專利名稱：復(fù)方蘆薈軟膠囊制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種調(diào)肝益腎、清熱潤腸、寧心安神、防止便秘、大便燥結(jié)及因此而引起的腹脹、腹痛等的純中藥復(fù)方蘆薈軟膠囊制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
復(fù)方蘆薈膠囊由蘆薈、青黛、朱砂、琥珀四味中藥組成，具有調(diào)肝益腎，清熱潤腸，寧心安神等功效。用于習(xí)慣性便秘，大便燥結(jié)或因大便數(shù)日不通引起的腹脹、腹痛等，臨床效果良好。在制劑的處方中，青黛主要含靛藍(lán)、靛玉紅、靛黃等成分；琥珀主要含二松香醇酸等樹脂類成分和揮發(fā)油，均為脂溶性成分，因此原制劑劑型存在著溶解差、吸收差、生物利用度低等缺點(diǎn)；蘆薈中含有蘆薈苷、異蘆薈苷、β-蘆薈苷、蘆薈大黃素等蒽醌類成分及樹脂類成分，其中蒽醌類成分性質(zhì)不穩(wěn)定，遇光、熱、空氣等容易分解和結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，因此制劑也存在著質(zhì)量不穩(wěn)定等缺點(diǎn)，且蘆薈和青黛具有特異難聞氣味，使患者難以接受。另外，朱砂主含硫化汞，硫化汞遇熱產(chǎn)生二氧化硫和汞，而汞可致人毒性反應(yīng)。古代醫(yī)家對此早有闡述，如《本草衍義》云“此物鎮(zhèn)養(yǎng)心神，但宜生使，煉服少有不作疾者”，“一旦大熱，數(shù)夕而斃。因火力所變，遂能殺人，不可不慎也?！睋?jù)現(xiàn)代宋廣舜等研究結(jié)果顯示朱砂內(nèi)服過量有毒是肯定的，無機(jī)汞人體吸收率為5％，甲基汞吸收率可達(dá)100％，朱砂在厭氧有硫的條件下，pH7、溫度37℃的暗環(huán)境中與帶甲基的物質(zhì)相遇均能產(chǎn)生甲基汞。而人體腸道正具備這一條件，故內(nèi)服朱砂制劑便增加了中毒機(jī)會。朱砂內(nèi)服后經(jīng)消化道吸收，汞吸收入血后通過生物膜進(jìn)入紅細(xì)胞，與血紅蛋白的硫基(-SH)結(jié)合，隨血液循環(huán)進(jìn)入人體各組織器官，其中以侵害腎臟、肝臟為最嚴(yán)重，其次是心臟、消化系統(tǒng)、腦及生殖系統(tǒng)。動物試驗(yàn)表明，口服朱砂的吸收半衰期為0.2h，血液中含汞量達(dá)到峰值時(shí)間為11h，而汞在人體內(nèi)的半衰期為65～70d?？梢娭焐暗奈詹⒉痪徛?，體內(nèi)停留時(shí)間長，故容易形成蓄積性中毒?！吨袊幍洹?995年以前版規(guī)定朱砂用量為0.3～1.5g/天，折合汞為250～1290mg，按正常的人體吸收率算，一般連續(xù)服用不能超過3～7天。因此如果能夠有效的提高生物利用度，控制朱砂的合理用量，就能夠更加經(jīng)濟(jì)、安全的發(fā)揮復(fù)方蘆薈膠囊調(diào)肝益腎、清熱潤腸、寧心安神、防止便秘、大便燥結(jié)及因此而引起的腹脹、腹痛等功效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種生物利用度高、易于吸收、質(zhì)量穩(wěn)定、易于攜帶和服用的復(fù)方蘆薈軟膠囊制劑及其制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案是蘆薈135-150重量份；青黛135-150重量份；朱砂65-80重量份；琥珀135-150重量份。
以上四味藥采用以下制備方法可制得本發(fā)明軟膠囊制劑，具體工藝方案如下1.提取(1)將朱砂、青黛兩味藥材分別采用水飛法水飛成極細(xì)粉，過180-200目篩，烘干，混合均勻；(2)將蘆薈、琥珀兩味藥材分別粉碎成極細(xì)粉，過200-240目篩，混合均勻；2.將朱砂、青黛的混合物和蘆薈、琥珀的混合物混合均勻，在攪拌狀態(tài)下逐漸加入溶劑，加熱使之保持在50-90℃并攪拌使之溶解，溶解后加入濕潤劑、助懸劑和穩(wěn)定劑等輔料，充分?jǐn)嚢枋蛊浠旌铣删鶆虻幕鞈乙海賹⒒鞈乙河媚z體磨研磨3次，藥液過160目篩，壓制軟膠囊。
上述制備方法中的軟膠囊囊殼以明膠、水、甘油為原料，三者之間的重量比為明膠∶水∶甘油＝1∶0.9∶0.5。
上述制備方法所述溶劑可以是植物油、聚乙二醇400、異丙醇、甘油、水等中的任意一種或任意幾種的混合物；濕潤劑、助懸劑和穩(wěn)定劑等輔料可以是甘油、水、大豆卵磷脂、蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素、固態(tài)聚乙二醇等中的任意一種或幾種的混合物。
蘆薈為百合科植物庫拉索蘆薈Aloe barbadenses Miller及好望角蘆薈Aloe ferox Miller原植物葉的汁液濃縮干燥物。
青黛為爵床科植物馬藍(lán)Baphicacanthus cusia(Nees)Bremek、蓼科植物蓼藍(lán)Polygonun tinctorium Ait或十字花科植物菘藍(lán)Isatisindigotica Fort.的葉或莖葉經(jīng)加工制得的干燥粉末或團(tuán)塊。
琥珀為古松屬植物的樹脂埋藏地下經(jīng)年久轉(zhuǎn)化而成。
朱砂為硫化物類礦物辰砂族辰砂，主含硫化汞HgS。
本發(fā)明中的朱砂粉碎成極細(xì)粉后入藥，可以加快、加大其在體內(nèi)的吸收，同時(shí)也可以加快其在體內(nèi)的清除，減少在體內(nèi)的蓄積。因此，把朱砂粉碎成極細(xì)粉入藥，可以減少朱砂的用量，達(dá)到同樣甚至更好的療效，而且對機(jī)體的毒副作用更小。另外，用聚乙二醇400作為溶劑分散溶解，同時(shí)可以加入表面活性劑或其它吸收促進(jìn)劑，藥物進(jìn)入體內(nèi)后油相因表面活性劑的作用，可自發(fā)形成乳劑，快速均勻的分布于胃腸道內(nèi)，增大有效吸收面積，因此藥物的生物利用度可得到大幅度提高。本發(fā)明軟膠囊制劑特別適宜油性藥物和低熔點(diǎn)藥物、生物利用度差的疏水性藥物、具有不良?xì)馕兜乃幬锖臀⒘炕钚运幬铩⒂龉?、濕、熱不穩(wěn)定、易氧化的藥物。生物利用度高、密封性好、含量準(zhǔn)確、易于吸收，克服了原制劑的缺點(diǎn)。
以下試驗(yàn)例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明試驗(yàn)例1本發(fā)明軟膠囊制劑制備工藝方案研究(一)藥材的精制1.朱砂朱砂為辰砂礦石，系六方晶系，主含硫化汞，以及硫化鎂及鉍、鐵、硅、鋇、銅、錳、銻、砷等多種微量元素。《中國藥典》2000年版一部規(guī)定“朱砂”藥材中硫化汞含量不得少于96.0％，因此對于制劑特別是內(nèi)服制劑常需要炮制后方可入藥，以保證用藥安全和有效。按球磨法粉碎的朱砂其游離汞的含量可達(dá)3028μg/g，高出國家飲用水標(biāo)準(zhǔn)300多萬倍；而本發(fā)明水飛法制備的朱砂其游離汞的含量均低于1μg/g，證明該方法是合理的、安全的。試驗(yàn)結(jié)果如表1表1 朱砂藥材水飛法精制結(jié)果

結(jié)果表明水飛法精制的朱砂收率為85.1～87.6％。
2.青黛青黛中主要含有靛藍(lán)和靛玉紅。研究表明使用掃描電子顯微鏡和X-衍射等方法證明青黛中的有機(jī)成分是依附于碳酸鈣顆粒的表面之上。青黛藥材為細(xì)小顆粒狀物或疏松的粉末，因其體輕，在粉碎過程中極易造成粉塵飛揚(yáng)且不易粉成最細(xì)粉。本發(fā)明以水飛法的青黛和靛玉紅含量最高，質(zhì)量最好，可以有效的去除雜質(zhì)，同時(shí)可以有效地消除因粉碎造成粉塵飛揚(yáng)，且容易研成最細(xì)粉。試驗(yàn)結(jié)果如表2。
表2 青黛藥材水飛法精制結(jié)果

結(jié)論通過對朱砂和青黛藥材的精制，可以有效的降低朱砂中游離汞的含量，這對于保證制劑的安全有效具有十分重要的意義。同時(shí)可以有效去除雜質(zhì)，提高藥材的粉碎度，對于制劑的研究奠定了基礎(chǔ)。
(二)不同分散劑對藥材的溶解試驗(yàn)?zāi)壳爸兴庈浤z囊制劑中使用最多的分散劑是植物油，其次為聚乙二醇400。其中植物油適合于脂溶性藥物；聚乙二醇400為水溶性藥物的分散介質(zhì)，尤其適用于中藥軟膠囊和速效軟膠囊，兩種分散劑對藥材的溶解試驗(yàn)，結(jié)果如表3表3 兩種分散劑對藥材的溶解結(jié)果

從試驗(yàn)結(jié)果看，聚乙二醇400對藥物的溶解性能要好于植物油，因此選擇聚乙二醇400為主要分散劑制備軟膠囊。試驗(yàn)中可以看出，琥珀和青黛中均有沉淀，朱砂由于質(zhì)重，因此也容易形成沉淀，因此，藥材的粉碎對于軟膠囊的制備有很大的影響。應(yīng)給予高度重視。同時(shí)在制劑中應(yīng)適當(dāng)提高內(nèi)容物的粘稠度，緩解不溶物沉淀的產(chǎn)生。由于軟膠囊制劑過程中要對內(nèi)容物進(jìn)行膠體磨的研磨，使得軟膠囊中的固體物顆粒的直徑控制在10μm左右，因此此工序?qū)⒂兄趦?nèi)容物中顆粒的懸浮和穩(wěn)定。
(三)軟膠囊成型工藝研究1.內(nèi)容物的制備根據(jù)不同分散劑對藥材的溶解試驗(yàn)結(jié)果，采用聚乙二醇400，設(shè)計(jì)了3個(gè)處方進(jìn)行軟膠囊內(nèi)容物的制備，并對內(nèi)容物的理化指標(biāo)進(jìn)行了考察。其制備工藝和理化指標(biāo)考察如下。
制備工藝將朱砂、青黛兩味藥材分別采用水飛法水飛成極細(xì)粉，過180-200目篩，烘干，混合均勻；將蘆薈、琥珀兩味藥材分別粉碎成極細(xì)粉，過200-240目篩，混合均勻；將朱砂、青黛的混合物和蘆薈、琥珀的混合物混合均勻，在攪拌狀態(tài)下逐漸加入聚乙二醇400，加熱使之保持在50-90℃并攪拌使之溶解，再將混懸液用膠體磨研磨3次，藥液過160目篩，即得軟膠囊內(nèi)容物。
2.內(nèi)容物吸水率的測定取上述內(nèi)容物20g，置干燥至恒重的稱量瓶中，精密稱定，放入濕度為70％的干燥器中，與40℃的恒溫箱中放置2周時(shí)間，取出，放至室溫，稱重，計(jì)算軟膠囊內(nèi)容的吸水率。
3.囊皮溶液的制備軟膠囊囊殼的彈性取決于囊殼中明膠，增塑劑(常為甘油，山梨醇或兩者的混合物)及水三者間的重量比。經(jīng)比較考察發(fā)現(xiàn)，比較適合的重量比為明膠∶增塑劑＝1.0-1.1∶0.4-0.6，而明膠與水之比為1.1-1.2∶0.9，這種比例下的囊殼的硬度和彈性都比較合適。經(jīng)比較試驗(yàn)確定三者的合適比例為明膠∶水∶甘油＝1∶0.9∶0.5。
將明膠、水、甘油按上述比例放入容器內(nèi)，加熱至80℃，再加入適量的遮蔽劑(如食用色素)，矯味劑(如蔗糖、木糖醇)、防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等)攪拌，使充分溶化，保溫1-2小時(shí)，靜置，使泡沫上浮，去除泡沫，濾過，60℃保溫，即得囊皮溶液。
4.內(nèi)容物對囊皮重量的影響取上述內(nèi)容物10g，置具塞錐瓶中，加入稱重的囊皮5g，攪拌使囊皮與內(nèi)容物充分混合，然后密塞，放入40℃恒溫箱中觀察2周時(shí)間，取出囊皮，用藥棉擦取軟膠囊內(nèi)容物，再用無水乙醇迅速擦拭干凈，稱重，同時(shí)觀察囊皮的性質(zhì)。結(jié)果見表4。
表4 軟膠囊內(nèi)容物的考察

在3個(gè)處方中，每個(gè)處方的吸水率和囊皮重量均符合規(guī)定，但處方1所用分散劑最少，有利于制劑服用量的降低，故選用處方3制備軟膠囊內(nèi)容物。
(四)穩(wěn)定性試驗(yàn)為了考察復(fù)方蘆薈軟膠囊在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)建立藥品的有效期，對復(fù)方蘆薈軟膠囊三批樣品在常溫和加速試驗(yàn)下進(jìn)行穩(wěn)定性研究。
1、常溫試驗(yàn)1.1試驗(yàn)條件1.1.1溫度25±2℃
1.1.2濕度60％±10％1.2、試驗(yàn)方法取三批供試品，在上述試驗(yàn)條件下，分別在0個(gè)月，1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測，項(xiàng)目檢測數(shù)據(jù)見表5-7。
2、加速試驗(yàn)2.1試驗(yàn)條件2.1.1溫度40℃±2℃2.1.2濕度75％±5％2.2試驗(yàn)方法取三批供試品，在上述試驗(yàn)條件下，分別在1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測，項(xiàng)目檢測數(shù)據(jù)見表8-10。
制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告(常溫試驗(yàn))產(chǎn)品名稱復(fù)方蘆薈軟膠囊批號040412 生產(chǎn)日期2004.04.12 表5
制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告(常溫試驗(yàn))產(chǎn)品名稱復(fù)方蘆薈軟膠囊批號040415 生產(chǎn)日期2004.04.15 表6
制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告(常溫試驗(yàn))產(chǎn)品名稱復(fù)方蘆薈軟膠囊 批號040418 生產(chǎn)日期2004.04.18 表7
制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告(加速試驗(yàn))產(chǎn)品名稱復(fù)方蘆薈軟膠囊 批號040412 生產(chǎn)日期2004.04.12表8
制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告(加速試驗(yàn))產(chǎn)品名稱復(fù)方蘆薈軟膠囊 批號040415 生產(chǎn)日期2004.04.15表9
制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告(加速試驗(yàn))產(chǎn)品名稱復(fù)方蘆薈軟膠囊 批號040418 生產(chǎn)日期2004.04.18 表10
通過對復(fù)方蘆薈軟膠囊三批樣品在常溫和加速試驗(yàn)下的穩(wěn)定性研究，各項(xiàng)結(jié)果均符合規(guī)定。
試驗(yàn)例2本發(fā)明軟膠囊制劑與相同配方的膠囊劑在生物利用度方面的比較研究(生物等效性試驗(yàn))取成年beagle犬20只，隨機(jī)分2組，本發(fā)明軟膠囊劑型和膠囊劑型的試驗(yàn)血各1級進(jìn)行對比試驗(yàn)來考察本發(fā)明軟膠囊劑型與膠囊劑在體內(nèi)的吸收過程的不同，各組beagle犬分別以臨床使用劑量10倍，一次性給藥(本發(fā)明軟膠囊劑0.7g/粒15粒，膠囊劑0.35g/粒30粒，給藥后，以制劑中的蘆薈苷為檢測指標(biāo)，用HPLC法測定在不同時(shí)間點(diǎn)beagle犬血液中蘆薈血藥濃度，血藥濃度——時(shí)間曲線下的面積(AUC0-t)用樣度法計(jì)算，血藥峰濃度和達(dá)峰時(shí)間(Tmax)通過試驗(yàn)數(shù)據(jù)直接得到，采用雙單測檢驗(yàn)法對本發(fā)明軟膠囊劑型和膠囊劑型的AUC進(jìn)行生物等效性評價(jià)，消除半期(T1/2)采用3PB7藥代程序模擬計(jì)算。
兩種劑型藥物代謝動力學(xué)參數(shù)比較見表11、表12。
表11 本發(fā)明軟膠囊劑型的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)

表12 膠囊劑型的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)

試驗(yàn)例3本發(fā)明的質(zhì)量控制方法(一)鑒別方法中藥制劑的鑒別方法常用的有顯微鑒別，理化鑒別及色譜鑒別。其中顯微鑒別主要通過動植物組織細(xì)胞和內(nèi)含物的形態(tài)鑒別真?zhèn)?，多用于含有原生藥粉的制劑。對于某些顯微特征不明顯、藥粉過細(xì)或成藥中越來越多的原粉藥材以浸膏代替，改變劑型以減小劑量的情況，均以化學(xué)方法鑒別。常用的化學(xué)方法有熒光法、顯色法、沉淀法、升華法、結(jié)晶法等。中藥制劑所含成份復(fù)雜，成分間相互干擾，利用化學(xué)方法往往造成結(jié)果的不準(zhǔn)確。色譜法尤其使薄層色譜法不僅可以對制劑中的成份進(jìn)行分離同時(shí)還可以再利用顏色反應(yīng)、熒光觀察、紫外光觀察等方法進(jìn)行鑒別，以消除成分間的相互干擾。這適合于天然藥物，特別是中成藥組成成份復(fù)雜的情況。因此本發(fā)明選擇薄層色譜法作為主要的鑒別方法。
取復(fù)方蘆薈軟膠囊內(nèi)容物2.0g，置10ml量瓶中，加氯仿適量，超聲提取20min，取出，放至室溫，補(bǔ)足溶劑至刻線，濾過，取濾液作為供試品溶液；取靛藍(lán)、靛玉紅對照品各5.0mg，同置于5ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻線，制成每毫升含1毫克的對照品溶液，作為對照品溶液。吸取供試品溶液10μl，對照品溶液5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G-CMCNa薄層板上，以環(huán)己烷-乙酸乙酯15∶5為展開劑，展開，取出，晾干，日光下檢視。供試品色譜在于對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
(二)含量測定方法蘆薈為本方中的君藥，其主要有效成分為蘆薈苷，故選用蘆薈苷作為復(fù)方蘆薈軟膠囊的質(zhì)量控制的指標(biāo)成分進(jìn)行研究。另外，本方中的朱砂具有清心安神之功效，其主要成分硫化汞HgS具有毒性，不宜久服。因此建立硫化汞的含量測定方法是必要的。
1.蘆薈的含量測定1.1儀器、試劑及試藥1.1.1儀器高效液相色譜系統(tǒng)Waters510型泵；7725i型六通進(jìn)樣閥；島津CTO-2AS型柱溫箱；島津SPD-10Avp型紫外檢測器；北京慧博精瑞GS2010型色譜工作站。
美國丹法(Denver)1/10萬電子分析天平KQ-250DB數(shù)控型超聲波清洗器昆山市超聲儀器有限公司1.1.2試劑甲醇、乙腈、磷酸均為分析純，北京化工廠出品；重蒸水
1.1.3試藥蘆薈苷批號0782-200102，中國藥品生物制品檢定所復(fù)方蘆薈軟膠囊內(nèi)容物自制1.2色譜條件色譜柱Dikma DiamonsilTM(鉆石)C18(5μ，4.6×250mm)柱流動相乙腈-水(21∶79)-0.5％磷酸溶液檢測波長354nm；流速1.0ml/min；柱溫30℃1.3對照品溶液的制備精密稱取蘆薈苷對照品1.50mg，置2ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻線，搖勻，即可。
1.4供試品溶液的制備取復(fù)方蘆薈軟膠囊9批，取出內(nèi)容物，分別精密稱取0.5g，置25ml量瓶中，加甲醇適量，超聲提取30min，取出，放至室溫，補(bǔ)足溶劑至刻線，搖勻，用0.45μl的微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液即可。
在上述色譜條件下，分別精密吸取各供試品溶液10μl，注入液相色譜儀，每批進(jìn)樣3次，計(jì)算蘆薈苷峰面積的平均值，代入回歸方程中計(jì)算每粒制劑中蘆薈苷的含量。結(jié)果如表13。
表13 9批復(fù)方蘆薈軟膠囊中蘆薈苷含量測定結(jié)果

(附回歸方程為Y＝1.7476E-05x-2.4292E-01 r＝0.9998)結(jié)論通過對9批復(fù)方蘆薈軟膠囊制劑中蘆薈苷的含量測定，每粒復(fù)方蘆薈軟膠囊含蘆薈以蘆薈苷計(jì)為10.70～23.67mg，因此暫定每粒復(fù)方蘆薈軟膠囊中含蘆薈苷不得少于10mg。
2.朱砂的含量測定2.1儀器，試劑及試藥2.1.1儀器美國丹法(Denver)1/10萬電子分析天平50ml堿式滴定管圓底燒瓶2.1.2試劑硫酸AR 批號 20030207北京青興紅化工廠硝酸AR 批號 20000913北京化工廠高氯酸 AR 批號 020923 北京南尚樂化工廠水 二次重蒸水2.1.3試藥高錳酸鉀 AR 批號 20020322北京化工廠硫酸亞鐵 AR 批號 20030110北京化工廠硫酸鐵銨 AR 批號 20021208北京化工廠硫氰酸銨 AR 批號 20021024北京化工廠硝酸鉀AR 批號 20010410北京化工廠硝酸銀滴定液 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院分析化學(xué)室提供紅色硫化汞 CP 批號20027426 中國復(fù)方蘆薈軟膠囊內(nèi)容物自制2.2試驗(yàn)中所用試液的制備2.2.1 1％高錳酸鉀溶液稱取高錳酸鉀試藥1.02g，置100ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻線，搖勻，即可。
2.2.2 2％硫酸亞鐵溶液稱取硫酸亞鐵結(jié)晶8.01g，置100ml量瓶中，加新沸過的冷水溶解并稀釋至刻線，搖勻，即可。(臨用新配)2.2.3硫酸鐵銨指示液稱取硫酸鐵銨8g，加水100ml使溶解，即得。
2.2.4硫氰酸銨滴定液(1.0mol/L)取硫氫酸銨8.0g，加水使溶解成1000ml，搖勻。用AgNO3標(biāo)準(zhǔn)溶液標(biāo)定。
2.3供試品溶液的制備取復(fù)方蘆薈軟膠囊10批，取出內(nèi)容物，每份約3.0g，精密稱定，分別置100ml圓底燒瓶中，加硝酸15ml，緩慢加熱，預(yù)分解20min，冷卻后，加入硫酸30ml，高氯酸4ml，小心加熱25min，放置稍冷，再加入硝酸鉀1.5g，加熱20min，使朱砂完全溶解。放冷，加入1％硝酸溶液，搖勻，溶液轉(zhuǎn)入錐形瓶，再用1％硝酸溶液蕩洗，洗液并入錐形瓶中，作為供試品溶液。
2.4測定方法分別向上述供試品的錐形瓶中滴加1％高錳酸鉀試液，至溶液顯粉紅色，再滴加2％硫酸亞鐵試液至紅色消失后，加硫酸鐵銨指示液2ml，用硫氰酸銨滴定液(0.1mol/L)滴定。(每1ml硫氰酸銨滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于11.63mg的硫化汞(HgS))。每份滴定間隔20min。結(jié)果見表14。
表14 10批復(fù)方蘆薈軟膠囊中硫化汞的含量測定結(jié)果表

結(jié)論通過對10批復(fù)方蘆薈軟膠囊制劑中硫化汞的含量測定，每粒復(fù)方蘆薈軟膠囊含朱砂以硫化汞計(jì)為55.35～70.97mg，因此暫定每粒復(fù)方蘆薈軟膠囊中含硫化汞最低不得少于55mg，最高不得超過80mg。
本發(fā)明口服，一次1-2粒，一日1-2次。
實(shí)施例1將朱砂71g、青黛143g兩味藥材分別采用水飛法水飛成極細(xì)粉，過200目篩，烘干，混合均勻；將蘆薈143g、琥珀143g兩味藥材分別粉碎成極細(xì)粉，過240目篩，混合均勻；將朱砂、青黛的混合物和蘆薈、琥珀的混合物混合均勻，在攪拌狀態(tài)下逐漸加入聚乙二醇400、甘油，加熱使之保持在70℃并攪拌使之溶解，溶解后加入濕潤劑、助懸劑和穩(wěn)定劑等輔料，充分?jǐn)嚢枋蛊浠旌铣删鶆虻幕鞈乙?，再將混懸液用膠體磨研磨3次，藥液過160目篩，壓制軟膠囊。
實(shí)施例2將朱砂65g、青黛135g兩味藥材分別采用水飛法水飛成極細(xì)粉，過200目篩，烘干，混合均勻；將蘆薈135g、琥珀135g兩味藥材分別粉碎成極細(xì)粉，過240目篩，混合均勻；將朱砂、青黛的混合物和蘆薈、琥珀的混合物混合均勻，在攪拌狀態(tài)下逐漸加入聚乙二醇400、甘油，加熱使之保持在50℃并攪拌使之溶解，溶解后加入濕潤劑、助懸劑和穩(wěn)定劑等輔料，充分?jǐn)嚢枋蛊浠旌铣删鶆虻幕鞈乙?，再將混懸液用膠體磨研磨3次，藥液過160目篩，壓制軟膠囊。
實(shí)施例3將朱砂80g、青黛150g兩味藥材分別采用水飛法水飛成極細(xì)粉，過200目篩，烘干，混合均勻；將蘆薈150g、琥珀150g兩味藥材分別粉碎成極細(xì)粉，過240目篩，混合均勻；將朱砂、青黛的混合物和蘆薈、琥珀的混合物混合均勻，在攪拌狀態(tài)下逐漸加入聚乙二醇400、甘油，加熱使之保持在90℃并攪拌使之溶解，溶解后加入濕潤劑、助懸劑和穩(wěn)定劑等輔料，充分?jǐn)嚢枋蛊浠旌铣删鶆虻幕鞈乙?，再將混懸液用膠體磨研磨3次，藥液過160目篩，壓制軟膠囊。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方蘆薈軟膠囊制劑，其特征在于該制劑是按如下方法制成的蘆薈135-150重量份；青黛135-150重量份；朱砂65-80重量份；琥珀135-150重量份將朱砂、青黛兩味藥材分別采用水飛法水飛成極細(xì)粉，過180-200目篩，烘干，混合均勻；蘆薈、琥珀兩味藥材分別粉碎成極細(xì)粉，過200-240目篩，混合均勻；將朱砂、青黛的混合物和蘆薈、琥珀的混合物混合均勻，在攪拌狀態(tài)下逐漸加入溶劑，加熱使之保持在50-90℃并攪拌使之溶解，溶解后加入濕潤劑、助懸劑和穩(wěn)定劑等輔料，充分?jǐn)嚢枋蛊浠旌铣删鶆虻幕鞈乙?，再將混懸液用膠體磨研磨3次，藥液過160目篩，壓制軟膠囊。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方蘆薈軟膠囊制劑，其特征在于該制劑是按如下方法制成的將朱砂71g、青黛143g兩味藥材分別采用水飛法水飛成極細(xì)粉，過200目篩，烘干，混合均勻；將蘆薈143g、琥珀143g兩味藥材分別粉碎成極細(xì)粉，過240目篩，混合均勻；將朱砂、青黛的混合物和蘆薈、琥珀的混合物混合均勻，在攪拌狀態(tài)下逐漸加入聚乙二醇400、甘油，加熱使之保持在70℃并攪拌使之溶解，溶解后加入濕潤劑、助懸劑和穩(wěn)定劑等輔料，充分?jǐn)嚢枋蛊浠旌铣删鶆虻幕鞈乙?，再將混懸液用膠體磨研磨3次，藥液過160目篩，壓制軟膠囊。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方蘆薈軟膠囊制劑，其特征在于該制劑是按如下方法制成的將朱砂65g、青黛135g兩味藥材分別采用水飛法水飛成極細(xì)粉，過200目篩，烘干，混合均勻；將蘆薈135g、琥珀135g兩味藥材分別粉碎成極細(xì)粉，過240目篩，混合均勻；將朱砂、青黛的混合物和蘆薈、琥珀的混合物混合均勻，在攪拌狀態(tài)下逐漸加入聚乙二醇400、甘油，加熱使之保持在50℃并攪拌使之溶解，溶解后加入濕潤劑、助懸劑和穩(wěn)定劑等輔料，充分?jǐn)嚢枋蛊浠旌铣删鶆虻幕鞈乙?，再將混懸液用膠體磨研磨3次，藥液過160目篩，壓制軟膠囊。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方蘆薈軟膠囊制劑，其特征在于該制劑是按如下方法制成的將朱砂80g、青黛150g兩味藥材分別采用水飛法水飛成極細(xì)粉，過200目篩，烘干，混合均勻；將蘆薈150g、琥珀150g兩味藥材分別粉碎成極細(xì)粉，過240目篩，混合均勻；將朱砂、青黛的混合物和蘆薈、琥珀的混合物混合均勻，在攪拌狀態(tài)下逐漸加入聚乙二醇400、甘油，加熱使之保持在90℃并攪拌使之溶解，溶解后加入濕潤劑、助懸劑和穩(wěn)定劑等輔料，充分?jǐn)嚢枋蛊浠旌铣删鶆虻幕鞈乙?，再將混懸液用膠體磨研磨3次，藥液過160目篩，壓制軟膠囊。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的復(fù)方蘆薈軟膠囊制劑，其特征在于軟膠囊囊殼以明膠、水、甘油為原料，三者之間的重量比為明膠∶水∶甘油＝1∶0.9∶0.5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的復(fù)方蘆薈軟膠囊制劑，其特征在于溶劑可以是植物油、聚乙二醇400、異丙醇、甘油、水等中的任意一種或任意幾種的混合物；濕潤劑、助懸劑和穩(wěn)定劑等輔料可以是甘油、水、大豆卵磷脂、蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素、固態(tài)聚乙二醇等中的任意一種或幾種的混合物。
全文摘要
一種復(fù)方蘆薈軟膠囊制劑，該制劑是按如下方法制成的蘆薈135－150重量份、青黛135－150重量份、朱砂65－80重量份、琥珀135－150重量份，按處方量將朱砂、青黛兩味藥材分別采用水飛法水飛成極細(xì)粉，過180－200目篩，烘干，混合均勻；將蘆薈、琥珀兩味藥材分別粉碎成極細(xì)粉，過200－240目篩，混合均勻；將上述混合物混合均勻，在攪拌狀態(tài)下逐漸加入聚乙二醇400、甘油，加熱保持在50－90℃使之溶解，加入濕潤劑、助懸劑和穩(wěn)定劑等輔料，充分?jǐn)嚢枋蛊浠旌铣删鶆虻幕鞈乙?，將混懸液用膠體磨研磨3次，過160目篩，壓制軟膠囊。本發(fā)明生物利用度高、密封性好、含量準(zhǔn)確、易于吸收，質(zhì)量穩(wěn)定、易于攜帶和服用。
文檔編號A61K9/48GK1868520SQ200510016808
公開日2006年11月29日 申請日期2005年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月23日
發(fā)明者梁春偉 申請人:長春市新安藥業(yè)集團(tuán)有限公司