fā)油的提取取川芎，采用水蒸餾法，或超臨界萃取法提取，即得揮發(fā)油；(四)或取冰片，粉碎；(五)將上述提取物和揮發(fā)油或冰片混合均勻，加入輔料，制成制劑。
本發(fā)明所述注射用微球直徑為1～250μm，由微球總重量0.2％～50％(w/w)的活性成分及其衍生物和微球總重量50～99.8％(w/w)的分子量在5000～1000000道爾頓的可生物降解的高分子藥用輔料組成。其中所述的可生物降解的高分子藥用輔料選自于聚丙交酯、乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羥基丁酸酯、聚乳酸-聚羥乙酸、聚乳酸、乙醇酸、聚鄰酯、聚內(nèi)酯、聚酐、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羥基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸.聚乙二醇其中的一種；優(yōu)選聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸.聚羥乙酸、聚乳酸.乙醇酸、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物，最佳為聚丙交酯、乙交酯，分子量為12000～15000道爾頓；丙交酯-乙交酯的聚合比例為40∶60-60∶40。
本發(fā)明所述的微球可以采用微球的常規(guī)制備方法制得，如采用乳化分散法、噴霧干燥法和溶劑揮發(fā)法，優(yōu)選噴霧干燥法。當(dāng)用乳化分散法制備本發(fā)明的微球時(shí)，用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、乙醚、丙酮、四氫呋喃、冰醋酸以及由它們所組成的混合酸把石杉堿甲或其衍生物和可生物降解的藥用輔料溶解配制成有機(jī)相，其中藥用輔料在有機(jī)溶劑中的重量體積百分?jǐn)?shù)為1～30％，有機(jī)相采用的乳化劑為HBL＝4.5～6.0的非離子型乳化劑，用量為有機(jī)相的0.01-12％；另外用聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉水溶液配制連續(xù)水相，其中它們在水相中的重量百分?jǐn)?shù)為0.01～10.0％，水相中的乳化劑為HLB＝14.0～15.5的非離子型乳化劑，用量為水相的0.01～12％；有機(jī)相與水相的體積比為1∶4～100；將有機(jī)相通過細(xì)管慢慢注入到連續(xù)相中，充分乳化后，過篩分離所形成的微球，干燥即得。當(dāng)采用溶劑揮發(fā)法時(shí)，是在分散相通過細(xì)管慢慢注入到連續(xù)相中充分乳化后，減壓揮發(fā)溶劑，離心分離得到所形成的微球，干燥即得。
當(dāng)采用噴霧干燥法制備微球時(shí)，是用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、乙醚、丙酮、四氫呋喃、冰醋酸以及由它們所組成的混合酸把中藥提取物和可生物降解的藥用輔料充分溶解配制成有機(jī)溶液；過濾，噴霧干燥制成微球。
本發(fā)明所述的微球是將制好的微球無菌粉末先在無菌的0.9％的生理鹽水溶劑中混懸，均勻后肌注來給藥的。
祖國醫(yī)學(xué)中對丸劑有“丸者緩也，舒緩而治之……”的記載(李杲，1180-1251)。可見我國古代醫(yī)藥家早已認(rèn)識到并應(yīng)用了藥劑學(xué)方法，來達(dá)到平穩(wěn)持久療效的目的。
傳統(tǒng)劑型，大多數(shù)的釋藥過程均按一級動力學(xué)進(jìn)行，其藥物的血藥濃度有可能低于最低有效血藥濃度和在治療濃度內(nèi)維持時(shí)間短的缺點(diǎn)。為達(dá)到治療目的和降低副作用常采取多次服藥方式，這樣使得患者服藥的依從性下降。緩釋制劑正是克服了傳統(tǒng)制劑的不足，提供了平穩(wěn)、持久的血藥濃度。
本發(fā)明中藥微球采用了西藥緩釋制劑的設(shè)計(jì)原理在輔料選擇、質(zhì)量評價(jià)等方面取得了成果，為中藥緩釋制劑的研究借鑒。
以下通過體外釋放試驗(yàn)說明微球的有益效果實(shí)驗(yàn)樣品根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例1、2、3所述的方法制備的微球。
實(shí)驗(yàn)試劑一定PH值的緩沖溶液(4.0、5.5)。
實(shí)驗(yàn)儀器恒溫振蕩器、離心機(jī)。
實(shí)驗(yàn)條件溫度37±10℃；轉(zhuǎn)速30rp/分鐘。
實(shí)驗(yàn)方法精密稱取實(shí)驗(yàn)樣品約10mg置于容積為15ml的具蓋塑料離心管中，加5ml釋放介質(zhì)(PH＝4.0和5.5磷酸緩沖溶液)置于恒溫振蕩器中，保持一定的溫度和轉(zhuǎn)速按時(shí)取樣。
取樣方法3600轉(zhuǎn)條件下離心50min，精取3ml溶液，再補(bǔ)加3ml的釋放介質(zhì)，取出液用HPLC檢測。具體檢測指標(biāo)為丹參素，檢測波長281nm。
取樣時(shí)間點(diǎn)(天)0、1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20。
試驗(yàn)結(jié)果控釋微球體外釋放試驗(yàn)結(jié)果表1。
表1、微球中銀杏內(nèi)酯體外釋放結(jié)果


具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，下述該實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而對本發(fā)明沒有限制。
實(shí)施例1(1)銀杏葉提取物的制備取1000g銀杏葉粉碎，用5倍量丙酮∶水(70∶30)混合液加熱提取2次，每次2小時(shí)，溫度為50~60℃，合并提取液，濾過，減壓濃縮成銀杏葉提取物280g；(2)人參提取物的制備取人參切片100g，加8倍量水，提取2次，每次3小時(shí)，合并提取液，濃縮，濃縮至每5ml含有1g人參藥材，得人參提取物40g；(3)取川芎，粉碎，采用水蒸餾法，得川芎揮發(fā)油80g；微球的制備將上述100mg提取物、200mg聚丙交酯-乙交酯溶于3ml二氯甲烷中，用針筒在激烈攪拌下將其滴至裝有300ml內(nèi)含3.5Ghlb＝14乳化劑的10％PVA的三頸瓶中，充分乳化1小時(shí)后，在30℃0.03MPa的壓力下，揮發(fā)溶劑1.5小時(shí)，離心分離，用蒸餾水洗反應(yīng)物三次，在30℃真空烘箱內(nèi)烘干，用環(huán)氧乙烷在30℃滅菌48小時(shí)，確保殘留環(huán)氧乙烷含量在5ppm以下，灌裝。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方銀杏緩釋微球，包括0.2～50％的由中藥材的提取物為活性成分和微球重量的50～99.8％的分子量范圍在5,000～1,000,000之間的可生物降解的藥用高分子輔料組成，其中藥材的組成按重量配比為銀杏葉提取物30～90％，人參提取物1～30％，川芎揮發(fā)油1～50％。
2.權(quán)利要求1所述的微球，其中所述的藥用高分子輔料選自于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羥基丁酸酯、聚乳酸-聚羥乙酸、聚乳酸.乙醇酸、聚鄰酯、聚內(nèi)酯、聚酐、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羥基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸.聚乙二醇其中的一種或其中的兩種或兩種以上混合。
3.權(quán)利要求1所述的微球，其中所述的藥用高分子輔料選自于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸.聚羥乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物其中的一種或其中的兩種或兩種以上的混合。
4.權(quán)利要求1所述的微球，其中藥用高分子輔料為聚丙交酯-乙交酯。
5.權(quán)利要求1所述的微球，其中所述聚丙交酯-乙交酯其分子量在12000～15000道爾頓之間。
6.權(quán)利要求1所述的微球，其中聚丙交酯-乙交酯中丙交酯和乙交酯聚合比例在40∶60～60∶40之間。
7.權(quán)利要求1所述的微球，其中的活性成分原藥材的重量百分含量為銀杏葉提取物40～80％，人參提取物5～25％，川芎揮發(fā)油10～40％。
8.權(quán)利要求1所述的微球，其中的活性成分原藥材的重量百分含量為銀杏葉提取物60％，人參提取物15％，川芎揮發(fā)油25％。
9.權(quán)利要求1所述微球的制備方法，它是采用乳化分散法制成，其特征在于用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、乙醚、丙酮、四氫呋喃、冰醋酸以及由它們所組成的混合酸把藥材提取物和可生物降解的藥用輔料溶解，其中藥用輔料在有機(jī)溶劑中的重量體積百分?jǐn)?shù)為1～30％，有機(jī)相采用的乳化劑為HLB＝4.5～6.0的非離子型乳化劑，用聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、用量為有機(jī)相的0.01～12％；另外聚甲基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉水溶液，配制連續(xù)水相，其中它們在水相中的重量百分?jǐn)?shù)為0.01～10.0，水相中的乳化劑為HLB＝14.0～15.5的非離子型乳化劑，用量為水相的0.01～12％；將分散相通過細(xì)管慢慢注入到連續(xù)相中，乳化，然后過篩，干燥即得。
10.權(quán)利要求1所述微球的制備方法，它是采用溶劑揮發(fā)法制成，其特征在于用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、乙醚、丙酮、四氫呋喃、冰醋酸以及由它們所組成的混合酸把藥材提取物和可生物降解的藥用輔料溶解，其中藥用輔料在有機(jī)溶劑中的重量體積百分?jǐn)?shù)為1～30％，有機(jī)相采用的乳化劑為HLB＝4.5～6.0的非離子型乳化劑，用量為有機(jī)相的0.01～12％；另外用聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉水溶液，配制連續(xù)水相，其中它們在水相中的重量百分?jǐn)?shù)為0.01～10.0，水相中的乳化劑為HLB＝14.0～15.5的非離子型乳化劑，用量為水相的0.01～12％；將分散相通過細(xì)管慢慢注入到連續(xù)相中，充分乳化，然后減壓揮發(fā)溶劑，離心分離，干燥即得。
11.權(quán)利要求1所述微球的制備方法，它是采用噴霧干燥法制成，其特征在于用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、乙醚、丙酮、四氫呋喃、冰醋酸以及由它們所組成的混合酸溶解0.2～50％藥材提取物及其衍生物和50～99.8％的分子量在5000～1000000道爾頓的可生物降解的高分子藥用輔料，攪拌充分溶解后，過濾，采用噴霧干燥法制得微球。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種注射用微球，包括銀杏葉提取物30～90％，人參提取物1～30％，川芎揮發(fā)油1～50％為活性成分和微球重量的50～99.8％的分子量范圍在5,000～1,000,000之間的可生物降解的藥用高分子輔料組成，本發(fā)明還公開了其制備方法。
文檔編號A61P9/10GK1872114SQ20051001367
公開日2006年12月6日 申請日期2005年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月3日
發(fā)明者鄭永鋒, 范立君 申請人:天津天士力制藥股份有限公司