專利名稱：糖皮質(zhì)激素膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療呼吸道疾病尤其是哮喘的藥物，特別是一種糖皮質(zhì)激素膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
糖皮質(zhì)激素是目前治療哮喘最有效的抗炎藥物。以下結(jié)構(gòu)式所示糖皮質(zhì)激素類化合物的環(huán)索奈德(CAS126544-47-6)是一種治療呼吸道疾病哮喘的，有較好的療效[Drugs200464(5)511-519]，2004年已經(jīng)在澳大利亞、英國先后批準(zhǔn)噴霧劑上市。
中國專利申請公開了幾種關(guān)于環(huán)索奈德的組合物，ZL95196265.5是環(huán)索奈德與一種肺表面活性劑組成的復(fù)方，尤其涉及含有磷脂的表面活性劑，用于治療嬰幼兒呼吸窘迫綜合癥(IRDS)和成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)；專利申請?zhí)?0814405.2是用于粘膜給藥、滲透壓小于290m0msm的環(huán)索奈德組合物。專利申請?zhí)朇N00814253.X是含環(huán)索奈德的含水藥物組合物，專利申請?zhí)朇N97180848.1是糖皮質(zhì)激素(包括環(huán)索奈德)非局部治療關(guān)節(jié)炎的口服或直腸給藥。專利申請?zhí)枮镃N98805261.X。是由環(huán)索奈德、含氟烴類拋射劑、乙醇組成的氣霧劑專利申請，以及包括氣溶膠制劑(CN99810436.1)、治療腎小球腎炎的復(fù)方(CN99804135.1)和使用計(jì)量吸入器的復(fù)方(CN99813743.X)?，F(xiàn)上市環(huán)索奈德等糖皮質(zhì)激素的制劑產(chǎn)品都是噴霧劑，還沒有粉霧劑產(chǎn)品。
顏雪琴等人報(bào)道布地奈德能及時(shí)有效地治療支氣管哮喘(中國新藥雜志.2002，11(7).557-559)，劉津愛等人報(bào)道(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2003，34(9).-461-462)布地奈德(budesonide)是腎上腺皮質(zhì)激素類藥。藥理實(shí)驗(yàn)證明，其能降低組胺及乙酰甲膽堿引起的氣道反應(yīng)性，具較強(qiáng)的局部抗炎、抗過敏作用，其R-布地奈德的作用強(qiáng)度為S-布地奈德的一倍。臨床上用于支氣管哮喘的治療。該藥首先在波蘭上市，商品名為Horacort(R-布地奈德含量大于90％)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種糖皮質(zhì)激素膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法。本發(fā)明通過呼吸道粘膜下豐富的毛細(xì)血管吸收，作為呼吸道粘膜吸收制劑，無胃腸道降解作用；無肝臟首過效應(yīng)；藥物吸收迅速，給藥后起效快；藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)達(dá)到治療的目的，可有效地治療呼吸道疾病尤其是哮喘。
粉霧劑(powder inhalation，PI)是指一種或一種以上的藥物，經(jīng)特殊的給藥裝置給藥后以干粉形式進(jìn)入呼吸道，發(fā)揮全身或局部作用的一種給藥系統(tǒng)，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特點(diǎn)。根據(jù)給藥部位的不同，可分為經(jīng)鼻用粉霧劑和經(jīng)口腔用(肺吸入)粉霧劑。PI可有效地用于低劑量和高劑量藥物的吸入或噴入給藥。粉霧劑中的藥物通過呼吸道粘膜下豐富的毛細(xì)血管吸收，因而作為呼吸道粘膜吸收制劑，粉霧劑具有以下一些特點(diǎn)1.患者主動(dòng)吸入藥粉，不存在給藥協(xié)同配合困難；2.無拋射劑氟里昂，可避免對大氣環(huán)境的污染和呼吸道刺激；3.藥物可以膠囊或泡囊形式給藥，劑量準(zhǔn)確，無超劑量給藥危險(xiǎn)；4.不含防腐劑及酒精等溶媒，對病變粘膜無刺激性；5.給藥劑量大，尤其適用于多肽和蛋白類藥物的給藥。
粉霧劑由主藥、載體和附加劑組成。一般認(rèn)為粒徑0.5-7μm的藥物微粒，才能到達(dá)肺部。載體的作用多為吸附藥物微粒，附加劑包括了表面活性別、分散列、潤滑劑、抗靜電劑等，其主要作用是提高粉霧劑的流動(dòng)性。
本發(fā)明提供的糖皮質(zhì)激素膠囊型吸入粉霧劑包括糖皮質(zhì)激素與載體的粉末構(gòu)成，粉末的平均粒徑為0.1～10μm；優(yōu)選的平均粒徑為0.1-5μm。所述的糖皮質(zhì)激素是環(huán)索奈德、布地奈德或R型布地奈德，優(yōu)選的糖皮質(zhì)激素為環(huán)索奈德。載體是乳糖、甘氨酸、甘露醇或它們的混合物，優(yōu)選載體為乳糖；或當(dāng)利用噴霧干燥法達(dá)到平均粒徑時(shí)載體中加入非離子表面活性劑。
所述的糖皮質(zhì)激素與載體的重量比為1∶1～1000；優(yōu)選1∶10～200。
本發(fā)明所述的非離子表面活性劑為泊洛沙姆。糖皮質(zhì)激素∶泊洛沙姆重量比為1∶0.01～5。
本發(fā)明所述的糖皮質(zhì)激素膠囊型吸入粉霧劑的制備方法是將糖皮質(zhì)激素、載體輔料，混勻后，用機(jī)械粉碎法或噴霧干燥法微粉化達(dá)到平均粒徑，過200目篩3次混勻后裝在膠囊中。
本發(fā)明糖皮質(zhì)激素膠囊型吸入粉霧劑是通過呼吸道粘膜下豐富的毛細(xì)血管吸收，作為呼吸道粘膜吸收制劑，無胃腸道降解作用；無肝臟首過效應(yīng)；藥物吸收迅速，給藥后起效快；藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)達(dá)到治療的目的，可有效地治療呼吸道疾病尤其是哮喘。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明微粉化可以使用公知的機(jī)械粉碎法或噴霧干燥法。機(jī)械粉碎法是指利用流能磨(使用南京大學(xué)儀器廠QM-3A)的方法將環(huán)索奈德和載體粉碎成所需要的粒徑。噴霧干燥法是指將糖皮質(zhì)激素、載體全溶于有機(jī)溶媒如乙醇中，經(jīng)過噴霧干燥器(如BuliMinispray，190型，德國或QW-500，錫山市林洲干燥機(jī)廠)，將固體物料制成所需要的粒徑。使用噴霧干燥法時(shí)還可以加入表面活性劑如泊洛沙姆等。
平均粒徑測定方法為將樣品用少量甘油調(diào)勻，涂于載玻片上，加蓋玻片，置物鏡下檢測，放大倍數(shù)物鏡為2×40，電路放大倍數(shù)為2。(掃描電鏡，S450型日立公司)計(jì)算每個(gè)粒子的粒徑，然后進(jìn)行算術(shù)平均。
吸入粉霧劑的膠囊裝入泡罩式鋁塑包裝，使用時(shí)取出，裝入粉霧劑吸入器(上海天平制藥廠)使用。
實(shí)施例1將布地奈德1克、乳糖8克，均勻混合后，機(jī)械粉碎法微粉化使之平均粒徑達(dá)到5μm，過200目篩3次混勻后裝在4號(hào)膠囊中。
實(shí)施例2將R型布地奈德1克、乳糖30克，均勻混合后，噴霧干燥法微粉化使之平均粒徑達(dá)到5μm，過200目篩3次混勻后裝在4號(hào)膠囊中。
實(shí)施例3將環(huán)索奈德1克、乳糖75克，均勻混合，機(jī)械粉碎法微粉化使之平均粒徑達(dá)到4μm，過200目篩3次混勻后裝在4號(hào)膠囊中。
實(shí)施例4將環(huán)索奈德1克、乳糖100克，均勻混合后，機(jī)械粉碎法微粉化使之平均粒徑達(dá)到5μm，過200目篩3次混勻后裝在4號(hào)膠囊中。
取上述制備的環(huán)索奈德膠囊型吸入粉霧劑，照吸入氣(粉)霧劑有效部位藥物沉積量測定法(中國藥典2000版二部附錄XH)及高效液相色譜法(中國藥典2000版二部附錄VD)，測定色譜峰面積并計(jì)算每粒膠囊的肺部沉積率。試驗(yàn)結(jié)果表明，肺部沉積率均在15％以上(中國藥典2000版要求＞10％)。
環(huán)索奈德HPLC的條件設(shè)備HP 1084B液相色譜儀，HP 79850 BLC終端和UV檢測器柱材料Hypersil C18，5um，125×4.6mm檢測波長242nm流動(dòng)相乙醇∶水＝6∶4柱溫45℃流速約1.2ml/分。
實(shí)施例5將環(huán)索奈德1克、乳糖、甘氨酸各200克，混勻后，機(jī)械粉碎法微粉化使之平均粒徑達(dá)到1μm，過200目篩3次混勻后裝在4號(hào)膠囊中。
實(shí)施例6將環(huán)索奈德1克、乳糖1000克，混勻后，機(jī)械粉碎法微粉化使之平均粒徑達(dá)到0.5μm，過200目篩3次混勻后裝在4號(hào)膠囊中。
實(shí)施例7將布地奈德1克、甘露醇18.8克，配成含量3％的藥物乙醇溶液后，過濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之平均粒徑達(dá)到2μm，過200目篩3次混勻后裝在4號(hào)膠囊中。
工藝條件為進(jìn)口溫度為105℃，出口溫度為68℃，氣流量90％，噴嘴出口內(nèi)徑為0.1cm，噴嘴空氣流速800ml/min，進(jìn)樣速度50mL/h。
取上述制備的布地奈德膠囊型吸入粉霧劑，照吸入氣(粉)霧劑有效部位藥物沉積量測定法(中國藥典2000版二部附錄X H)及高效液相色譜法(中國藥典2000版二部附錄VD)，測定色譜峰面積并計(jì)算每粒膠囊的肺部沉積率。試驗(yàn)結(jié)果表明，肺部沉積率均在20％以上(中國藥典2000版要求＞10％)。
實(shí)施例8將環(huán)索奈德1克、甘氨酸18.7克，泊洛沙姆0.3克，配成含量3％的藥物乙醇溶液后，過濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之平均粒徑達(dá)到5μm，過200目篩3次混勻后裝在4號(hào)膠囊中。
工藝條件為進(jìn)口溫度為105℃，出口溫度為65℃，氣流量90％，噴嘴出口內(nèi)徑為0.1cm，噴嘴空氣流速800ml/min，進(jìn)樣速度50mL/h。
實(shí)施例9將環(huán)索奈德1克、乳糖18.8克，泊洛沙姆0.2克配成含固量3％的藥物乙醇溶液后，過濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之平均粒徑達(dá)到0.5μm，過200目篩3次混勻后裝在4號(hào)膠囊中。
工藝條件為進(jìn)口溫度為105℃，出口溫度為68℃，氣流量90％，噴嘴出口內(nèi)徑為0.1cm，噴嘴空氣流速800ml/min，進(jìn)樣速度50mL/h。
實(shí)施例10將R型布地奈德1克、乳糖21.8克，泊洛沙姆0.25克配成含固量3％的藥物乙醇溶液后，過濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之平均粒徑達(dá)到2μm，過200目篩3次混勻后裝在4號(hào)膠囊中。
工藝條件為進(jìn)口溫度為105℃，出口溫度為68℃，氣流量90％，噴嘴出口內(nèi)徑為0.1cm，噴嘴空氣流速800ml/min，進(jìn)樣速度50mL/h。
取上述制備的R型布地奈德膠囊型吸入粉霧劑，照吸入氣(粉)霧劑有效部位藥物沉積量測定法(中國藥典2000版二部附錄XH)及高效液相色譜法(中國藥典2000版二部附錄VD)，測定色譜峰面積并計(jì)算每粒膠囊的肺部沉積率。試驗(yàn)結(jié)果表明，肺部沉積率均在20％以上(中國藥典2000版要求＞10％)。
布地奈德和R型布地奈德的HPLC方法見劉津愛等人的文章布地奈德氣霧劑中布地奈德和R-異構(gòu)體的HPLC測定(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2003，34(9).-461-462)。
權(quán)利要求
1.一種糖皮質(zhì)激素膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于它包括糖皮質(zhì)激素與載體的粉末構(gòu)成，粉末的平均粒徑為0.1～10μm；所述的糖皮質(zhì)激素是環(huán)索奈德、布地奈德或R型布地奈德；載體是乳糖、甘氨酸、甘露醇或它們的混合物；或當(dāng)利用噴霧干燥法達(dá)到平均粒徑時(shí)載體中加入非離子表面活性劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的糖皮質(zhì)激素膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于所述的糖皮質(zhì)激素為環(huán)索奈德。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的糖皮質(zhì)激素膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于所述的載體為乳糖。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的糖皮質(zhì)激素膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于所述的糖皮質(zhì)激素與載體的重量比為1∶1～1000。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的糖皮質(zhì)激素膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于所述的糖皮質(zhì)激素與載體的重量比為1∶10～200。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的糖皮質(zhì)激素膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于所述的平均粒徑為0.1-5μm。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的糖皮質(zhì)激素膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于所述的非離子表面活性劑為泊洛沙姆。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的糖皮質(zhì)激素膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于糖皮質(zhì)激素∶泊洛沙姆重量比為1∶0.01～5。
9.權(quán)利要求1所述的糖皮質(zhì)激素膠囊型吸入粉霧劑的制備方法，其特征在于是將糖皮質(zhì)激素、載體輔料，混勻后，用機(jī)械粉碎法或噴霧干燥法微粉化達(dá)到平均粒徑，過200目篩3次混勻后裝在膠囊中。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療呼吸道疾病尤其是哮喘的藥物，特別是一種糖皮質(zhì)激素膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法。它是由糖皮質(zhì)激素與載體混合而成，所述的載體是乳糖、甘氨酸、甘露醇或它們的混合物，粉末的平均粒徑為0.1～10μm。本發(fā)明糖皮質(zhì)激素膠囊型吸入粉霧劑是通過呼吸道粘膜下豐富的毛細(xì)血管吸收，作為呼吸道粘膜吸收制劑，無胃腸道降解作用；無肝臟首過效應(yīng)；藥物吸收迅速，給藥后起效快；藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)達(dá)到治療的目的，可有效地治療呼吸道疾病尤其是哮喘。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1742737SQ20051001527
公開日2006年3月8日 申請日期2005年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月28日
發(fā)明者呂萬良, 張強(qiáng), 王桂玲, 王曉霞, 盧彥昌, 李金祿, 孫亮 申請人:天津藥業(yè)研究院有限公司