專(zhuān)利名稱(chēng)：拉米夫定核苷類(lèi)衍生物、其制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類(lèi)核苷類(lèi)衍生物、其制備方法及其應(yīng)用，尤其涉及拉米夫定核苷類(lèi)衍生物、其制備方法及其應(yīng)用。拉米夫定的化學(xué)名為(2R，5S)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊-5-基)-2(1H)-嘧啶酮，是一種抗病毒藥物。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 背景技術(shù)艾滋病毒(AIDS)是一種通過(guò)血液、精液、母體傳播的病毒性傳染病，通過(guò)削弱人體內(nèi)部的免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致患者最終的死亡。自從1985年，發(fā)現(xiàn)了艾滋病毒(AIDS)以來(lái)，受感染者的數(shù)目一直以驚人的速度呈幾何級(jí)數(shù)迅速上升。而且，蔓延到世界各地，成了人們談即色變的“瘟疫”，被人“尊稱(chēng)”為“世紀(jì)絕癥”。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)和聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃屬(UN-AIDS)估計(jì)，到2000年末，全球艾滋病毒(AIDS)感染的成人和兒童總數(shù)已經(jīng)達(dá)到3610萬(wàn)人。其中，有60萬(wàn)人為年齡小于15歲的兒童。另?yè)?jù)聯(lián)合國(guó)6月2日公布的《2002年全球艾滋病報(bào)告》顯示，預(yù)計(jì)在今后20年內(nèi)，將有7000萬(wàn)人被這一病魔奪取生命。一連串驚人的數(shù)據(jù)警示著人類(lèi)，艾滋病(AIDS)已經(jīng)不僅限于是醫(yī)藥領(lǐng)域急于攻克的難關(guān)，同時(shí)，它還是關(guān)系到全球人類(lèi)生存與發(fā)展的重大安全問(wèn)題。
在中國(guó)，艾滋病毒(AIDS)感染者的人數(shù)也在以每年30％的速度飚升。截止到2001年6月底，全國(guó)31個(gè)省、市、自治區(qū)(不包括臺(tái)灣省、香港和澳門(mén)特別行政區(qū))的累計(jì)報(bào)告中指出，艾滋病毒(AIDS)感染者共有1111例，死亡病例為584例。專(zhuān)家估計(jì)，我國(guó)艾滋病毒(AIDS)感染者當(dāng)前已經(jīng)達(dá)到100萬(wàn)人。如此驚人的數(shù)據(jù)不能不引起國(guó)內(nèi)各界人士的警覺(jué)。
乙肝病毒性肝炎簡(jiǎn)稱(chēng)乙型肝炎，是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的感染性疾病。它通過(guò)血液與體液傳播，具有慢性攜帶狀態(tài)的傳染病。其臨床表現(xiàn)多樣化，容易發(fā)展為慢性肝炎、肝硬化或原發(fā)性肝細(xì)胞癌。全球已經(jīng)有3.5億人感染了乙肝病毒(HBV)，幾乎占世界人口的5％。并且，還在遞增，儼然已經(jīng)成為全球九大死因之一。
在中國(guó)，乙肝病毒(HBV)感染人群約有1億2千萬(wàn)人，約占全國(guó)人口的9％。并且，約有3000萬(wàn)慢性乙肝的現(xiàn)癥患者在社會(huì)上流動(dòng)。每年，還有200多萬(wàn)例的急性肝炎發(fā)生。據(jù)官方統(tǒng)計(jì)，因?yàn)橐腋尾《?HBV)死亡的人數(shù)將近35萬(wàn)人，其中，一半是原發(fā)性肝癌。因此，乙型肝炎是當(dāng)前危害人民身體健康的重大傳染病，引起了全國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。
事實(shí)證明無(wú)論是艾滋病毒(AIDS)，還是乙肝病毒(HBV)，對(duì)全球人類(lèi)的健康狀況都產(chǎn)生了嚴(yán)重的負(fù)面影響，甚至危及到了人類(lèi)的生命。所以，研發(fā)抗艾滋病毒(AIDS)和抗乙肝病毒(HBV)的創(chuàng)新藥物具有不可爭(zhēng)辯的歷史性。這一研究課題已經(jīng)成為當(dāng)前全球醫(yī)藥界的首要攻關(guān)項(xiàng)目。
核苷類(lèi)似物(nucleoside analogs)主要通過(guò)病毒產(chǎn)生的胸腺嘧啶核苷激酶，使之磷酶化成為三磷酸核苷類(lèi)似物。它可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，并與核苷酸競(jìng)爭(zhēng)性摻入病毒的DNA鏈，終止DNA鏈的延長(zhǎng)和合成，使病毒的復(fù)制受到抑制而發(fā)揮抗病毒作用。其中的代表藥物有拉米夫定(lamivudine，3TC)、齊多夫定(Zidovudine，AZT，ZDV)、阿地福韋(Adefovir Dipivoxiil)等。而拉米夫定(3TC)是目前核苷類(lèi)似物抗病毒藥物中的必備品。
拉米夫定(3TC)，全稱(chēng)(2R，5S)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊5-基)-2(1H)-嘧啶酮，是一種合成核苷類(lèi)似物，可以使病毒DNA鏈中止復(fù)制，從而發(fā)揮抗病毒的作用。
在抗艾滋病毒(AIDS)方面，拉米夫定(3TC)是首選藥物。多次臨床試驗(yàn)一再驗(yàn)證，拉米夫定(3TC)可以有效阻斷HIV/AIDS病毒的RNA向DNA的轉(zhuǎn)換，從而防止病毒感染宿主細(xì)胞。無(wú)數(shù)艾滋病患者經(jīng)過(guò)拉米夫定(3TC)藥物的作用，不但抑制了病情的繼續(xù)惡化，而且還延長(zhǎng)了自己的壽命。值得一提的是拉米夫定(3TC)還可以通過(guò)與其他核苷類(lèi)似物或干擾素的聯(lián)合療法，進(jìn)一步增強(qiáng)抗艾滋病毒(AIDS)的效力，而且所產(chǎn)生的副作用小，耐受性強(qiáng)。例如目前，強(qiáng)效抗病毒治療的“三聯(lián)療法”(Triple therapy)(俗稱(chēng)“雞尾酒”療法)是治療艾滋病毒(AIDS)的最佳策略。所謂“雞尾酒”是從國(guó)外已經(jīng)上市的不同藥理作用的17種艾滋病治療藥物中選取幾種配制而成。這種混合藥物療法既可以阻止艾滋病病毒(AIDS)的繁殖，又可以防止體內(nèi)產(chǎn)生抗生藥性的病毒。其中，最常用、最有效的藥物聯(lián)用配方有AZT(Retovir)/3TC/abacavir和Nelfinavir/d4T/3TC。從中得出結(jié)論拉米夫定(3TC)在這種“三聯(lián)療法”中擔(dān)負(fù)著重要的作用，也為未來(lái)抗艾滋病毒(AIDS)藥物研發(fā)工作提供了有價(jià)值的參考資料。
在抗乙肝病毒(HBV)方面，拉米夫定(3TC)更是發(fā)揮了其“霸主”優(yōu)勢(shì)。臨床試驗(yàn)證明拉米夫定(3TC)主要通過(guò)抑制HBV病毒復(fù)制過(guò)程中反轉(zhuǎn)錄酶的活性而發(fā)揮其抗HBV作用，長(zhǎng)期應(yīng)用，療效會(huì)更加明顯。它是當(dāng)前治療乙肝病毒(HBV)的關(guān)鍵藥物。許多結(jié)果表明服用拉米夫定(3TC)100mg/d，于2-4周時(shí)，血清HBV-DNA水平明顯下降。12周時(shí)，HBV-DNA累計(jì)陰轉(zhuǎn)率為60％，HbeAg/抗Hbe血清轉(zhuǎn)換率為5-8％。在第52周時(shí)，肝活檢復(fù)查，肝臟壞死炎癥程度明顯改善，肝纖維化的進(jìn)展也比安慰組少。對(duì)于治療乙肝病毒(HBV)具有顯著的療效，是當(dāng)前抗乙肝病毒(HBV)的最前沿藥物。又由于耐受性強(qiáng)，所以具有不可估量的發(fā)展?jié)摿Α?br> 對(duì)于光學(xué)活性拉米夫定的獲得，已有一系列相關(guān)報(bào)道，現(xiàn)例舉如下。
1.Humber DC，Jones MF，Payne JJ，et al.Tetrahedron Lett.1992，33(32)，4625-4628.
2.Beach JW，Jeong LS，Alves AJ，et al.J.Org.Chem.，1992，57(8)，2217-2219.
3.Jeong LS，Schinazi RF，Beach J W，et al.J.Med.Chem，1993，36(2)，185-195.
4.Jin H，Siddiqui MA，Evans CA，et al.J.Org.Chem.，1995，60(8)，2621-2623.
5.Cousins RPC，Mahmoudian M.TetrahedronAsymmetry，1995，6(2)，393-396.Milton J，Brand S，Jones MF，et al.Tetrahedron Lett.1995，36(38)，6961-6964.
6.Milton J，Brand S，Jones MF，et al.TetrahedronAsymmetry，1995，6(8)，1903-1906.
7.Goodyear MD，Dwyer PO，Hill ML，et al.US 6,051,709.
8.Mansour T，Jin H，Tse AHL，et al.EP 0,515,157A1.
9.Chu CK，Beach JW，Jeong LS.Wo 92/10496.
10.Gordon Tony，Evans P.US 5,905,082.
11.Bemard BW，Nghenguyen BB.US 5,047,407.
12.Coaters JA，Mutton，IM，Penn CR，et al.US 6,180,639.
13.Cameron JM，Cammack N.EP 0,513,917A1.
上述合成光學(xué)活性拉米夫定的方法，存在操作繁瑣，路線較長(zhǎng)，總收率低，原料價(jià)格較貴等缺點(diǎn)。
技術(shù)方案本發(fā)明目的在于提供一種新型核苷類(lèi)衍生物拉米夫定核苷類(lèi)衍生物，以其作為抗艾滋病病毒和抗乙肝病毒藥物的原料藥；本發(fā)明另一目的在于提供其制備方法；本發(fā)明的又一目的在于提供該新型核苷類(lèi)衍生物的應(yīng)用。
本發(fā)明提出的制備光學(xué)純拉米夫定(I)的方法，反應(yīng)路線如下 對(duì)于上述路線，具體步驟為a)以L-薄荷醇(II)氯乙酸為起始原料，在溶劑中經(jīng)酸催化縮合反應(yīng)生成中間體化合物(III)?？梢允褂玫娜軇楸健⒓妆?、環(huán)己烷、正庚烷，所用的酸催化劑為鹽酸、硫酸、乙酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸等，經(jīng)脫水反應(yīng)生成化合物(III)。
b)由步驟a)得到的化合物(III)不經(jīng)分離提純，直接與乙酸鈉在溶劑N，N-二甲基甲酰胺中發(fā)生取代反應(yīng)得到中間體化合物(IV)。該化合物不經(jīng)分離提純，在溶劑中堿性條件下水解得到化合物(V)，反應(yīng)中所使用的堿為K2CO3，溶劑為甲醇、乙醇。
c)由步驟b)得到的化合物(V)經(jīng)TEMPO自由基/次氯酸鈉/溴化鈉體系氧化得乙醛酸薄荷酯水合物(VI)。
d)由步驟c)得到的化合物(VI)和2，5-二羥基-1，4-二噻烷在溶劑中經(jīng)酸催化縮合反應(yīng)后經(jīng)重結(jié)晶得到化合物(VII)。該步縮合反應(yīng)所用的溶劑為甲苯、苯、正庚烷，所使用的所催化劑為乙酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸等e)由步驟d)得到的化合物(VII)在溶劑中有機(jī)堿催化條件下與乙?；噭┓磻?yīng)生成化合物(VIII)。乙?；磻?yīng)所使用的乙?；噭橐宜狒蛞阴Ｂ?，溶劑為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等，所使用的有機(jī)堿為三乙胺，吡啶等。
f)由步驟e)得到的化合物(VIII)與N，O-雙硅烷化的三甲基硅基胞嘧啶在Lewis酸催化條件下發(fā)生偶聯(lián)，生成化合物(IX)。該偶連反應(yīng)所用的催化劑為三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)或三甲基碘硅烷，所用溶劑為二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷。
g)由步驟f)得到的化合物(IX)在溶劑中經(jīng)還原生成拉米夫定(I)，該步所使用的溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)等。所使用的還原劑為L(zhǎng)iAlH4。
本合成方法各步驟具體描述如下步驟a)在酸催化下，L-薄荷醇(II)和氯乙酸在溶劑中于回流溫度進(jìn)行縮合反應(yīng)，通過(guò)分水器除去共沸物中的水份。反應(yīng)結(jié)束后，加入碳酸氫鈉除去剩余的氯乙酸及酸催化劑。過(guò)濾，濾液蒸除溶劑得中間體化合物(III)。其中，L-薄荷醇(II)和氯乙酸的優(yōu)選摩爾比為1∶1.05-1.1合適的溶劑可為苯、甲苯、環(huán)己烷、正庚烷，優(yōu)選溶劑為甲苯。酸性催化劑可為鹽酸，硫酸，乙酸，對(duì)甲苯磺酸，三氟乙酸，優(yōu)選催化劑為對(duì)甲苯磺酸，與L-薄荷醇(II)的摩爾比為0.02∶1，反應(yīng)時(shí)間為15h，反應(yīng)溫度為回流溫度。
步驟b)由步驟a)得到的中間體化合物(III)直接與乙酸鈉在N，N-二甲基甲酰胺中發(fā)生取代反應(yīng)得到中間體化合物(IV)。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，濾液加水稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ポ腿?，蒸除乙酸乙酯得中間體化合物(III)，該化合物與乙酸鈉的摩爾比約為1∶1.5-1.7。反應(yīng)時(shí)間為1.5-2h，反應(yīng)溫度為90-95℃。
步驟c)由步驟b)得到的化合物(III)不經(jīng)分離提純，在溶劑中K2CO3作用下發(fā)生水解反應(yīng)，得到化合物(V)?？蛇x用的溶劑為甲醇、乙醇，優(yōu)選溶劑為甲醇。所用的K2CO3為其5％的水溶液，其用量與化合物(III)的摩爾比約為1∶19-20。反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間為2-2.5h。
步驟d)由步驟c)得到的化合物(V)在溶劑中經(jīng)TEMPO自由基/次氯酸鈉/溴化鈉體系氧化得乙醛酸薄荷酯水合物(VI)?？尚栌玫娜軇楸健⒓妆?、乙酸乙酯，優(yōu)選溶劑為甲苯/乙酸乙酯(v/v＝1∶1)?；衔?V)、TEMPO自由基、溴化鈉、次氯酸鈉的優(yōu)選摩爾比為1∶0.01∶1.1∶1.1)，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)條件為劇烈攪拌，反應(yīng)時(shí)間為10-15min。
步驟e)酸催化條件下，和2，5-二羥基-1，4-二噻烷在溶劑中于回流溫度進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用堿中和反應(yīng)液pH至中性，在溶劑中重結(jié)晶，得反式5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸薄荷酯(VII)。其中，(VI)和2，5-二羥基-1，4-二噻烷的摩爾比為2∶1；合適的溶劑可為苯，甲苯，環(huán)己烷，優(yōu)選溶劑為甲苯。酸性催化劑可為鹽酸，硫酸，乙酸，對(duì)甲苯磺酸，三氟乙酸，優(yōu)選催化劑為乙酸，與原料的摩爾比為1∶2.5，反應(yīng)時(shí)間為1h，反應(yīng)溫度為回流溫度，合適的堿為吡啶，三乙胺，優(yōu)選堿為三乙胺。
步驟f)將步驟e)所得到的(VII)在堿性條件下進(jìn)行乙?；磻?yīng)得到5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸酯(VIII)。所使用的堿可為三乙胺，吡啶，4-二甲胺基吡啶，優(yōu)選為吡啶，所使用的溶劑可為二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，優(yōu)選為二氯甲烷，其中，乙酰氯和堿與原料的摩爾比為4∶6∶1，反應(yīng)時(shí)間為1.5h，反應(yīng)溫度為0-5℃。
步驟g)將步驟f)所得到的(VIII)與雙硅烷化的胞嘧啶在Lewis酸催化劑條件下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物(IX)，可用的Lewis酸催化劑有三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)或三甲基碘硅烷，優(yōu)選為三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)，與原料的摩爾比例為1.1∶1，雙硅烷化胞嘧啶與原料的摩爾比例為2.2∶1，合適的溶劑可為苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿；1，2-二氯乙烷。優(yōu)選為二氯甲烷，反應(yīng)溫度為室溫。
步驟h)將步驟g)所得到的化合物(IX)在適當(dāng)溶劑中，用還原劑LiAlH4在室溫條件下還原，得到最終產(chǎn)品拉米夫定(I)。合適的溶劑可為四氫呋喃，二氧六環(huán)，優(yōu)選為四氫呋喃。還原劑與原料的摩爾比例為3∶1。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于與現(xiàn)有方法相比，該方法反應(yīng)原料易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，所得產(chǎn)品質(zhì)量好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明提供的實(shí)施例如下實(shí)施例一α-羥基-乙酸薄荷酯(V)的制備在裝有分水器和回流冷凝管的500mL的三口瓶中，加入L-薄荷醇(50.02g，0.320moL)、氯乙酸(31.75g，0.336moL)、一水合對(duì)甲苯磺酸(1.23g，6.4mmoL)和甲苯(250mL)，加熱回流，通過(guò)分水器除去共沸物中的水份，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)至薄荷醇反應(yīng)完全，約15小時(shí)反應(yīng)完全。冷至85℃左右加入碳酸氫鈉(約3g)除去剩余的氯乙酸及對(duì)甲苯磺酸，恒溫15分鐘，過(guò)濾，除去濾液中的溶劑得淺黃綠色油狀產(chǎn)物后直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
將上一步所得到的產(chǎn)物加入到500mL圓底燒瓶中，加入乙酸鈉(9.37g，0.48moL)和N，N-二甲基甲酰胺(250mL)，安裝上回流冷凝管，在90℃下反應(yīng)1.5小時(shí)后，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。冷卻，過(guò)濾，濾液中加入水(200mL)稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ポ腿?2×20mL)，除去溶劑后直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
將上一步所得到的產(chǎn)物加入到帶有磁子的250mL圓底燒瓶中，然后加入甲醇(150mL)與的碳酸鉀溶液(5％，50mL)，室溫?cái)嚢?，TLC監(jiān)測(cè)至原料剛好反應(yīng)完全，立即停止攪拌(否則會(huì)繼續(xù)水解生成薄荷醇)，加入冰醋酸(25mL)，然后倒入冰水(500mL)中，即有大量白色固體析出，過(guò)濾，干燥，得到L-薄荷醇羥基乙酸酯白色固體62.5g，三步總產(chǎn)率約為91％。M.p.84-86℃。
1H-NMR(CDCl3)δ4.80(m，1H)，4.11(s，2H)，2.45(s，1H)，2.00(d，1H，J＝12.0Hz，)，1.81(m，1H)，1.68(d，2H，J＝12.4Hz)，1.49(m，1H)，1.38(t，1H，J＝12.0Hz)，1.07-0.96(m，2H)，0.91-0.87(m，6H)，0.75(m，3H)。
實(shí)施例二乙醛酸薄荷酯(VI)的制備100ml的三口瓶，加入樣品1.072克(5mmol)，TEMPO自由基7.8mg(0.05mmol)，溴化鈉556.5mg(5.5mmol)，甲苯/乙酸乙酯(v/v＝1∶1，30ml)，水(3ml)。冰水浴并劇烈機(jī)械攪拌的情況下在一小時(shí)內(nèi)將含有碳酸氫鈉(1.26g，15mmol)和次氯酸鈉溶液(17ml，0.35M，5.5mmol)的混合液滴加完畢。室溫下攪拌10分鐘，甲苯萃取(3×20ml)合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，閃柱分離得到白色固體克。直接應(yīng)用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例三5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸薄荷酯(VII)的制備將乙醛酸薄荷酯(VI)(10g，0.044mol)溶于甲苯(100mL)，加入冰乙酸(1mL，0.017mol)，加熱回流反應(yīng)，將反應(yīng)體系中生成的水用水分離器分出，反應(yīng)至不再有水分出時(shí)止。反應(yīng)液冷卻至室溫，加入無(wú)水甲苯30mL和2，5-二羥基-1，4-二噻烷(3.32g，0.022mol)，反應(yīng)液加熱回流1h至TLC顯示乙醛酸薄荷酯(VI)反應(yīng)完止(磷鉬酸顯色)。溶液冷卻至50-60℃，抽濾，濾除不溶物。減壓蒸除甲苯至剩余約15-20mL后，冰水浴冷卻至0-5℃，攪拌下滴加三乙胺(0.6mL)溶于石油醚(50mL)的混合溶液，約1h滴加完畢，抽濾，得白色固體5.8g，收率58％。M.p.102-103℃。
1H-NMR(CDCl3)δ6.03(m，0.4H)，5.92(m，0.6H)，5.56(d，1H，J＝8.4)，4.73(m，1H)，3.32(dd，1H，J1＝4.4Hz，J2＝11.0Hz)，3.10(dd，1H，J1＝11.5Hz，J2＝37.0Hz)，2.08-1.93(m，2H)，1.70(d，2H，J＝7.8Hz)，1.43-1.39(s，2H)，1.05-0.98(m，2H)，0.93-0.90(m，6H)，0.77(m，3H)。
實(shí)施例四(2R，5S)-5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-(-)-薄荷酯(VIII)的制備將5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸薄荷酯(VII)(2.0g，6.95mmol)溶于無(wú)水二氯甲烷(30mL)中，加入無(wú)水吡啶(4.6mL，0.056mol)，混合液冰水浴冷卻至0-5℃，攪拌下緩慢滴加乙酰氯(1.54mL，0.027mol)溶于無(wú)水二氯甲烷(20mL)的混合液，約1.5h滴加完畢，反應(yīng)液繼續(xù)攪拌30min至TLC顯示原料反應(yīng)完止。加入3mL飽和氯化銨溶液中止反應(yīng)，二氯甲烷(3×20mL)萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸出溶劑，剩余物經(jīng)柱色譜分離(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)，得白色固體1.36g，收率60％。M.p.104-105℃。
1H-NMR(CDCl3)δ6.78(d，1H，J＝5.5Hz)，5.62(s，1H)，4.74(d of t，1H，J1＝5.8Hz，J2＝12.4Hz)，3.44(dd，1H，J1＝5.44Hz，J2＝15.6Hz)，3.16(d，1H，J＝15.68Hz)，2.10(s，3H)，2.06-0.86(m，9H)，0.92-0.88(m，6H)，0.77(d，3H，J＝9.4Hz)。
實(shí)施例五(2R，5S)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊-5-基)-2(1H)-嘧啶酮(IX)的合成將胞嘧啶(0.27g，2.5mmol)、六甲基二硅胺烷(15ml，0.07mol)、硫酸銨(0.14g，1.06mmol)的混合懸浮液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流至溶液澄清，再在此溫度下回流3hrs，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除剩余的六甲基二硅胺烷，得白色固體。
將上述得到的白色固體溶于2mL干燥的二氯甲烷中得澄清溶液，然后將(2R，5S)-5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-(-)-薄荷酯(VIII)(0.66g，1.99mmol)溶于干燥的二氯甲烷中(2mL)形成的溶液加入到上述澄清反應(yīng)液中，室溫下攪拌10min后，于15min內(nèi)滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(0.41mL，2.18mmol)。該反應(yīng)液繼續(xù)在室溫下攪拌10h至TLC檢測(cè)顯示原料(VIII)反應(yīng)完止。加入飽和硫代硫酸鈉溶液(10mL)淬滅反應(yīng)，加入二氯甲烷(30mL)，有機(jī)相分離，飽和氯化鈉水溶液(2×20mL)洗滌，減壓蒸除溶劑得油狀物。向該油狀物中加入乙醚(30mL)，劇烈攪拌下滴加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，產(chǎn)生白色沉淀，向該懸浮液中加入正己烷(10mL)稀釋?zhuān)^(guò)濾得淡黃色固體0.57g，收率75％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.39(d，1H，J＝10.zHz)，5.86(d，1H，J＝10.0Hz)，5.46(s，1H)，4.72-4.77(m，1H)，3.55(dd，1H，J1＝6.3Hz，J2＝16.1Hz)，3.14(dd，1H，J1＝8.9Hz，J2＝16.1)，2.07-1.83(m，2H)，1.71(d，2H，J＝15.1)，1.40-1.47(m，2H)，1.03-1.10(m，2H)，0.86-0.94(m，6H)，0.77(d，3H，J＝6.5)。
實(shí)施例六拉米夫定(I)的制備氫化鋁鋰(19mg，0.5mmol)加入到四氫呋喃(2mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)并于室溫?cái)嚢柘录尤?2R，5S)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊-5-基)-2(1H)-嘧啶酮(IX)(67mg，0.18mmol)溶于四氫呋喃(1mL)的溶液，室溫?cái)嚢?0min至TLC檢測(cè)顯示原料(IX)反應(yīng)完止。加入甲醇(3mL)淬滅反應(yīng)，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)乙醇重結(jié)晶，得白色固體0.035g，收率86.6％。
22D-135°(c 1.01，MeOH)，M.p.178℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.81(d，1H，J＝7.6Hz)7.25(brs，1H)，7.21(brs，1H)，6.20(m，J＝5.2Hz)，5.74(d，1H，J＝7.8Hz)，5.31(m，1H)，5.17(m，1H)，3.74(m，2H)，3.40(dd，1H，J1＝5.6Hz，J2＝12.1Hz)，3.05(dd，1H，J1＝5.2Hz，J2＝11.9Hz)。
以上所述，僅是本發(fā)明的部分實(shí)施例而已，并非對(duì)本發(fā)明做任何形式上的限制，凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)上述實(shí)施例作的任何簡(jiǎn)單的修改，等同變化與修飾，均屬于本發(fā)明技術(shù)方案范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一類(lèi)核苷衍生物拉米夫定(I)的非對(duì)應(yīng)選擇性制備新方法， 其特征在于a)以L-薄荷醇(II)和氯乙酸為起始原料，在溶劑中經(jīng)酸催化脫水縮合后生成中間體化合物(III)。 b)由步驟a)得到的中間體化合物(III)不經(jīng)分離提純，與乙酸鈉在溶劑中發(fā)生取代反應(yīng)后得到中間體化合物(IV)。該中間體化合物(IV)不經(jīng)分離提純，在溶劑中堿性條件下水解生成化合物(V)。 c)由步驟b)得到的化合物(V)經(jīng)氧化得到化合物(VI)，該化合物與2，5-二羥基-1，4-二噻烷在溶劑中經(jīng)酸催化縮合反應(yīng)后經(jīng)重結(jié)晶得化合物(VII)。 d)由步驟c)得到的化合物(VII)在溶劑中有機(jī)堿催化條件下與乙酰化試劑反應(yīng)生成化合物(VIII)，該化合物與N，O-雙硅烷化的胞嘧啶在Lewis酸催化劑作用下發(fā)生偶聯(lián)，生成化合物(IX)。 e)由步驟d)得到的化合物(IX)在溶劑中經(jīng)還原生成拉米夫定(I)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟a)所用的溶劑為苯，甲苯，環(huán)己烷，正庚烷，所用的酸催化劑為鹽酸，硫酸，乙酸，對(duì)甲苯磺酸，三氟乙酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟b)取代反應(yīng)所使用的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。水解反應(yīng)所用的堿為K2CO3、NaHCO3，所使用的溶劑為甲醇、乙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟c中所使用的氧化體系為T(mén)EMPO自由基/次氯酸鈉/溴化鈉，溶劑為甲苯/乙酸乙酯(v/v＝1∶1)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟d)中乙?；磻?yīng)所使用的乙?；噭橐宜狒蛞阴Ｂ龋軇槎燃淄?、1，2-二氯乙烷、氯仿等。所使用的有機(jī)堿為三乙胺，吡啶；偶連反應(yīng)所用的催化劑為三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)或三甲基碘硅烷，所用溶劑為二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟d)所使用的還原劑為L(zhǎng)iAlH4。
全文摘要
本發(fā)明主要涉及拉米夫定核苷類(lèi)衍生物、其制備方法及其應(yīng)用。拉米夫定的化學(xué)名為(2R，5S)－4－氨基－1－(2－羥甲基－1，3－氧硫雜環(huán)戊－5－基)－2(1H)－嘧啶酮，是一種抗病毒藥物。目前制取光學(xué)活性拉米夫定的方法，存在操作繁瑣，路線較長(zhǎng)，總收率低，原料價(jià)格較貴等缺點(diǎn)。本發(fā)明目的在于提供一種新型核苷類(lèi)衍生物拉米夫定核苷類(lèi)衍生物，以其作為抗艾滋病病毒和抗乙肝病毒藥物的原料藥；另一目的在于提供其制備方法；又一目的在于提供該新型核苷類(lèi)衍生物的應(yīng)用。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于與現(xiàn)有方法相比，該方法反應(yīng)原料易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，所得產(chǎn)品質(zhì)量好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1955177SQ200510015609
公開(kāi)日2007年5月2日 申請(qǐng)日期2005年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月25日
發(fā)明者趙康 申請(qǐng)人:天津迪愛(ài)盟生物技術(shù)有限公司