專利名稱：一種注射用替莫唑胺凍干粉針劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種注射用替莫唑胺凍干粉針劑及制備方法。
背景技術：
替莫唑胺(temozolomide，商品名Temodar)是Schering-Plough公司生產的治療腦膠質瘤和惡性黑色素瘤的抗癌新藥，于1999年8月11日通過FDA批準在美國上市，其化學名為3，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-酰胺，原料藥為白色或淺棕色/淡粉色粉末，相對分子質量為194.15，pH＜5下穩(wěn)定，pH＞7時易分解。它是一類稱之為咪唑四嗪新型物質的第一個化合物，其毒性小、耐受性好而在膠質細胞瘤治療中邁出重要的一步，其口服后可被完全吸收，生物利用度高達98％，組織分布好，可透過血腦屏障。由于其毒副作用低，也就可以較長時間用藥，提高了長期療效，病人的身體和精神狀態(tài)均得到明顯改善，提高了病人的生活質量。常規(guī)化療(BCNU、CCNU)耐藥后用替莫唑胺仍然有效，而且這兩類藥物不僅無交叉耐藥性且有協同增效作用。因此，替莫唑胺是目前相對最好的治療腦膠質瘤和惡性黑色素瘤的藥物。另外，替莫唑胺對白血病、黑色素瘤、淋巴瘤和實體瘤也有較好的療效。目前，用于臨床的只有口服替莫唑胺膠囊，雖然其口服后完全吸收、生物利用度高、組織分布好、可透過血腦屏障，但其主要的副作用為惡心、嘔吐、乏力、便秘和輕度的骨髓抑制等，重度惡心和嘔吐的發(fā)病率分別為10％和6％。由于惡心、嘔吐造成藥物吸收不全，通常在服藥前先服用止吐藥，給患者帶來極大的痛苦和經濟負擔。另外手術后病人常不適用固體藥物，再加上傳統的臨床用藥習慣，替莫唑胺靜脈注射劑將更適合病人臨床使用，提高病人用藥的順應性，還可滿足臨床醫(yī)生用藥習慣?？紤]替莫唑胺在水中不穩(wěn)定的特性，我們將其制成凍干粉針，從而提高制劑的穩(wěn)定性。

發(fā)明內容
本發(fā)明主要目的在于是提供一種穩(wěn)定的注射用替莫唑胺凍干粉針劑，其具有良好的穩(wěn)定性和水溶性，可直接溶于5％、10％葡萄糖或0.9％氯化鈉注射液后靜脈滴注，在注射液中72小時后其含量為標示量的98％-102％，符合規(guī)定。本發(fā)明避免了口服替莫唑胺引起的毒副作用，順應了臨床用藥習慣，減輕了患者的痛苦。
本發(fā)明的另一目的在于提供了這種凍干粉針的制備方法。
本發(fā)明注射用替莫唑胺凍干粉針劑采用以下方案制備而成a.按下述重量百分比(W/V)取藥物替莫唑胺0.01-2％，凍干支撐劑1-20％，pH調節(jié)劑和注射用水；b.將替莫唑胺和凍干支撐劑加水溶解，用pH調節(jié)劑調節(jié)pH至一定范圍，凍干，得到替莫唑胺凍干粉針劑。
其中，步驟b中包括將上述凍干支撐劑，加入注射用水，加熱攪拌或超聲使溶解，加入替莫唑胺，加熱攪拌或超聲至替莫唑胺完全溶解，用pH調節(jié)劑調節(jié)pH，過濾，凍干，消毒，充氮，得到替莫唑胺凍干粉針劑；過濾采用微孔濾膜、砂濾棒、垂溶漏斗或板框壓濾器；加熱溫度為25℃-60℃；消毒采用過0.22um微孔濾膜、流通蒸汽、高壓蒸汽等方法，溫度100-121℃，時間5-120分鐘。
該凍干粉針劑稀釋于5％、10％葡萄糖或0.9％氯化鈉注射液后穩(wěn)定性好、副作用小，保證了用藥的安全性，進一步保證了替莫唑胺的有效利用；且給藥前無需服用止吐藥，使病人容易接受，方便了臨床用藥，同時減輕了病人的負擔。該凍干粉針劑制備工藝方法簡單易行，可適用于大量制備和工業(yè)化生產。
本發(fā)明凍干液基本處方

其中凍干支撐劑包括但不限于氯化鈉、葡糖糖、乳糖、甘露醇、海藻酸鈉、木糖醇、山梨醇、右旋糖苷、白蛋白等，單獨或混合使用，總用量為注射劑的1-20％。
pH調節(jié)劑包括但不限于鹽酸、氫氧化鈉、冰醋酸、醋酸鈉、磷酸、枸櫞酸、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉等，單獨或混合使用。
本發(fā)明一種替莫唑胺凍干粉針具體制備方法如下稱取處方量的凍干支撐劑，加入處方量的注射用水，加熱攪拌或超聲使溶解，加入處方量的替莫唑胺，加熱攪拌或超聲至替莫唑胺完全溶解，用pH調節(jié)劑調節(jié)pH至1.2～7，過濾，分裝，凍干，充氮，得注射用替莫唑胺凍干粉針劑。
其中，上述方法中所有加熱的溫度均為25℃-60℃。
該制備方法中的過濾方法，包括但不限于微孔濾膜、砂濾棒、垂溶漏斗、板框壓濾器等。
該制備方法中的消毒方法是指包括但不局限于0.22um微孔濾膜、流通蒸汽、高壓蒸汽等方法，溫度100-121℃，時間5-120分鐘。
該制備方法中先把凍干支撐劑溶解在注射用溶劑中，再加入替莫唑胺，目的是減少替莫唑胺與支撐劑在水溶液中的接觸時間，同時減少替莫唑胺的受熱時間。
該法制備的注射用替莫唑胺凍干粉針劑，為白色或微黃色的固體凍干粉末。凍干液載藥量為0.1-20mg/ml。
具體實施例方式
下面通過實施例，對本發(fā)明作進一步說明。
實施例1 制備注射用替莫唑胺凍干粉針劑稱取氯化鈉5克，加入注射用水80毫升，室溫下攪拌至溶解，加入替莫唑胺400毫克，水浴超聲至替莫唑胺完全溶解，加水至100毫升，用稀鹽酸調節(jié)調節(jié)pH至3.0，用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，分裝，凍干，充氮，包裝，即得注射用替莫唑胺凍干粉針劑。
實施例2 制備注射用替莫唑胺凍干粉針劑稱取氯化鈉50克、甘露醇50克，加入注射用水850毫升，室溫下攪拌至溶解，加入替莫唑胺500毫克，于50℃加熱攪拌使替莫唑胺完全溶解，加水至1000毫升，用冰醋酸調節(jié)pH至3.0，用砂濾棒過濾，流通蒸汽115℃滅菌30分鐘，分裝，凍干，充氮，包裝，即得注射用替莫唑胺凍干粉針劑。
實施例3 制備注射用替莫唑胺凍干粉針劑稱取右旋糖苷5克、乳糖8克、白蛋白2克，加入注射用水90毫升，于60℃加熱攪拌使溶解，加入替莫唑胺1500毫克，60℃加熱攪拌使溶解替莫唑胺完全溶解，加水至100毫升，用磷酸鹽緩沖液調節(jié)pH至4.5，用垂溶漏斗過濾，高壓蒸汽115℃滅菌30分鐘，分裝，凍干，充氮，包裝，即得注射用替莫唑胺凍干粉針劑。
實施例4 制備注射用替莫唑胺凍干粉針劑稱取甘露醇40克、木糖醇10克、山梨醇25克，加入注射用水425毫升，于40℃加熱攪拌使溶解，加入替莫唑胺5000毫克，40℃加熱攪拌使溶解替莫唑胺完全溶解，加水至500毫升，用磷酸鹽緩沖液調節(jié)pH至5.0，用板框壓濾器過濾，高壓蒸汽115℃滅菌30分鐘，分裝，凍干，充氮，包裝，即得注射用替莫唑胺凍干粉針劑。
實施例5 制備注射用替莫唑胺凍干粉針劑稱取氯化鈉100克，葡糖糖200克，海藻酸鈉60克，加入注射用水1.6升，室溫下攪拌至溶解，加入替莫唑胺36克，水浴超聲至替莫唑胺完全溶解，加水至2升，磷酸鹽緩沖液調節(jié)pH至7.0，用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，分裝，凍干，充氮，包裝，即得注射用替莫唑胺凍干粉針劑。
實施例6 制備注射用替莫唑胺凍干粉針劑稱取氯化鈉2克，加入注射用水80毫升，室溫下攪拌至溶解，加入替莫唑胺200毫克，水浴超聲至替莫唑胺完全溶解，加水至100毫升，用稀鹽酸調節(jié)pH至1.5，用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，分裝，凍干，充氮，包裝，即得注射用替莫唑胺凍干粉針劑。
實施例7 考查注射用替莫唑胺凍干粉針劑凍干前后含量變化(按實施例1配制三批)替莫唑胺的含量采用反相高效液相色譜法測定，色譜條件為，Agilent 1100系列HPLC；Agilent G1314A VWD檢測器；Agilent 1100色譜工作站，Kromasil C18分析柱(5μ，4.6mm×25mm)；流動相為乙腈-水(10∶90)，流速1.0ml/min，進樣量20μl，檢測波長329nm，室溫操作。通過峰面積的變化考察替莫唑胺凍干粉針劑凍干前后的含量變化，結果如表1所示表1注射用替莫唑胺凍干粉針凍干前后含量變化

結果表明，凍干前后含量幾乎沒有變化，該實驗說明凍干對主藥沒有破壞。
實施例8 考查注射用替莫唑胺凍干粉針劑在5％的葡糖糖液中的穩(wěn)定性替莫唑胺凍干粉針按照實施例1方法制備，含量測定方法和色譜條件同實施例7。
將實施例1替莫唑胺凍干粉針溶解在5％葡萄糖注射液中，配成0.02％溶液，在常溫下放置，采用反相高效液相色譜法測定不同時間藥物的含量變化，結果如表2所示表2 注射用凍干替莫唑胺粉針在5％葡萄糖液中的穩(wěn)定性

結果表明，注射用替莫唑胺凍干粉針劑在5％的葡糖糖液中72小時含量為標示量的97.92％～100.2％，穩(wěn)定性符合要求。
實施例9 考查在60℃環(huán)境下注射用替莫唑胺凍干粉針劑與替莫唑胺水溶液在其中的穩(wěn)定性比較替莫唑胺凍干粉針按照實施例1方法制備，用高效液相法測定不同時間點的含量，以峰面積和標示量百分比來比較注射用替莫唑胺凍干粉針劑與替莫唑胺水溶液在60℃中的穩(wěn)定性，其色譜條件同實施例7。
樣品處理取自制注射用替莫唑胺凍干粉針劑至60℃烘箱里觀察，檢測時取出一瓶，加5ml水溶解，精密量取該溶解液1ml至10ml的容量瓶，加水至刻度，進樣；分別配置4mg/ml的替莫唑胺注射用水溶液和0.1mol/L的鹽酸溶液，同樣至60℃烘箱里觀察?？疾旖Y果見表3。
表3 注射用替莫唑胺凍干粉針劑與替莫唑胺水溶液在其中的穩(wěn)定性比較

結果分析由該實驗得出，在60℃條件下，注射用替莫唑胺凍干粉針劑含量幾乎無變化，穩(wěn)定性較好；而替莫唑胺在水溶液中24小時后僅為標示量的0.62％，幾乎完全降解；替莫唑胺在0.1mol/L的鹽酸溶液中相對在水溶液中穩(wěn)定，但24小時后僅為標示量的64.6％，其穩(wěn)定性遠遠不及凍干粉針劑；故注射用替莫唑胺凍干粉針劑能滿足制劑學及臨床需要。
權利要求
1.一種注射用替莫唑胺凍干粉針劑，其特征在于采用下述方法制備而成a.按下述重量百分比(W/V)取藥物替莫唑胺0.01-2％，凍干支撐劑1-20％，pH調節(jié)劑和注射用水；b.將替莫唑胺和凍干支撐劑加水溶解，用pH調節(jié)劑調節(jié)pH至一定范圍，凍干，得到替莫唑胺凍干粉針劑。
2.權利要求1所述的粉針，其特征在于所述步驟b中包括將上述凍干支撐劑，加入注射用水，加熱攪拌或超聲使溶解，加入替莫唑胺，加熱攪拌或超聲至替莫唑胺完全溶解，用pH調節(jié)劑調節(jié)pH，過濾，凍干，消毒，充氮，得到替莫唑胺凍干粉針劑。
3.權利要求1或2所述的粉針，其特征在于所述支撐劑選自下述一種或其混合氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻酸鈉、木糖醇、山梨醇、右旋糖苷、白蛋白。
4.權利要求1或2所述的粉針，其特征在于所述支撐劑選自下述一種或其混合氯化鈉、甘露醇、右旋糖苷、木糖醇、葡萄糖。
5.權利要求1或2所述的粉針，其特征在于所述pH調節(jié)劑選自下述一種或其混合鹽酸、氫氧化鈉、冰醋酸、醋酸鈉、磷酸、枸櫞酸、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉。
6.權利要求1或2所述的粉針，其特征在于步驟b中pH調節(jié)劑調節(jié)pH至1.2～7.0；過濾采用微孔濾膜、砂濾棒、垂溶漏斗或板框壓濾器；熱溫度為25℃-60℃；消毒采用過0.22um微孔濾膜、流通蒸汽、高壓蒸汽等方法，溫度100-121℃，時間5-120分鐘。
7.權利要求1或2所述的粉針，其特征在于凍干粉針載藥量為0.1-20mg/ml。
8.權利要求1所述注射用替莫唑胺凍干粉針劑的制備方法，包括下述步驟a.按下述重量百分比(W/V)取藥物替莫唑胺0.01-2％，凍干支撐劑1-20％，pH調節(jié)劑和注射用水；b.將替莫唑胺和凍干支撐劑加水溶解，用pH調節(jié)劑調節(jié)pH至一定范圍，凍干，得到替莫唑胺凍干粉針劑。
9.權利要求8所述的方法，其特征在于所述步驟b中包括將上述凍干支撐劑，加入注射用水，加熱攪拌或超聲使溶解，加入替莫唑胺，加熱攪拌或超聲至替莫唑胺完全溶解，用pH調節(jié)劑調節(jié)pH，過濾，凍干，消毒，充氮，得到替莫唑胺凍干粉針劑。
10.權利要求8所述的方法，其特征在于步驟a中的支撐劑選自氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻酸鈉、木糖醇、山梨醇、右旋糖苷、白蛋白；步驟b中pH調節(jié)劑調節(jié)pH至1.2～7.0；過濾采用微孔濾膜、砂濾棒、垂溶漏斗或板框壓濾器；加熱溫度為25℃-60℃；消毒采用過0.22um微孔濾膜、流通蒸汽、高壓蒸汽等方法，溫度100-121℃，時間5-120分鐘。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種注射用替莫唑胺凍干粉針，及其制備方法，包括1.用注射用水來溶解替莫唑胺；2.先把凍干支撐劑溶解在注射用溶劑中，再加入替莫唑胺，目的是減少替莫唑胺與支撐劑在水溶液中的接觸時間，同時減少替莫唑胺的受熱時間；3.通過加熱攪拌、超聲等工藝將其溶解，用冷凍干燥技術制備出符合靜脈注射要求的凍干粉針劑。本制劑避免了口服替莫唑胺引起的毒副作用，減輕了患者的痛苦，該制劑性質穩(wěn)定、使用方便，制備工藝方法快速簡便，可適用于大量制備和工業(yè)化生產。
文檔編號A61K9/19GK1923197SQ20051001496
公開日2007年3月7日 申請日期2005年9月1日 優(yōu)先權日2005年9月1日
發(fā)明者陳建明, 張廣明, 葉正良 申請人:天津帝士力投資控股集團有限公司