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      轉(zhuǎn)移因子粉霧劑及其制備方法

      文檔序號(hào):931054閱讀:531來(lái)源:國(guó)知局
      專利名稱:轉(zhuǎn)移因子粉霧劑及其制備方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。涉及一種粉霧劑及其制備方法,具體涉及一種經(jīng)口腔粘膜給藥的粉霧劑及其制備方法。
      背景技術(shù)
      轉(zhuǎn)移因子,早在1949年Lawrence從結(jié)核菌素通過(guò)人的血液傳遞中首次發(fā)現(xiàn),可在個(gè)體間乃至種屬間轉(zhuǎn)移傳遞遲發(fā)型超敏反應(yīng)或其它細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng),將供體的細(xì)胞免疫性傳遞給受體正常的淋巴細(xì)胞,使其獲得供體細(xì)胞的免疫性。轉(zhuǎn)移因子是多肽-多核苷酸組成的復(fù)合物,一般認(rèn)為豬脾轉(zhuǎn)移因子溶液中含有多肽、游離氨基酸、核苷酸、多種堿基及核酸降解產(chǎn)物、前列腺素等物質(zhì)。其蛋白質(zhì)反應(yīng)呈陰性,雙縮脲反應(yīng)呈陽(yáng)性,核酸反應(yīng)呈陽(yáng)性,具有如下性質(zhì)(1)水溶性;(2)可透析性;(3)分子量小于6000道爾頓;(4)有抗脫氧核糖核酸酶、核糖核酸酶和胰蛋白酶消化性。
      轉(zhuǎn)移因子具有傳遞免疫信息、激發(fā)免疫細(xì)胞活性、調(diào)節(jié)機(jī)體特異、非特異性細(xì)胞免疫功能等作用,已在臨床應(yīng)用多年,療效確切。
      到目前為止國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)上已有的轉(zhuǎn)移因子的劑型有片劑、膠囊、嚼片、口腔噴霧劑、外用軟膏、粉針劑、水針劑、及口服液等劑型,但尚未有轉(zhuǎn)移因子口腔粘膜給藥的粉霧劑劑型。
      縱觀轉(zhuǎn)移因子的國(guó)內(nèi)外相關(guān)劑型,給藥途徑主要是注射及口服。注射給藥方式起效快,但用藥不方便,如注射治療復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍?cè)陬a脂墊尖處平行腭咽矢狀面進(jìn)針;治療慢性咽炎,常于咽后壁粘膜下注射,給病人帶來(lái)極大的不便和痛苦??诜o藥途徑要經(jīng)過(guò)一個(gè)復(fù)雜、漫長(zhǎng)的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程、代謝過(guò)程。最大缺點(diǎn)是起效慢、生物利用度低,對(duì)于較為昂貴和易被體內(nèi)酶降解的生化藥物來(lái)說(shuō)不是理想的給藥途徑。

      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有劑型不足,提供一種經(jīng)口腔粘膜給藥吸收的、使用攜帶方便、病人依從性好的轉(zhuǎn)移因子粉霧劑。
      本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種轉(zhuǎn)移因子粉霧劑的制備方法。
      本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下一種轉(zhuǎn)移因子粉霧劑,其特征是按重量百分比由下述組份組成轉(zhuǎn)移因子 0.5%~50%
      粘附性材料 2%~30%填充劑 16.8%~97.5%磷脂類表面活性劑 0~60%氨基酸 0~50%吸收促進(jìn)劑 0~10%將所述組份加水混勻,使固含量為5克/升~20克/升,采用噴霧干燥法制成干粉,裝入給藥裝置,即制成轉(zhuǎn)移因子粉霧劑?;蛘呤菍⒏煞叟c30微米~140微米的乳糖混勻,所述干粉與乳糖的重量比為1∶0.2~200,裝入給藥裝置,即制成轉(zhuǎn)移因子粉霧劑。
      所述轉(zhuǎn)移因子的重量百分含量?jī)?yōu)選為1%~30%。
      所述粘附性材料為羥丙基纖維素、殼聚糖、卡波姆、透明質(zhì)酸、聚丙烯酸之一,優(yōu)選透明質(zhì)酸,所述粘附性材料重量百分含量?jī)?yōu)選為3%~20%。
      所述填充劑為乳糖,海藻糖,棉子糖,環(huán)糊精,甘露醇,木糖醇中至少一種,所述填充劑重量百分含量?jī)?yōu)選為40%~80%。
      所述磷脂類表面活性劑為二棕櫚酰磷脂酰膽堿或二棕櫚酰磷脂酰甘油,所述磷脂類表面活性劑重量百分含量?jī)?yōu)選為30%~50%。
      所述氨基酸為蘇氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、精氨酸、色氨酸之一,所述氨基酸重量百分含量為15%~40%。
      所述吸收促進(jìn)劑為?;悄懰徕c、甘膽酸鈉、去氧膽酸鈉、牛去氧褐霉酸鈉、吐溫80、聚乙二醇單十二醚十二酸酯之一。
      一種轉(zhuǎn)移因子粉霧劑的制備方法,其特征是由下述步驟組成(1)按重量百分比取下述組份轉(zhuǎn)移因子0.5%~50%粘附性材料 2%~30%填充劑 16.8%~97.5%磷脂類表面活性劑0~60%氨基酸 0~50%吸收促進(jìn)劑 0~10%將所述組份加水混勻,使固含量為5克/升~20克/升,優(yōu)選7克/升~12克/升;(2)采用噴霧干燥法進(jìn)行干燥,干燥條件為進(jìn)口溫度為110℃~150℃,優(yōu)選120℃~140℃,壓縮空氣流量為350升/小時(shí)~700升/小時(shí),優(yōu)選400升/小時(shí)~600升/小時(shí),旋風(fēng)大小為24.5立方米/小時(shí)~33.25立方米/小時(shí),優(yōu)選28立方米/小時(shí)~31.5立方米/小時(shí),恒流泵速度為1.25~3.75毫升/分鐘,優(yōu)選1.5毫升/分鐘~3毫升/分鐘,制成干粉,裝入給藥裝置,制成轉(zhuǎn)移因子粉霧劑,或?qū)⑺龈煞叟c30微米~140微米乳糖按重量比為1∶0.2~200混勻裝入給藥裝置,制成轉(zhuǎn)移因子粉霧劑。
      本發(fā)明的轉(zhuǎn)移因子粉霧劑具有以下優(yōu)點(diǎn)①無(wú)首過(guò)效應(yīng);②用藥劑量明顯降低,毒副作用??;③藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán),給藥后起效快,且可達(dá)到全身治療的目的;④口腔粘膜較肺泡和鼻粘膜的耐受性好,可接受的藥物和吸收促進(jìn)劑的范圍廣,可避免肺部吸入給藥的局部部位沉積問(wèn)題;⑤患者依從性好,特別適用于需進(jìn)行長(zhǎng)期用藥的病人;⑥使用方便,且使用時(shí)若出現(xiàn)較嚴(yán)重的刺激性或副作用,能隨時(shí)移去制劑,終止給藥;⑦將藥物原料與生物粘附性材料相結(jié)合制成的本發(fā)明,利用粘附性材料與機(jī)體組織粘膜表面產(chǎn)生的較長(zhǎng)時(shí)間的緊密接觸,促進(jìn)藥物通過(guò)接觸處粘膜上皮進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng),有利于藥物吸收,并具有緩、控釋作用;⑧轉(zhuǎn)移因子處于干粉狀態(tài),不易被微生物污染,室溫穩(wěn)定性好,表面積大,利于與粘膜的接觸。
      具體實(shí)施例方式
      下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明實(shí)施例1按重量百分比取轉(zhuǎn)移因子1%,透明質(zhì)酸3%,乳糖96%,加水混勻,使固含量為7克/升,采用噴霧干燥法,干燥條件進(jìn)口溫度為120℃,壓縮空氣流量為400升/小時(shí),旋風(fēng)大小為28立方米/小時(shí),恒流泵速度為1.5毫升/分鐘,制成干粉,裝入干粉給藥裝置中,制成轉(zhuǎn)移因子粉霧劑。
      實(shí)施例2按重量百分比取轉(zhuǎn)移因子0.5%,羥丙基纖維素2%,甘露醇97.5%,加水混勻,使固含量為12克/升,采用噴霧干燥法,干燥條件進(jìn)口溫度為140℃,壓縮空氣流量為350升/小時(shí),旋風(fēng)大小為24.5立方米/小時(shí),恒流泵速度為1.25毫升/分鐘,制成干粉,裝入干粉給藥裝置中,制成轉(zhuǎn)移因子粉霧劑。
      實(shí)施例3按重量百分比取轉(zhuǎn)移因子50%,殼聚糖20%(需用適量的2%的醋酸溶液使溶解),環(huán)糊精30%,加水混勻,使固含量為5克/升,采用噴霧干燥法,干燥條件進(jìn)口溫度為110℃,壓縮空氣流量為700升/小時(shí),旋風(fēng)大小為33.25立方米/小時(shí),恒流泵速度為3.75毫升/分鐘,制成干粉,裝入干粉給藥裝置中,制成轉(zhuǎn)移因子粉霧劑。
      實(shí)施例4按重量百分比取轉(zhuǎn)移因子30%,卡波姆30%,棉子糖16.8%,環(huán)糊精16.8%,二棕櫚酰磷脂酰膽堿6.4%,加水混勻,使固含量為20克/升,采用噴霧干燥法,干燥條件進(jìn)口溫度為150℃,壓縮空氣流量為600升/小時(shí),旋風(fēng)大小為31.5立方米/小時(shí),恒流泵速度為1.5毫升/分鐘,制成干粉,將所述干粉與30微米乳糖按重量比為1∶0.2的比例混勻,裝入干粉給藥裝置中,制成轉(zhuǎn)移因子粉霧劑。
      實(shí)施例5按重量百分比取轉(zhuǎn)移因子1%,聚丙烯酸2%,海藻糖20%,木糖醇20%,蘇氨酸50%,?;悄懰徕c7%,加水混勻,使固含量為7克/升,采用噴霧干燥法,干燥條件進(jìn)口溫度為120℃,壓縮空氣流量為400升/小時(shí),旋風(fēng)大小為28立方米/小時(shí),恒流泵速度為3毫升/分鐘,制成干粉,將所述干粉與140微米乳糖按重量比為1∶200的比例混勻,裝入干粉給藥裝置中,制成轉(zhuǎn)移因子粉霧劑。
      實(shí)施例6按重量百分比取轉(zhuǎn)移因子1%,聚丙烯酸2%,海藻糖80%,天冬氨酸15%,甘膽酸鈉2%,加水混勻,使固含量為7克/升,采用噴霧干燥法,干燥條件進(jìn)口溫度為120℃,壓縮空氣流量為400升/小時(shí),旋風(fēng)大小為28立方米/小時(shí),恒流泵速度為1.5毫升/分鐘,制成干粉,將所述干粉與100微米的乳糖按重量比為1∶100的比例混勻,裝入干粉給藥裝置中,制成轉(zhuǎn)移因子粉霧劑。
      實(shí)施例7按重量百分比取轉(zhuǎn)移因子1%,透明質(zhì)酸2%,甘露醇40%,二棕櫚酰磷脂酰膽堿30%,谷氨酸17%,去氧膽酸鈉10%,加水混勻,使固含量為12克/升,采用噴霧干燥法,干燥條件進(jìn)口溫度為140℃,壓縮空氣流量為350升/小時(shí),旋風(fēng)大小為31.5立方米/小時(shí),恒流泵速度為1.5毫升/分鐘,制成干粉,將所述干粉與100微米乳糖按重量比為1∶50的比例混勻,裝入干粉給藥裝置中,制成轉(zhuǎn)移因子粉霧劑。
      實(shí)施例8按重量百分比取轉(zhuǎn)移因子1%,殼聚糖2%,環(huán)糊精20%,二棕櫚酰磷脂酰甘油60%(需用適量95%的乙醇使之溶解),亮氨酸7%,去氧膽酸鈉10%,加水混勻,使固含量為12克/升,采用噴霧干燥法,干燥條件進(jìn)口溫度為140℃,壓縮空氣流量為350升/小時(shí),旋風(fēng)大小為31.5立方米/小時(shí),恒流泵速度為1.5毫升/分鐘,制成干粉,將所述干粉與50微米乳糖按重量比為1∶10的比例混勻,裝入干粉給藥裝置中,制成轉(zhuǎn)移因子粉霧劑。
      實(shí)施例9按重量百分比取轉(zhuǎn)移因子1%,透明質(zhì)酸2%,乳糖20%,二棕櫚酰磷脂酰甘油27%(需用適量95%的乙醇使之溶解),丙氨酸40%,牛去氧褐霉酸鈉10%,加水混勻,使固含量為20克/升,采用噴霧干燥法,干燥條件進(jìn)口溫度為140℃,壓縮空氣流量為350升/小時(shí),旋風(fēng)大小為31.5立方米/小時(shí),恒流泵速度為1.5毫升/分鐘,制成干粉,將所述干粉與140微米乳糖按重量比為1∶20的比例混勻,裝入干粉給藥裝置中,制成轉(zhuǎn)移因子粉霧劑。
      實(shí)施例10按重量百分比取轉(zhuǎn)移因子1%,透明質(zhì)酸2%,乳糖20%,二棕櫚酰磷脂酰甘油50%(需用適量95%的乙醇使之溶解),谷氨酰胺17%,吐溫80 10%,加水混勻,使固含量為5毫克/毫升,采用噴霧干燥法,干燥條件進(jìn)口溫度為140℃,壓縮空氣流量為350升/小時(shí),旋風(fēng)大小為31.5立方米/小時(shí),恒流泵速度為1.5毫升/分鐘,制成干粉,將所述干粉與70微米乳糖按重量比為1∶40的比例混勻,裝入干粉給藥裝置中,制成轉(zhuǎn)移因子粉霧劑。
      實(shí)施例11按重量百分比取轉(zhuǎn)移因子1%,透明質(zhì)酸2%,乳糖20%,二棕櫚酰磷脂酰甘油50%(需用適量95%的乙醇使之溶解),甘氨酸17%,聚乙二醇單十二醚十二酸酯10%,加水混勻,使固含量為12克/升,采用噴霧干燥法,干燥條件進(jìn)口溫度為140℃,壓縮空氣流量為350升/小時(shí),旋風(fēng)大小為31.5立方米/小時(shí),恒流泵速度為1.5毫升/分鐘,制成干粉,將所述干粉與90微米乳糖,按重量比為1∶60的比例,裝入干粉給藥裝置中,制成轉(zhuǎn)移因子粉霧劑。
      實(shí)施例12按重量百分比取轉(zhuǎn)移因子1%,透明質(zhì)酸2%,乳糖20%,二棕櫚酰磷脂酰甘油50%(需用適量95%的乙醇使之溶解)精氨酸17%,聚乙二醇單十二醚十二酸酯10%,加水混勻,使固含量為7克/升,采用噴霧干燥法,干燥條件進(jìn)口溫度為140℃,壓縮空氣流量為350升/小時(shí),旋風(fēng)大小為31.5立方米/小時(shí),恒流泵速度為1.5毫升/分鐘,制成干粉,將所述干粉與120微米乳糖按重量比為1∶80的比例混勻,裝入干粉給藥裝置中,制成轉(zhuǎn)移因子粉霧劑。
      實(shí)施例13按重量百分比取轉(zhuǎn)移因子1%,透明質(zhì)酸2%,乳糖20%,二棕櫚酰磷脂酰甘油50%(需用適量95%的乙醇使之溶解),色氨酸17%,聚乙二醇單十二醚十二酸酯10%,混勻,加水,使固含量為10克/升,采用噴霧干燥法,干燥條件進(jìn)口溫度為140℃,壓縮空氣流量為350升/小時(shí),旋風(fēng)大小為31.5立方米/小時(shí),恒流泵速度為1.5毫升/分鐘,制成干粉,將所述干粉與130微米乳糖按重量比為1∶120的比例混勻,裝入干粉給藥裝置中,制成轉(zhuǎn)移因子粉霧劑。
      轉(zhuǎn)移因子粉霧劑,粒徑小、粉質(zhì)輕,不但藥粉的溶解性、流動(dòng)性、霧化性能都較好,而且在生產(chǎn)、貯存、使用過(guò)程中不易吸濕。
      粉體表面形態(tài)觀察環(huán)境電鏡掃描,得到均勻、分散、形狀規(guī)則的微粉。
      粒徑及分布激光動(dòng)態(tài)光散射儀,平均粒徑在40微米以內(nèi),大多數(shù)在5微米~10微米左右。
      堆密度堆密度小于0.4克/升。
      流動(dòng)性微粉的休止角在30~55度之間。
      霧化特性和排空率在一定真空度下觀察煙霧云的形成,粉末形成均勻煙霧,沉積后無(wú)大的顆粒存在,或者大部分粉末得到霧化,瓶底僅有少量顆粒。同時(shí)測(cè)定排空率大于90%。
      轉(zhuǎn)移因子活性測(cè)定照T細(xì)胞活性測(cè)定法——脫E受體法測(cè)定,供試品管的E玫瑰花結(jié)百分率與對(duì)照管的E玫瑰花結(jié)百分率之差應(yīng)不低于10.0%。
      轉(zhuǎn)移因子含量測(cè)定以多肽及核糖含量為指標(biāo),各依法測(cè)定。
      藥物經(jīng)給藥裝置噴至口腔粘膜,在粘膜表面覆蓋薄薄一層,由于干粉的吸濕性能,可迅速形成凝膠狀,與粘膜緊密接觸,同時(shí)由于干粉的吸濕可造成被覆區(qū)域的短暫缺水使得細(xì)胞間水溶性通道短暫擴(kuò)張,有利于藥物的吸收,極大提高了局部給藥濃度,解決了注射或口服等方式給藥不能迅速在局部達(dá)到有效治療濃度的缺點(diǎn),同時(shí)也克服了噴霧劑有效部位滯留時(shí)間短,局部給藥濃度低的缺點(diǎn)。此外該發(fā)明新劑型可制成高濃度以適應(yīng)臨床治療的需要,具有用藥簡(jiǎn)單易行,依從性好,攜帶方便的特點(diǎn)。
      權(quán)利要求
      1.一種轉(zhuǎn)移因子粉霧劑,其特征是按重量百分比由下述組份組成轉(zhuǎn)移因子 0.5%~50%粘附性材料 2%~30%填充劑 16.8%~97.5%磷脂類表面活性劑 0~60%氨基酸 0~50%吸收促進(jìn)劑 0~10%將所述組份加水混勻,使固含量為5克/升~20克/升,采用噴霧干燥法制成干粉,裝入給藥裝置,即制成轉(zhuǎn)移因子粉霧劑。
      2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種轉(zhuǎn)移因子粉霧劑,其特征是將所述干粉與30微米~140微米的乳糖混勻,所述干粉與乳糖的重量比為1∶0.2~200。
      3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種轉(zhuǎn)移因子粉霧劑,其特征是所述轉(zhuǎn)移因子的重量百分含量為1%~30%。
      4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種轉(zhuǎn)移因子粉霧劑,其特征是所述粘附性材料為羥丙基纖維素、殼聚糖、卡波姆、透明質(zhì)酸、聚丙烯酸之一,所述粘附性材料重量百分含量為3%~20%。
      5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種轉(zhuǎn)移因子粉霧劑,其特征是所述填充劑為乳糖,海藻糖,棉子糖,環(huán)糊精,甘露醇,木糖醇中至少一種,所述填充劑重量百分含量為40%~80%。
      6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種轉(zhuǎn)移因子粉霧劑,其特征是所述磷脂類表面活性劑為二棕櫚酰磷脂酰膽堿或二棕櫚酰磷脂酰甘油,所述磷脂類表面活性劑重量百分含量為30%~50%。
      7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種轉(zhuǎn)移因子粉霧劑,其特征是所述氨基酸為蘇氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、精氨酸、色氨酸之一,所述氨基酸重量百分含量為15%~40%。
      8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種轉(zhuǎn)移因子粉霧劑,其特征是所述吸收促進(jìn)劑為?;悄懰徕c、甘膽酸鈉、去氧膽酸鈉、牛去氧褐霉酸鈉、吐溫80、聚乙二醇單十二醚十二酸酯之一。
      9.一種轉(zhuǎn)移因子粉霧劑的制備方法,其特征是由下述步驟組成(1)按重量百分比取下述組份轉(zhuǎn)移因子 0.5%~50%粘附性材料2%~30%填充劑16.8%~97.5%磷脂類表面活性劑 0~60%氨基酸0~50%吸收促進(jìn)劑0~10%將所述組份加水混勻,使固含量為5克/升~20克/升;(2)采用噴霧干燥法進(jìn)行干燥,干燥條件為進(jìn)口溫度為110℃~150℃,壓縮空氣流量為350升/小時(shí)~700升/小時(shí),旋風(fēng)大小為24.5立方米/小時(shí)~33.25立方米/小時(shí),恒流泵速度為1.25~3.75毫升/分鐘,制成干粉,裝入給藥裝置,制成轉(zhuǎn)移因子粉霧劑,或?qū)⑺龈煞叟c30微米~140微米乳糖按重量比為1∶0.2~200混勻裝入給藥裝置,制成轉(zhuǎn)移因子粉霧劑。
      10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種轉(zhuǎn)移因子粉霧劑的制備方法,其特征是所述混合物溶液固含量為7克/升~12克/升,所述進(jìn)口溫度為120℃~140℃,所述壓縮空氣流量為400升/小時(shí)~600升/小時(shí),所述旋風(fēng)大小為28立方米/小時(shí)~31.5立方米/小時(shí),所述恒流泵速度為1.5毫升/分鐘~3毫升/分鐘。
      全文摘要
      本發(fā)明公開了一種轉(zhuǎn)移因子粉霧劑及其制備方法,轉(zhuǎn)移因子粉霧劑按重量百分比由下列組分組成轉(zhuǎn)移因子0.5%~50%;粘附性材料%~30%;填充劑6.8%~97.5%;磷脂類表面活性劑0~60%;氨基酸0~50%;吸收促進(jìn)劑0~10%;將所述組份加水混勻,使固含量為5克/升~20克/升,采用噴霧干燥法制成干粉,裝入給藥裝置,即制成轉(zhuǎn)移因子粉霧劑,本發(fā)明將藥物原料與生物粘附性材料相結(jié)合,利用粘附性材料與機(jī)體組織粘膜表面產(chǎn)生的較長(zhǎng)時(shí)間的緊密接觸,促進(jìn)藥物通過(guò)接觸處粘膜上皮進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng),有利于藥物吸收,并具有緩、控釋作用;轉(zhuǎn)移因子處于干粉狀態(tài),不易被微生物污染,室溫穩(wěn)定性好,表面積大,利于與粘膜的接觸。
      文檔編號(hào)A61P37/02GK1736476SQ200510014640
      公開日2006年2月22日 申請(qǐng)日期2005年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月27日
      發(fā)明者蔣建蘭, 趙廣榮, 郭曉靜, 元英進(jìn), 葛志強(qiáng) 申請(qǐng)人:天津大學(xué)
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