專利名稱：一種藥物組合物在制備增強胰島素敏感性藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種藥物組合物在制備增強胰島素敏感性藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
胰島素抵抗(insulin resistance，IR)指一定量的胰島素產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)低于預(yù)期正常水平，即胰島素在促進葡萄糖攝取和利用方面受損，機體代償性分泌過多的胰島素，形成高胰島素血癥，這樣才能使血糖維持在正常水平。其不僅是2型糖尿病的重要特征，而且也是多種疾病(包括高血壓、脂代謝異常相關(guān)疾病、動脈粥樣硬化相關(guān)疾病等)的共同發(fā)病基礎(chǔ)，所以十多年來一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個研究熱點。
對于2型糖尿病的治療也已由原來的單純的降低血糖，轉(zhuǎn)變?yōu)樵黾右葝u素的敏感性，從而改善胰島素抵抗而達到治療糖尿病的目的。
對于IR的治療，除了已證實的改變不良的生活習(xí)慣、戒煙、控制總熱量攝入、降低體重及適當?shù)捏w育鍛煉外。藥物治療也非常重要。目前已證實的具有增加胰島素敏感性治療胰島素抵抗的藥物為列酮類藥物，其商品名為“文迪雅”。
目前，對于中藥增加胰島素敏感性治療胰島素抵抗還沒有報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明主要目的在于提供了一種中藥組合物在制備增強胰島素敏感性藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明另一目的在于提供了這種中藥組合物在制備改善由于胰島素功能降低所引起的胰島素抵抗的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明藥物組合物的處方的組成按重量配比如下天花粉5～40份、柴胡10～30份、枳實3～15份、生大黃1～6份、半夏1～12份、黃芩3～15份、黃連1～12份、白芍3～15份、烏梅5～20份。
優(yōu)選為天花粉9份、柴胡12份、枳實9份、生大黃3份、半夏6份、黃芩9份、黃連6份、白芍9份、烏梅9份。
更好地，本發(fā)明在上述藥物基礎(chǔ)上還可以加入山楂。這是因為山楂酸甘化陰，既可以防辛散太過傷陰，又可苦酸制甜。配伍開郁清熱具有很好的療效。藥物各組分用量為天花粉10～30份、柴胡10～30份、枳實3～15份、生大黃1～6份、半夏1～12份、黃芩3～15份、黃連1～12份、白芍3～15份、烏梅5～20份、山楂3～15份。
優(yōu)選為天花粉30份、柴胡12份、枳實9份、生大黃3份、半夏6份、黃芩9份、黃連6份、白芍9份、烏梅15份、山楂9份。
本發(fā)明藥物可以采用中藥制劑的常規(guī)方法制備成任何常規(guī)的制劑。例如將上述原料藥研成散劑沖服，或制成片劑或膠囊口服，或者制成注射劑等。但是這些不能用于限制本發(fā)明的保護范圍。
優(yōu)選地，本發(fā)明藥物活性組分的制備方法如下1.取上述重量配比的天花粉10～30份、柴胡10～30份、枳實3～15份、生大黃1～6份、半夏1～12份、黃芩3～15份、黃連1～12份、白芍3～15份、烏梅5～20份；2.加入4倍量的乙醇，回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，減壓回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎過80目篩，得藥物提取物；3.加入輔料制成任意種藥劑學(xué)上可以接受的劑型。
如果與山楂進行組合，則在步驟1的原料藥中加入即可，其余方法不變。步驟2中乙醇的含量為70～90％，最佳為80％；回流提取溫度為50～80℃，最佳為60℃；回收乙醇的溫度為60-80℃，最佳為70℃；真空干燥溫度為70-90℃，最佳為80℃。步驟3中本發(fā)明的活性組分可以加入制備不同劑型時所需的各種常規(guī)輔料，如崩解劑、潤滑劑、粘合劑等以常規(guī)的方法制備成任何一種常用的口服或注射制劑。
以下以胰島素抵抗肝胃郁熱理論為指導(dǎo)，用高脂飼料誘導(dǎo)的胰島素抵抗大鼠作為模型，以胰島素增敏劑羅格列酮作為對照，用高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術(shù)評價本發(fā)明藥物組合物的顆粒劑型(簡稱“降糖顆?！?對早期胰島素抵抗的改善作用，同時觀察其對肝臟和肌肉組織內(nèi)甘油三酯水平的影響，從組織細胞水平探討其改善胰島素抵抗的作用機理。
正糖鉗實驗和胰島素耐量試驗的研究結(jié)果揭示降糖顆粒對胰島素抵抗有較好的改善作用，同時也能減輕高胰島素血癥以及胰島素抵抗所導(dǎo)致的纖溶系統(tǒng)的異常，其對腹腔脂肪的大量積聚的改善和對肝臟、肌肉組織中甘油三酯水平的降低可能是其治療胰島素抵抗的一個重要的作用機理。
一、材料與方法1實驗動物Wistar大鼠，雄性，4-5周齡，體重140g左右，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物研究所提供，飼養(yǎng)于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物研究所清潔級動物房。
2實驗試劑與藥物甘油三脂測定試劑盒，購自北京北化康泰臨床試劑有限司；游離脂肪酸測定試劑盒，購自南京建成生物工程研究所；大鼠胰島素測定試劑盒，購自Linco公司。
降糖顆粒，由天津天士力制藥股份有限公司提供；文迪雅片，由美國葛蘭素史克(中國)投資有限公司提供。
3實驗用儀器Perfusor compact S型微量注射泵購自德國貝朗醫(yī)療有限公司；The MEYERN-EVAP Analytical Evaporator(氮氣揮干器)；LG 721分光光度計，山東高密電子儀器廠出品；DG3022A型酶聯(lián)免疫檢測儀，華東電子管廠制造；SureStep Plus快速血糖分析儀，美國強生公司出品；4高脂飼料誘導(dǎo)的胰島素抵抗早期大鼠模型的建立和實驗分組Wistar雄性大鼠50只適應(yīng)性喂養(yǎng)2天后(2只/籠)，模型組50只給予高脂飼料(每100克飼料總熱量為1959.3千焦，其中脂肪提供熱量占52％，蛋白質(zhì)占15％，碳水化合物占33％)，對照組繼續(xù)給予普通飼料(每100克飼料總熱量為1557.9千焦，其中脂肪提供熱量占12％，蛋白質(zhì)占19％，碳水化合物占69％)，喂養(yǎng)11周后，模型組再隨機分為4組，即①模型組10只(給予普通飼料)，②飲食控制組10只(普通飼料，模型組攝食量的80％)，③文迪雅組10只(3mg/kg體重/日灌胃，普通飼料)，④中藥降糖顆粒組10只(18g生藥/kg體重/日灌胃，普通飼料)。治療各組連續(xù)給藥3周，正常對照組、模型組和飲食控制組分別以相應(yīng)量的生理鹽水連續(xù)灌胃三周。
表1飼料基本組成

注脂肪主要為煉豬油5觀察指標及測定方法5.1一般情況實驗開始后，每周測體重一次(早8時)，比較體重變化。每周記錄一次24小時攝食量。
5.2生化指標血糖大鼠尾靜脈取血測定血糖，使用SureStep Plus快速血糖分析儀(美國強生公司出品)測隔夜禁食12小時空腹血糖。
肝功、血脂、基礎(chǔ)胰島素、血清游離脂肪酸三周灌胃結(jié)束，隔夜禁食12小時，次晨大鼠眼眶取血3ml，離心取血清，-70℃保存，備測ALT、AST、TG、CHO、LDL-C、HDL-C、基礎(chǔ)胰島素、血清游離脂肪酸，其中轉(zhuǎn)氨酶及血脂四項用酶法在日立自動生化分析儀上進行；胰島素用放免法測定；游離脂肪酸采用銅試劑顯色比色法。
t-PA及PAI活性灌胃時，隔夜禁食，取大鼠尾靜脈血0.2ml，枸櫞酸鈉抗凝，離心取血漿，-70℃保存，備測t-PA及PAI，采用酶聯(lián)免疫法進行t-PA及PAI活性的測定。
5.3胰島素耐量試驗眼眶取血后2-3天，大鼠隔夜禁食12小時，測定空腹血糖后，皮下注射胰島素0.4U/kg，分別于40，90，120min后尾靜脈取血測血糖，記錄數(shù)據(jù)，描繪血糖下降曲線。
5.4高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗大鼠胰島素耐量試驗后，每組取一只大鼠開始分批隔夜禁食10小時，稱體重，尾靜脈取血測基礎(chǔ)血糖值，然后以10％水合氯醛(0.4ml/kg)進行腹腔麻醉，麻醉后測大鼠體長、尾長，計算Lee’s指數(shù)。按照周水平[108]的方法，分離大鼠右側(cè)頸總動脈和左側(cè)頸內(nèi)或頸外靜脈，75IU/ml肝素抗凝，進行插管(美國產(chǎn)硬膜外麻醉用硅膠導(dǎo)管，內(nèi)徑0.6mm，外徑1mm)，動脈插管以取血測血糖及穩(wěn)態(tài)胰島素，靜脈插管以接微量注射泵以輸注胰島素及葡萄糖。插管完畢后，將大鼠靜置30分鐘后開始試驗，開始時先恒定輸注短效豬胰島素(輸注速率為8mu/kg·min-1，臨用時胰島素用10.5％牛血清白蛋白稀釋)，每5或10分鐘從左頸動脈取血測血糖1次，當血糖下降至基礎(chǔ)血糖+1.0mmol/L時，開始小量輸注20％葡萄糖溶液，并根據(jù)血糖水平不斷調(diào)整葡萄糖輸注率，使血糖逐漸達到穩(wěn)態(tài)。將所有大鼠血糖都鉗夾在基礎(chǔ)血糖±0.2mmol/L水平，記錄穩(wěn)態(tài)下連續(xù)30分鐘內(nèi)的葡萄糖輸注率，取均值。試驗結(jié)束時右頸總動脈放血測穩(wěn)態(tài)胰島素，留取1克肝臟組織和紅色腓腸肌組織，迅速液氮冷凍，-70℃保存，備測組織甘油三脂含量，同時留取胰腺、肝臟、腎周脂肪組織，10％福爾馬林溶液固定，用于一般形態(tài)學(xué)檢查。
5.5組織甘油三脂測定室溫下解凍冰凍保存的肝臟或骨骼肌組織，將1g組織用0.86％冰生理鹽水10ml勻漿，取勻漿液1ml，加氯仿∶甲醇(1∶2)的混合液3.75ml，漩渦振蕩器充分混勻2分鐘，再加氯仿1.25ml，再用漩渦振蕩器充分混勻2分鐘，靜置5分鐘后，以2500轉(zhuǎn)/分鐘的速度離心10分鐘，小心棄掉上層液體及組織塊，用氮氣揮干氯仿即剩余的甘油三脂，加甲醇1ml，溶解后用酶比色法測定甘油三脂含量。
6統(tǒng)計方法計數(shù)資料以均數(shù)±標準差(X±S)表示，組間顯著性差異采用t檢驗。
二、結(jié)果1造模階段兩組大鼠的體重與攝食量的變化曲線造模前兩組大鼠的體重均在137-145克之間，組間無明顯差異。自第6周起，兩組體重開始出現(xiàn)差異，高脂飼料喂養(yǎng)的大鼠體重的增長逐漸高于普通飼料喂養(yǎng)的大鼠，至第11周造模結(jié)束時，兩組體重的均值分別是387克和421克，統(tǒng)計學(xué)有明顯差異。同時，高脂飼料組的熱量攝入明顯高于普通飼料組，前者每天每只大鼠平均攝入熱量為348千焦，后者為301千焦。見圖1、2。
2各組體重及腹腔脂肪含量的比較灌胃3周，模型組大鼠體重明顯高于正常對照組，解剖結(jié)果顯示腹腔脂肪含量也顯著高于正常對照組(P＜0.01)，而飲食干預(yù)組、文迪雅組以及中藥組大鼠的體重及腹腔脂肪含量均顯著低于模型組。結(jié)果提示在人為地限制食物熱量攝入后，體重和腹部的脂肪堆積都得到減輕，并且與中、西藥組在控制體重和減少腹腔脂肪方面有相近的療效；在改變飲食結(jié)構(gòu)的前提下，文迪雅組也沒有出現(xiàn)文獻報道的增加體重的作用，雖然文迪雅治療后體重略高于中藥組，但與降糖顆粒組沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異。(表2)表2各組大鼠體重及腹脂含量比較

注與正常組比較#P＜0.05，##P＜0.01；與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.013各組基礎(chǔ)血糖和胰島素水平比較如表3所示，模型組基礎(chǔ)血糖水平要輕度高于正常組，且有統(tǒng)計學(xué)的差異，但仍在正常范圍；模型組大鼠基礎(chǔ)胰島素水平較正常對照組顯著增高(P＜0.005)，出現(xiàn)高胰島素血癥，治療干預(yù)各組基礎(chǔ)胰島素水平較模型組均有不同程度的下降，(均P＜0.01)。且降糖顆粒組基礎(chǔ)胰島素水平較飲食控制組和文迪雅組低，但組間并無明顯統(tǒng)計學(xué)差異；如果用李光偉？的胰島素敏感性指數(shù)評價各組大鼠的胰島素敏感性，可以看出模型組胰島素敏感性明顯降低(P＜0.005)，干預(yù)治療各組胰島素敏感性指數(shù)雖然都有不同程度的回升，但只有中藥組胰島素敏感指數(shù)的上升有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。(表3)表3各組基礎(chǔ)血糖和胰島素水平比較

注與正常組比較##P＜0.005；與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.014各組胰島素耐量試驗結(jié)果比較如圖3所示，模型組血糖下降水平明顯低于正常對照組，胰島素耐量試驗的血糖下降曲線消失，干預(yù)治療各組給藥后血糖曲線都有明顯改善，文迪雅組最為明顯，結(jié)果初步提示了降糖顆粒組、文迪雅和飲食控制對胰島素抵抗的治療作用。
5、各組高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗結(jié)果比較如表4、圖4所示，在穩(wěn)態(tài)血糖和胰島素相近的情況下，模型組大鼠穩(wěn)態(tài)葡萄糖輸注率明顯低于對照組(P＜0.005)，說明模型組已具有明顯的胰島素抵抗，干預(yù)治療后各組葡萄糖輸注率明顯提高，其中文迪雅組和中藥組尤為明顯，且兩組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異。
表4各組高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗結(jié)果比較

注與正常組比較##P＜0.005；與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.0056各組組織內(nèi)甘油三脂水平比較如表5所示，模型組肝臟和腓腸肌內(nèi)甘油三脂水平較正常對照組明顯升高(P＜0.01，P＜0.05)，文迪雅組和降糖顆粒組大鼠的肝臟甘油三脂水平較模型組均有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著降低(P＜0.01)，雖然飲食控制組的肝臟甘油三脂水平也有下降，但無統(tǒng)計學(xué)意義。對于肌肉的甘油三脂含量，干預(yù)治療各組都顯示了降低的趨勢，但與模型組比較并沒有統(tǒng)計學(xué)的差異。
表5各組組織甘油三脂水平比較


與正常組比較#P＜0.05，##P＜0.01；與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.017各組血漿游離脂肪酸水平比較如表6所示，模型組大鼠出現(xiàn)了血漿游離脂肪酸的下降，并與對照組有統(tǒng)計學(xué)的差異(P＜0.05)，藥物干預(yù)后，各治療組血漿游離脂肪酸水平較模型組升高，并且也具有統(tǒng)計意義，但均在正常范圍。
表6各組血漿游離脂肪酸水平比較

注與正常組比較#P＜0.05；與模型組比較*P＜0.058各組t-PA和PAI活性的比較如表7所示，模型組大鼠出現(xiàn)纖溶系統(tǒng)的異常，表現(xiàn)為PAI的明顯增高和t-PA的明顯下降，各治療組均明顯降低了PAI水平，并升高了t-PA水平(P均＜0.01)，文迪雅組和中藥組在這方面的療效更為突出。
表7各組t-PA和PAI水平比較

注與正常組比較##P＜0.005；與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.019血脂、肝功等生化指標各組肝功以及血脂四項均在正常范圍，且組間無任何統(tǒng)計學(xué)差異。
表8各組肝功以及血脂四項的比較


三、結(jié)論1、模型組大鼠高脂飼料喂養(yǎng)11周后體重明顯高于對照組，且腹腔內(nèi)脂肪積聚明顯，類似于人群的腹型肥胖，胰島素水平顯著增高，血糖水平雖仍在正常范圍，但較對照組也有統(tǒng)計學(xué)意義的升高，胰島素耐量試驗異常，鉗夾試驗提示模型組穩(wěn)態(tài)葡萄糖輸注率明顯下降，進一步證實其胰島素抵抗的存在。
2、正糖鉗實驗和胰島素耐量試驗兩種方法都證明了本發(fā)明降糖顆粒對胰島素抵抗的改善作用，同時減輕了高胰島素血癥以及胰島素抵抗所導(dǎo)致的纖溶系統(tǒng)的異常，其對腹腔脂肪的大量積聚的改善和對肝臟、肌肉組織中甘油三酯水平的降低可能是其治療胰島素抵抗的一個重要的作用機理。


圖1體重的變化圖2造模時吸收熱量的變化圖3胰島素耐量試驗圖4鉗夾穩(wěn)態(tài)葡萄糖輸注率具體實施方式
以下通過試驗例來進一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果。
實施例1本發(fā)明藥物膠囊的制備取天花粉5g、柴胡10g、枳實3g、生大黃1g、半夏1g、黃芩3g、黃連1g、白芍3g、烏梅5g；加入4倍量80％的乙醇，65℃回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，70℃減壓回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎過80目篩，得藥物提取物；加入乳糖制成膠囊。
實施例2本發(fā)明藥物膠囊的制備取天花粉5g、柴胡10g、枳實3g、生大黃1g、半夏1g、黃芩3g、黃連1g、白芍3g、烏梅5g；山楂3g加入4倍量70％的乙醇，80℃回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，70℃減壓回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎過80目篩，得藥物提取物；加入乳糖制成膠囊。
實施例3本發(fā)明藥物膠囊的制備取天花粉40g、柴胡30g、枳實15g、生大黃6g、半夏12g、黃芩15g、黃連12g、白芍15g、烏梅20g；加入4倍量75％的乙醇，55℃回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，66℃減壓回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎過80目篩，得藥物提取物；加入乳糖制成膠囊。
實施例4本發(fā)明藥物膠囊的制備取天花粉10g、柴胡10g、枳實3g、生大黃1g、半夏1g、黃芩3g、黃連1g、白芍3g、烏梅5g；山楂15g加入4倍量88％的乙醇，61℃回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，77℃減壓回收乙醇，85℃真空干燥，粉碎過80目篩，得藥物提取物；加入乳糖制成膠囊。
實施例5本發(fā)明藥物膠囊的制備取天花粉8g、柴胡11g、枳實8g、生大黃2g、半夏5g、黃芩8g、黃連1g、白芍8g、烏梅8g；加入4倍量80％的乙醇，65℃回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，70℃減壓回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎過80目篩，得藥物提取物；加入乳糖制成膠囊。
實施例6本發(fā)明藥物片劑的制備取天花粉12g、柴胡15g、枳實11g、生大黃4g、半夏8g、黃芩11g、黃連8g、白芍11g、烏梅11g；加入4倍量89％的乙醇，51℃回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，75℃減壓回收乙醇，82℃真空干燥，粉碎過80目篩，得藥物提取物；加入淀粉制成膠囊。
實施例7本發(fā)明藥物片劑的制備取天花粉12g、柴胡15g、枳實11g、生大黃4g、半夏8g、黃芩11g、黃連8g、白芍11g、烏梅11g；山楂11g；加入4倍量77％的乙醇，63℃回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，66℃減壓回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎過80目篩，得藥物提取物；加入糊精制成片劑。
實施例8本發(fā)明藥物膠囊的制備取天花粉8g、柴胡11g、枳實8g、生大黃2g、半夏5g、黃芩8g、黃連1g、白芍8g、烏梅8g；山楂8g加入4倍量80％的乙醇，65℃回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，70℃減壓回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎過80目篩，得藥物提取物；加入乳糖制成膠囊。
實施例9本發(fā)明藥物顆粒的制備取天花粉8g、柴胡11g、枳實8g、生大黃2g、半夏5g、黃芩8g、黃連1g、白芍8g、烏梅8g；山楂8g加入4倍量80％的乙醇，65℃回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，70℃減壓回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎過80目篩，得藥物提取物；加入乳糖制成顆粒。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物在制備增加胰島素敏感性藥物中的應(yīng)用，其中主要由下列重量份的原料藥物制成天花粉5～40份、柴胡10～30份、枳實3～15份、生大黃1～6份、半夏1～12份、黃芩3～15份、黃連1～12份、白芍3～15份、烏梅5～20份。
2.權(quán)利要求1所述的用途，其中各原料藥物的用量為天花粉9份、柴胡12份、枳實9份、生大黃3份、半夏6份、黃芩9份、黃連6份、白芍9份、烏梅9份。
3.權(quán)利要求1所述的用途，其中原料還有山楂。
4.權(quán)利要求1或3所述的用途，其中各原料藥的重量比為天花粉10～30份、柴胡10～30份、枳實3～15份、生大黃1～6份、半夏1～12份、黃芩3～15份、黃連1～12份、白芍3～15份、烏梅5～20份、山楂3～15份。
5.權(quán)利要求4所述的用途，其中各原料藥的重量比為天花粉30份、柴胡12份、枳實9份、生大黃3份、半夏6份、黃芩9份、黃連6份、白芍9份、烏梅15份、山楂9份。
6.一種藥物組合物在制備改善胰島素抵抗藥物中的應(yīng)用，其中主要由下列重量份的原料藥物制成天花粉5～40份、柴胡10～30份、枳實3～15份、生大黃1～6份、半夏1～12份、黃芩3～15份、黃連1～12份、白芍3～15份、烏梅5～20份。
7.權(quán)利要求6所述的用途，其中各原料藥物的用量為天花粉9份、柴胡12份、枳實9份、生大黃3份、半夏6份、黃芩9份、黃連6份、白芍9份、烏梅9份。
8.權(quán)利要求6所述的用途，其中原料還有山楂。
9.權(quán)利要求6或8所述的用途，其中各原料藥的重量比為天花粉10～30份、柴胡10～30份、枳實3～15份、生大黃1～6份、半夏1～12份、黃芩3～15份、黃連1～12份、白芍3～15份、烏梅5～20份、山楂3～15份。
10.權(quán)利要求9所述的用途，其中各原料藥的重量比為天花粉30份、柴胡12份、枳實9份、生大黃3份、半夏6份、黃芩9份、黃連6份、白芍9份、烏梅15份、山楂9份。
全文摘要
本發(fā)明公開一種藥物組合物在制備增加胰島素敏感性藥物中的應(yīng)用，該組合物是由天花粉、柴胡、枳實、生大黃等組成。
文檔編號A61P3/10GK1919277SQ200510014830
公開日2007年2月28日 申請日期2005年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月24日
發(fā)明者仝小林, 周水平, 段軍 申請人:天津天士力制藥股份有限公司