專利名稱：復(fù)方板蘭根口服液制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種治療由病毒感染引起的流感、乙型腦炎、乙型肝炎和腮腺炎等疾病的復(fù)方板蘭根口服液制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
流感、乙型腦炎、乙型肝炎、腮腺炎都是由病毒感染引起的流行性很強的疾病，特別是乙型肝炎在我國的患病人群仍處于上升趨勢。
目前，市場上用于治療流感、乙型腦炎、乙型肝炎和腮腺炎的藥物種類很多，比如復(fù)方板藍根顆粒具有清熱解毒、涼血的功能。用于瘟病發(fā)熱、出斑、風(fēng)熱感冒、咽喉腫爛、流行性乙型腦炎、肝炎、腮腺炎。但復(fù)方板藍根顆粒價格高，服用不方便，吸收較差，效果不理想，質(zhì)量不穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種吸收好、奏效迅速、服用量小、服用方便、質(zhì)量穩(wěn)定的復(fù)方板蘭根口服液制劑及其制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案是板藍根500-700重量份大青葉750-1050重量份以上兩味藥加水煎煮兩次，加水量為6-10倍量，每次1小時，濾過，合并濾液，濃縮到相對密度為1.10，加入三倍量乙醇，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加入蔗糖80-120重量份，加水至800-1200ml，攪勻，靜置，濾過，灌封，滅菌，即得。
板藍根十字花科植物菘藍Isatis indigotica Fort.的干燥根。
大青葉十字花科植物菘藍Isatis indigotica Fort.的干燥葉。
本發(fā)明口服液清熱解毒、涼血。用于瘟病發(fā)熱，出斑、風(fēng)熱感冒，咽喉腫爛，流行性乙型腦炎，肝炎，腮腺炎。具有吸收好，奏效迅速，服用量小，服用方便，經(jīng)滅菌處理密封包裝后，質(zhì)量穩(wěn)定等特點，是較理想的劑型。清熱解毒、涼血。用于瘟病發(fā)熱，出斑、風(fēng)熱感冒，咽喉腫爛，流行性乙型腦炎，肝炎，腮腺炎。
以下實驗例用于進一步說明本發(fā)明試驗例1 提取工藝技術(shù)條件的優(yōu)選1、加水量的考察取處方量藥材，加入6倍量水就可完全浸沒藥粉，故選擇加水量為藥材的6倍、8倍、10倍。
考察指標以靛玉紅的含量為指標。
含量測定方法參照質(zhì)量標準中含量測定方法進行。
實驗過程按1/3處方量稱取藥材，分別加6、8、10倍量的水，煎煮兩次，每次1小時，濾過，合并濾液，作為供試品，參照質(zhì)量標準中含量測定方法進行含量測定。
重復(fù)兩次上述實驗，結(jié)果如下。
表1 不同加水量提取液中靛玉紅的含量(mg)
由上表可見，加水量為10倍時，其提取液中靛玉紅的含量最高，為2.8841mg，故確定其最佳加水量為10倍。
2、濃縮條件的考察由于用水煎煮的藥液中含大量的蛋白質(zhì)等大分子成分，該類成分作用不明顯，又占較大的體積，增加服用量，影響澄明度，給服用帶來不便，因此考慮除去此類成分，提高療效，便于服用。
為了解決這一問題，采用常規(guī)的加乙醇使沉淀的方法進行純化，以除去可溶性大分子雜質(zhì)。為了最大限度地除去大分子雜質(zhì)而又使有效成分損失最小，以醇沉后醇溶液中靛玉紅的含量為指標，考察了藥液濃縮的合理程度。
取處方量藥材，加10倍量的水，煎煮兩次，每次1小時，濾過，合并濾液，濾液平均分成三份，分別濃縮至相對密度分別為1.05、1.10、1.15后，各加入三倍量乙醇，攪勻，靜置24小時，濾過，回收乙醇至無醇味，殘留液加水至一定體積，攪勻，作為供試品溶液，參照質(zhì)量標準中含量測定方法對上述各溶液中的靛玉紅進行含量測定。同上操作，另做兩次實驗，結(jié)果如下表2 水煎液濃縮條件的考察結(jié)果-靛玉紅含量(mg)

依表二靛玉紅的含量，其濃縮最佳程度應(yīng)為相對密度1.10。
工藝驗證實驗按處方量稱取板藍根600g、大青葉900g，加10倍量水，煎煮兩次，每次1小時，濾過，合并濾液，濃縮到相對密度為1.10，加入三倍量乙醇，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加入蔗糖l00g，加水至1000ml，攪勻，靜置，濾過，灌封，滅菌，即得。 表3 工藝驗證結(jié)果

由表三可知這三批試驗數(shù)據(jù)之間無明顯差異，工藝穩(wěn)定，最后確定水煎煮的工藝為提取2次，加水量為10倍量，提取時間為1小時，醇沉工藝為濃縮至相對密度為1.10，加入三倍量乙醇，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加入蔗糖l00g，加水至1000ml，攪勻，靜置，濾過，灌封，滅菌，即得。
試驗例2 制劑成型工藝研究1、蔗糖粉加入量的確定根據(jù)中藥口服液的要求，加入蔗糖量一般不能超過20％，故選擇了加蔗糖量分別為10％、15％和20％進行考察澄明度和口感，結(jié)果，當加入蔗糖量為10％時，澄明度和口感均較理想，故確定本品的蔗糖加入量為10％。
依上述最優(yōu)工藝制得三批樣品。(分別1倍、2倍、3倍處方量)其成品率見表4。表4 成品率測定結(jié)果

2、穩(wěn)定性研究將上述三批樣品于室溫留樣放置三個月，色澤無明顯差異，無明顯沉淀現(xiàn)象，基本穩(wěn)定，故確定此工藝為最佳工藝。
3、中試生產(chǎn)研究(1)取處方量20倍原料投料，依上述工藝，試制三批中試產(chǎn)品，結(jié)果見表5。表5 中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)(用料量為原處方的20倍)

三批中試產(chǎn)品性狀、含量、檢查等項均符合要求。
試驗例3 本發(fā)明制劑的標準測定1、澄明度用肉眼對十批樣品的澄明度進行觀察，符合規(guī)定。
表6 澄明度測定結(jié)果

2、裝量差異按中國藥典2000年版一部，附錄IJ合劑項下要求，對十批樣品的裝量差異進行檢查，符合規(guī)定。
表7 裝量差異測定結(jié)果

3、pH值按中國藥典2000年版一部，附錄VII G pH值測定法項下要求，對十批樣品的pH值進行檢查，pH值符合本標準規(guī)定。
表8 PH值測定結(jié)果

4、相對密度按中國藥典2000年版一部，附錄VII A相對密度測定法項下要求，對十批樣品的相對密度進行測定，符合本標準規(guī)定。
表9 相對密度測定結(jié)果

5、微生物限度檢查照中國藥典2000年版一部，附錄XIII C微生物限度檢查法項下要求，對十批樣品的微生物進行檢查，測定結(jié)果符合規(guī)定。
表10 微生物檢查結(jié)果

6、重金屬的檢查取本品三批樣品，批號分別為20030412、20030414、20030418各1支，按中國藥典2000年版一部附錄IX E重金屬檢查法項下操作，檢測本制劑重金屬含量。檢測結(jié)果表明本制劑重金屬含量低于百萬分之十，低于藥典規(guī)定的限度。
7、砷鹽的檢查取本品三批樣品，批號分別為20030412、20030414，20030418各1支，蒸干，殘渣上覆蓋氫氧化鈣1g，緩緩熾灼至炭化，繼續(xù)在500～600℃熾灼至完全灰化，放冷，加鹽酸5ml與水2ml置A瓶中，按中國藥典2000年版一部附錄IX F砷鹽檢查法(骨蔡氏法)項下，自“再加碘化鉀試液5ml”起依法操作，檢測本品砷鹽含量。結(jié)果表明本品砷鹽含量低于百萬分之二，低于藥典規(guī)定的限度。
試驗例4 本發(fā)明口服液制劑與相同配方的顆粒劑在吸收及生物利用度方面的比較研究。
取成年beagle犬20只，隨機分2組。來考察本發(fā)明口服液和顆粒劑在體內(nèi)的吸收差異。各組beagle犬分別以臨床劑量的10倍量。一次性給藥。本發(fā)明口服液10/支×10支，顆粒劑150g，給藥后，以制劑中的靛玉紅為檢測指標，用HPLC法測定在不同時間點beagle犬血液中靛玉紅的血藥濃度。血藥濃度-時間曲線下面積(AUC0-t)用樣度法，血藥峰濃度和達峰時間(Tmax)通過試驗數(shù)據(jù)直接得到，采用雙單測栓驗法對本發(fā)明口服液劑型和顆粒劑的AUC進行了生物等效性評價，消除半衰期(T1/2)采用3PB7藥代動力程序模擬計算。
兩種劑型藥特代謝動力學(xué)參數(shù)比較見表11、12表11 本發(fā)明口服液劑型的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)

表12 顆粒劑型的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)

試驗例5 本發(fā)明質(zhì)量控制方法(一)鑒別方法取本品30ml，加硫酸鈉飽和的水溶液30ml，用乙醚振搖提取2次，每次30ml，合并乙醚液，用1％氫氧化鈉溶液洗滌2次，每次20ml，再用水洗滌3次，每次20ml，取乙醚液，蒸干，殘渣加氯仿1ml使溶解，作為供試品溶液。另分別取板藍根和大青葉藥材各1g，同上操作，制成板藍根和大青葉對照藥材對照溶液。再取靛玉紅對照品，加氯仿制成每1ml含20g的溶液，作為對照品溶液。吸取上述供試品溶液、板藍根對照藥材溶液、大青葉對照藥材溶液、對照品溶液各101，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以苯-氯仿-丙酮5∶4∶1為展開劑，展開，取出，晾干。供試品色譜中，在與對照藥材和對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
(二)含量測定靛玉紅為大青葉和板藍根的主要活性成分，因此本發(fā)明以靛玉紅的含量作為質(zhì)量控制的指標，采用高效液相法測定靛玉紅的含量。
測定法 分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
1、試驗條件1.1、儀器與試藥Agilent 1100N液相色譜儀，二極管陣列檢測器，檢測波長544nm，分析柱ODS C18柱。
1.2、色譜條件用十八烷基鍵合硅膠為填充劑；乙腈∶水(60∶40)為流動相；流速0.8ml/min；檢測波長為544nm；柱溫40C。理論板數(shù)按靛玉紅峰計算應(yīng)不低于2000。
1.3、供試品溶液的制備取本品5支，充分振搖，傾出內(nèi)容物，混勻，精密量取3ml至50ml量瓶中，加水至刻度，加硫酸鈉飽和的水溶液25ml，用乙醚-正丁醇(1∶1)混合溶液振搖提取4次，每次25ml，合并提取液，蒸干，殘渣加甲醇使溶解，轉(zhuǎn)移至5ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，用微孔濾膜(0.45μm)濾過，即得。
2、本發(fā)明制劑中靛玉紅的含量測定按本發(fā)明質(zhì)量標準中含量測定方法操作，制備供試品溶液，測定十批本發(fā)明復(fù)方板藍根口服液中靛玉紅的含量，測定結(jié)果見表11。
表11 復(fù)方板藍根口服液中靛玉紅的含量測定結(jié)果

測定結(jié)果表明，復(fù)方板藍根口服液中靛玉紅的含量基本穩(wěn)定，故在平均含量的基礎(chǔ)上，總含量下浮20％制定本制劑含量限度，每支復(fù)方板藍根口服液中靛玉紅的含量不得低于60.85μg。
3、處方中板藍根和大青葉藥材中的靛玉紅的含量測定另外，按含量測定方法操作，對板藍根和大青葉藥材中的靛玉紅進行了含量測定，測定結(jié)果見表12。
表12 板藍根藥材中靛玉紅的含量測定結(jié)果

測定結(jié)果表明，板藍根和大青葉藥材中靛玉紅的含量基本穩(wěn)定。
實施例1按處方量稱取板藍根600g、大青葉900g，加10倍量水，煎煮兩次，每次1小時，濾過，合并濾液，濃縮到相對密度為1.10，加入三倍量乙醇，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加入蔗糖100g，加水至1000ml，攪勻，靜置，濾過，灌封，滅菌，即得。
實施例2按處方量稱取板藍根500g、大青葉750g，加6倍量水，煎煮兩次，每次1小時，濾過，合并濾液，濃縮到相對密度為1.10，加入三倍量乙醇，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加入蔗糖80g，加水至800ml，攪勻，靜置，濾過，灌封，滅菌，即得。
實施例3按處方量稱取板藍根700g、大青葉1050g，加10倍量水，煎煮兩次，每次1小時，濾過，合并濾液，濃縮到相對密度為1.10，加入三倍量乙醇，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加入蔗糖120g，加水至1200ml，攪勻，靜置，濾過，灌封，滅菌，即得。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方板蘭根口服液制劑，其特征在于該口服液是按如下方法制成的板藍根500-700重量份大青葉750-1050重量份以上兩味藥加水煎煮兩次，加水量為6-10倍量，每次1小時，濾過，合并濾液，濃縮到相對密度為1.10，加入三倍量乙醇，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加入蔗糖80-120重量份，加水至800-1200ml，攪勻，靜置，濾過，灌封，滅菌，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方板蘭根口服液制劑，其特征在于該口服液是按如下方法制成的板藍根500g大青葉800g以上兩味藥加水煎煮兩次，加10倍量水，煎煮兩次，每次1小時，濾過，合并濾液，濃縮到相對密度為1.10，加入三倍量乙醇，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加入蔗糖100g，加水至1000ml，攪勻，靜置，濾過，灌封，滅菌，即得。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方板蘭根口服液制劑，其特征在于該口服液是按如下方法制成的板藍根500g大青葉750g以上兩味藥加水煎煮兩次，加6倍量水，煎煮兩次，每次1小時，濾過，合并濾液，濃縮到相對密度為1.10，加入三倍量乙醇，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加入蔗糖80g，加水至800ml，攪勻，靜置，濾過，灌封，滅菌，即得。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方板蘭根口服液制劑，其特征在于該口服液是按如下方法制成的板藍根700g大青葉1050g以上兩味藥加水煎煮兩次，加10倍量水，煎煮兩次，每次1小時，濾過，合并濾液，濃縮到相對密度為1.10，加入三倍量乙醇，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加入蔗糖120g，加水至1200ml，攪勻，靜置，濾過，灌封，滅菌，即得。
全文摘要
一種復(fù)方板蘭根口服液制劑，該口服液制劑是按如下方法制成的板蘭根500－700重量份、大青葉750－1050重量份，按處方量將上述兩味藥混合加水煎煮兩次，加水量為6－10倍量，每次1小時，濾過，合并濾液，濃縮到相對密度為1.10，加入三倍量乙醇，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加入蔗糖80－120重量份，加水至800－1200ml，攪勻，靜置，濾過，灌封，滅菌，即得。本發(fā)明口服液具有吸收好，奏效迅速，服用量小，服用方便，經(jīng)滅菌處理密封包裝后，質(zhì)量穩(wěn)定等特點，是較理想的劑型。
文檔編號A61P31/12GK1868501SQ200510016809
公開日2006年11月29日 申請日期2005年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月23日
發(fā)明者梁春偉 申請人:長春市新安藥業(yè)集團有限公司