專利名稱：澳洲茄胺氫溴酸鹽及其制備方法和在醫(yī)藥上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有抗癌、平喘活性的化合物澳洲茄胺氫溴酸鹽，以及澳洲茄胺氫溴酸鹽的制備方法和以澳洲茄胺氫溴酸鹽做為一類新藥的新藥源在抗癌、平喘等醫(yī)藥上的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
國(guó)內(nèi)外已有龍葵、澳洲茄和黃果茄的化學(xué)成份，澳洲茄胺、澳洲茄胺鹽酸鹽、澳洲茄胺硫酸鹽、澳洲茄胺有機(jī)酸鹽及其提取制備方法和在醫(yī)藥上的應(yīng)用的專利及報(bào)道，但尚未發(fā)現(xiàn)澳洲茄胺氫溴酸鹽的相關(guān)信息。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種抗癌、平喘活性強(qiáng)，毒副作用小，性質(zhì)穩(wěn)定，溶解性好，制備工藝簡(jiǎn)便的澳洲茄胺氫溴酸鹽及其制備方法和將該化合物做為一類抗癌、平喘新藥的新藥源在醫(yī)藥上的應(yīng)用，為人類增添新的理想的抗癌、平喘藥物，取代療效差、毒副作用大、生產(chǎn)工藝復(fù)雜的已有抗癌藥物，造福于人類。
本發(fā)明的澳洲茄胺氫溴酸鹽的制備原理是將龍葵、澳洲茄、黃果茄中的總生物堿，即α—澳洲茄堿、β—澳洲茄堿、γ—澳洲茄堿、邊緣茄堿的混合物水解，將其全部轉(zhuǎn)化成澳洲茄胺氫溴酸鹽，達(dá)到用強(qiáng)極化分子藥效活性基團(tuán)增強(qiáng)分子藥效活性的目的。其反應(yīng)如下
澳洲茄胺 澳洲茄胺氫溴酸鹽
澳洲茄次堿R＝H α-澳洲茄堿 β-澳洲茄堿 邊緣茄堿 γ-澳洲茄堿本發(fā)明的目的是提供一種澳洲茄胺氫溴酸鹽。
這種澳洲茄胺氫溴酸鹽具有以下結(jié)構(gòu)及性質(zhì)特征1、澳洲茄胺氫溴酸鹽的結(jié)構(gòu)式 澳洲茄胺氫溴酸鹽分子式C27H44O2NBr，澳洲茄胺氫溴酸鹽分子量494.6。
2、澳洲茄胺氫溴酸鹽的理化性質(zhì)(1)物理性質(zhì)澳洲茄胺氫溴酸鹽為白色結(jié)晶，無熔點(diǎn)，185.31℃開始分解，易溶于甲醇、乙醇、氯仿等有機(jī)溶劑，能溶于水0.2mg/ml。
(2)化學(xué)性質(zhì)①顏色反應(yīng) 澳洲茄胺氫溴酸鹽的乙醇或甲醇溶液點(diǎn)于濾紙上，烘干后噴SbCl3乙醇溶液，點(diǎn)樣處斑點(diǎn)為紅色。
②溴離子特性反應(yīng) 向澳洲茄胺氫溴酸鹽水溶液0.2mg/ml中滴加AgNO3的水溶液1.0mg/ml，溶液中呈現(xiàn)淺黃色沉淀。
③薄層層析特征 將澳洲茄胺氫溴酸鹽95％乙醇溶液0.2mg/ml點(diǎn)于硅膠G層析板原點(diǎn)線上，以1∶10甲醇氯仿為展開液，用SbCl3乙醇溶液顯色，斑點(diǎn)為紅色，Rf值為0.73。
(3)紅外光譜特征澳洲茄胺氫溴酸鹽紅外光譜數(shù)據(jù)表見表1。
表1

(表中強(qiáng)度VS極強(qiáng)，S強(qiáng)，m中強(qiáng)，W弱。)
本發(fā)明的另一目的是提供澳洲茄胺氫溴酸鹽的制備方法。
本發(fā)明的澳洲茄胺氫溴酸鹽是以茄科植物龍葵(Solanum Nigrum L)、澳洲茄(Solanum aviculare parst)和黃果茄(Solanum xanthocar pum Schrad，etwendl)的生果或其全草為原料，提取總生物堿，經(jīng)水解再將其全部轉(zhuǎn)化成澳洲茄胺氫溴酸鹽，其制備方法如下(1)原料處理及粗總生物堿的提取將龍葵、澳州茄或黃果茄的生果或全草經(jīng)篩選、粉碎壓汁、固液分離得藥汁、藥渣，用酸性水溶液浸取藥渣，固液比1∶1，浸取2-3次，固液分離得浸液，合并藥汁及浸液，放置沉降，取上清液過濾，加熱濾液至80-90℃時(shí)，加堿性水溶液至PH7-7.5后，再向熱濾液中加銨鹽或氨水至PH8-9，冷卻沉降除上清液，對(duì)下濁液離心，固液分離，得膏狀粗總生物堿；(2)總生物堿的精制用酸性水溶液溶解粗總生物堿，固液比1∶10-30，加熱至沸，除上浮物，冷卻過濾，加熱濾液至80-90℃時(shí)加堿性水溶液至PH7-7.5后，再向熱濾液中加銨鹽或氨水至PH8-9，冷卻沉降除上清液，對(duì)下濁液離心，固液分離干燥，得總生物堿；(3)澳洲茄胺氫溴酸鹽的制備將總生物堿溶解于2-10％鹽酸的水溶液或乙醇溶液中，固液比1∶20-30，加熱至沸1-3小時(shí)，冷卻結(jié)晶，過濾，水洗至中性干燥，得結(jié)晶I，用2-10％NaOH的95％乙醇溶解結(jié)晶I，加熱至沸40-120分鐘熱過濾，冷卻結(jié)晶，過濾，水洗至中性干燥，得結(jié)晶II，用90-100％乙醇溶解結(jié)晶II，固液比1∶20-30，加熱至沸，熱過濾，向熱濾液中加氫溴酸至PH＞1，加熱至沸20-60分鐘后，用水調(diào)至過飽和，冷卻至結(jié)晶完全折出，過濾，水洗至中性干燥，得澳洲茄胺氫溴酸鹽。
上述制備方法中，所用的酸可以是甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸等有機(jī)酸；也可以是鹽酸、硫酸、氫溴酸等無機(jī)酸；所用的堿可以是NaOH、KOH、Na2CO3、Ca(OH)2等；所用的銨鹽可以是(NH4)2CO3、NH4HCO3等。
本發(fā)明的又一目的是提供澳洲茄胺氫溴酸鹽做為一類新藥的新藥源在抗癌、平喘等醫(yī)藥上的應(yīng)用。
經(jīng)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，澳洲茄胺氫溴酸鹽具有如下作用(1)抗癌作用藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，澳洲茄胺氫溴酸鹽0.1-0.4mg/kg靜脈注射給藥7天，對(duì)小鼠移植性實(shí)體型H22肝癌抑制三次重復(fù)實(shí)驗(yàn)，抑制率為53-77.4％。
(2)平喘作用藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，澳洲茄胺氫溴酸鹽灌胃給藥50-100mg/kg能顯著對(duì)抗組織胺誘發(fā)的豚鼠哮喘P＜0.01；1×10-6mol.ml2能顯著擴(kuò)張豚鼠支氣管平滑肌P＜0.01。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，澳洲茄胺氫溴酸鹽是一種具有顯著抗癌、平喘作用的一類新藥的新藥源，其用途主要做為治療以下疾病的醫(yī)藥制造1、抗癌藥物的制造(1)治療肝癌、肺癌、胃癌、腎癌、宮頸癌、胰頭癌、腸癌、白血病等針劑的制造。
(2)治療肝癌、肺癌、胃癌、腎癌、宮頸癌、胰頭癌、腸癌、白血病等口服制劑的制造。
2、平喘藥物的制造(1)治療哮喘病針劑的制造。
(2)治療哮喘病口服制劑的制造。
本發(fā)明制備方法所得的澳洲茄胺氫溴酸鹽的純度≥98％。原料來源豐富價(jià)廉，總堿的提取采用酸浸取堿沉淀法，所用試劑成本低、無環(huán)境污染。具有制備工藝及設(shè)備簡(jiǎn)便通用、生產(chǎn)周期短、產(chǎn)品純度高、藥效活性強(qiáng)等特點(diǎn)。該化合物做為中藥一類新藥的新藥源，可在抗癌、平喘等醫(yī)藥上廣泛應(yīng)用，具有較大推廣價(jià)值，實(shí)施后必將產(chǎn)生顯著社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。


圖1是本發(fā)明澳洲茄胺氫溴酸鹽制備方法的工藝流程圖。
圖2、3是本發(fā)明所得澳洲茄胺氫溴酸鹽的熱重/差熱綜合熱分析(TG/DTA)圖。
圖4是本發(fā)明所得澳洲茄胺氫溴酸鹽的紅外光譜圖。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合附圖和給出的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述，但本發(fā)明并不限于實(shí)施例，本專業(yè)的普通技術(shù)人員作某些等效改變，均在本發(fā)明保護(hù)范圍之內(nèi)。
實(shí)施例1 以龍葵為原料制備澳洲茄胺氫溴酸鹽參照?qǐng)D1，以龍葵生果為原料制備澳洲茄胺氫溴酸鹽，制備方法如下(1)稱取1000kg 9月下旬采收的龍葵生果，去除雜物，用磨漿機(jī)粉碎固液分離得藥汁、藥渣。將藥渣用1％鹽酸水溶液浸取2次，固液比1∶1，用磨漿機(jī)固液分離得浸液。合并藥汁和浸液，放置沉降，取上清液過濾，加熱濾液至80℃時(shí)加20％NaOH水溶液至PH7.5后，再向熱溶液中加(NH4)2CO3飽和水溶液至PH8，冷卻沉降，除上清液，離心下濁液，得膏狀粗總生物堿。
(2)用1％鹽酸水溶液溶解粗總生物堿，固液比1∶30，加熱至沸除上浮物，冷卻過濾，加熱濾液至80℃時(shí)，加20％NaOH水溶液至PH7.5后加濃(NH4)2CO3水溶液至PH8，冷卻沉降，除上清液，離心下濁液，干燥得總生物堿。
(3)將總生物堿溶解于4％鹽酸水溶液中，固液比1∶30，加熱至沸2小時(shí)，冷卻結(jié)晶，過濾，水洗至中性干燥，得結(jié)晶I；用3％NaOH的95％乙醇溶液溶解結(jié)晶I，加熱至沸60分鐘，熱過濾，冷卻結(jié)晶，過濾，水洗至中性干燥，得結(jié)晶II；用95％乙醇溶解結(jié)晶II，固液比1∶20，加熱至沸，熱過濾，向熱濾液中加氫溴酸至PH＞1，水浴加熱回流20分鐘后，加水調(diào)至溶液有結(jié)晶析出，冷卻結(jié)晶，過濾，水洗至中性干燥，得白色澳洲茄胺氫溴酸鹽結(jié)晶203.4g，純度為99.01％，按干品計(jì)算收率1.97‰。
實(shí)施例2 以黃果茄為原料制備澳洲茄胺氫溴酸鹽參照?qǐng)D1，制備方法如下(1)稱取1000kg 9月下旬采收的黃果茄生果，去除雜物，用磨漿機(jī)粉碎固液分離得藥汁、藥渣。將藥渣用3％甲酸水溶液浸取2次，固液比1∶1，用磨漿機(jī)固液分離得浸液。合并藥汁和浸液，放置沉降，取上清液過濾，加熱濾液至80℃時(shí)加20％NaOH水溶液至PH7.5后，再向熱溶液中加NH4HCO3飽和水溶液至PH8，冷卻沉降，除上清液，離心下濁液，得膏狀粗總生物堿。
(2)用3％甲酸水溶液溶解粗總生物堿，固液比1∶30，加熱至沸除上浮物，冷卻過濾，加熱濾液至80℃時(shí)，加20％NaOH水溶液至PH7.5后加濃NH4HCO3水溶液至PH8，冷卻沉降，除上清液，離心下濁液，干燥得總生物堿。
(3)將總生物堿溶解于含4％鹽酸的40％乙醇溶液中，固液比1∶30，加熱至沸2小時(shí)，冷卻結(jié)晶，過濾，水洗至中性干燥，得結(jié)晶I；用3％NaOH的95％乙醇溶液溶解結(jié)晶I，加熱至沸60分鐘，熱過濾，冷卻結(jié)晶，過濾，水洗至中性干燥，得結(jié)晶II；用95％乙醇溶解結(jié)晶II，固液比1∶20，加熱至沸，熱過濾，向熱濾液中加20％氫溴酸至PH＞1，水浴加熱回流40分鐘后，加水調(diào)至溶液有結(jié)晶析出，冷卻結(jié)晶，過濾，水洗至中性，干燥得白色澳洲茄胺氫溴酸鹽結(jié)晶170.6g，純度為98.8％，按干品計(jì)算收率1.71‰。
實(shí)施例3 以澳洲茄生果為原料制備澳洲茄胺氫溴酸鹽參照?qǐng)D1，制備方法如下(1)稱取1000kg 9月下旬采收的澳洲茄生果，去除雜物，用磨漿機(jī)粉碎固液分離得藥汁、藥渣。將藥渣用3％乙酸水溶液浸取2次，固液比1∶1，用磨漿機(jī)固液分離得浸液。合并藥汁和浸液，放置沉降，取上清液過濾，加熱濾液至80℃時(shí)加Ca(OH)2飽和水溶液至PH7.5后，再向熱溶液中加(NH4)2CO3飽和水溶液至PH8，冷卻沉降，除上清液，離心下濁液，得膏狀粗總生物堿。
(2)用3％乙酸水溶液溶解粗總生物堿，固液比1∶30，加熱至沸除上浮物，冷卻過濾，加熱濾液至80℃時(shí)，加Ca(OH)2飽和水溶液至PH7.5后加濃(NH4)2CO3水溶液至PH8，冷卻沉降，除上清液，離心下濁液，干燥得總生物堿。
(3)將總生物堿溶解于4％鹽酸水溶液中，固液比1∶30，加熱至沸2小時(shí)，冷卻結(jié)晶，過濾，水洗至中性干燥，得結(jié)晶I；用3％NaOH的95％乙醇溶液溶解結(jié)晶I，加熱至沸60分鐘，熱過濾，冷卻結(jié)晶，過濾，水洗至中性干燥，得結(jié)晶II；用95％乙醇溶解結(jié)晶II，固液比1∶20，加熱至沸，熱過濾，向熱濾液中加入氫溴酸至PH＞1，水浴加熱回流60分鐘后，加水調(diào)至溶液有結(jié)晶析出為止，冷卻結(jié)晶，過濾，水洗至中性干燥，得白色澳洲茄胺氫溴酸鹽結(jié)晶162.1g，純度為99.4％，按干品計(jì)算收率1.601‰。
實(shí)施例4 以龍葵、澳州茄、黃果茄的全草為原料制備澳洲茄胺氫溴酸鹽參照?qǐng)D1，以龍葵、澳州茄、黃果茄的全草為原料制備澳洲茄胺氫溴酸鹽，制備方法如下(1)稱取9月下旬采收的龍葵、澳州茄、黃果茄的全草各400kg混合，去除雜物，用磨漿機(jī)粉碎固液分離得藥汁、藥渣。將藥渣用1％鹽酸水溶液浸取2次，固液比1∶1，用磨漿機(jī)固液分離得浸液。合并藥汁和浸液，放置沉降，取上清液過濾，加熱濾液至80℃時(shí)加20％NaOH水溶液至PH7.5后，再向熱溶液中加(NH4)2CO3飽和水溶液至PH8，冷卻沉降，除上清液，離心下濁液，得膏狀粗總生物堿。
(2)用1％鹽酸水溶液溶解粗總生物堿，固液比1∶30，加熱至沸除上浮物，冷卻過濾，加熱濾液至80℃時(shí)，加20％NaOH水溶液至PH7.5后加濃(NH4)2CO3水溶液至PH8，冷卻沉降，除上清液，離心下濁液，干燥得總生物堿。
(3)將總生物堿溶解于4％鹽酸水溶液中，固液比1∶30，加熱至沸2小時(shí)，冷卻結(jié)晶，過濾，水洗至中性干燥，得結(jié)晶I；用3％NaOH的95％乙醇溶液溶解結(jié)晶I，加熱至沸60分鐘，熱過濾，冷卻結(jié)晶，過濾，水洗至中性干燥，得結(jié)晶II；用95％乙醇溶解結(jié)晶II，固液比1∶20，加熱至沸，熱過濾，向熱濾液中加氫溴酸至PH＞1，水浴加熱回流20分鐘后，加水調(diào)至溶液有結(jié)晶析出，冷卻結(jié)晶，過濾，水洗至中性干燥，得白色澳洲茄胺氫溴酸鹽結(jié)晶99.87g，純度為99.03％，按干品計(jì)算收率0.98‰。
實(shí)施例5 澳洲茄胺氫溴酸鹽的特征測(cè)試將上述各實(shí)施例所得澳洲茄胺氫溴酸鹽等量混合取樣，送中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所測(cè)試部，作熱重/差熱綜合熱分析、紅外光譜分析等測(cè)試。
澳洲茄胺氫溴酸鹽熱重/差熱綜合熱分析TG/DTA圖，見圖2、3；澳洲茄胺氫溴酸鹽紅外光譜圖，見圖4。
測(cè)試結(jié)果顯示，本發(fā)明所得確為澳洲茄胺氫溴酸鹽。
實(shí)施例6 澳洲茄胺氫溴酸鹽針劑的制備稱取澳洲茄胺氫溴酸鹽3.00g，用50％乙醇溶解，用0.22μ膜過濾，濾液分裝于10ml注射安瓶?jī)?nèi)，10ml/瓶，封蓋110℃高壓滅菌30分鐘，冷卻取出，得100瓶濃度3.0mg/ml澳洲茄胺氫溴酸鹽針劑。
實(shí)施例7 澳洲茄胺氫溴酸鹽凍干粉注射劑的制備將澳洲茄胺氫溴酸鹽在無菌條件下經(jīng)微粒處理至0.1-1.0微米的微粒后稱取3.00g，加注射用水溶解至200ml，經(jīng)110℃高壓滅菌30分鐘后，將其分裝于100個(gè)10ml/瓶容量的注射安瓶中，2ml/瓶，經(jīng)凍干處理，封瓶，得100瓶澳洲茄胺氫溴酸鹽凍干粉注射劑。
實(shí)施例8 澳洲茄胺氫溴酸鹽膠囊劑的制備取43.0g澳洲茄胺氫溴酸鹽，與110g淀粉粒于容器中混均，得1000粒一個(gè)處方量的膠囊內(nèi)容物，將2#藍(lán)白膠囊放于可容納400粒膠囊板上，稱取60.0g內(nèi)容物裝入400粒膠囊中，封囊，重復(fù)操作，鋁塑封板，10粒/板，得1000粒40mg/粒(扣除損失部分6-7％)即100板澳洲茄胺氫溴酸鹽膠囊。
權(quán)利要求
1.一種下述通式(I)的澳洲茄胺氫溴酸鹽
2.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟(1)原料處理及粗總生物堿的提取將龍葵、澳州茄或黃果茄的生果或全草經(jīng)篩選、粉碎壓汁、固液分離得藥汁、藥渣，用酸性水溶液浸取藥渣，固液比1∶1，浸取2-3次，固液分離得浸液，合并藥汁及浸液，放置沉降，取上清液過濾，加熱濾液至80-90℃時(shí)，加堿性水溶液至PH 7-7.5后，再向熱濾液中加銨鹽或氨水至PH 8-9，冷卻沉降除上清液，對(duì)下濁液離心，固液分離，得膏狀粗總生物堿；(2)總生物堿的精制用酸性水溶液溶解粗總生物堿，固液比1∶10-30，加熱至沸，除上浮物，冷卻過濾，加熱濾液至80-90℃時(shí)加堿性水溶液至PH 7-7.5后，再向熱濾液中加銨鹽或氨水至PH 8-9，冷卻沉降除上清液，對(duì)下濁液離心，固液分離干燥，得總生物堿；(3)澳洲茄胺氫溴酸鹽的制備將總生物堿溶解于2-10％鹽酸的水溶液或乙醇溶液中，固液比1∶20-30，加熱至沸1-3小時(shí)，冷卻結(jié)晶，過濾，水洗至中性干燥，得結(jié)晶I，用2-10％NaOH的95％乙醇溶解結(jié)晶I，加熱至沸40-120分鐘熱過濾，冷卻結(jié)晶，過濾，水洗至中性干燥，得結(jié)晶II，用90-100％乙醇溶解結(jié)晶II，固液比1∶20-30，加熱至沸，熱過濾，向熱濾液中加氫溴酸至PH＞1，加熱至沸20-60分鐘后，用水調(diào)至過飽和，冷卻至結(jié)晶完全折出，過濾，水洗至中性干燥，得澳洲茄胺氫溴酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述化合物的制備方法，其特征在于上述制備方法中，所用的酸可以是甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸等有機(jī)酸；也可以是鹽酸、硫酸、氫溴酸等無機(jī)酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述化合物的制備方法，其特征在于上述制備方法中，所用的堿可以是NaOH、KOH、Na2CO3、Ca(OH)2等。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述化合物的制備方法，其特征在于上述制備方法中，所用的銨鹽可以是(NH4)2CO3、NH4HCO3等。
6.權(quán)利要求1的化合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1的化合物在制備平喘藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種具有顯著抗癌、平喘作用，毒副作用小，性質(zhì)穩(wěn)定，溶解性好的新的化合物澳洲茄胺氫溴酸鹽，分子結(jié)構(gòu)見右式，本發(fā)明還涉及澳洲茄胺氫溴酸鹽的制備方法，該方法以龍葵、澳洲茄或黃果茄為原料，來源豐富價(jià)廉，總堿的提取采用酸浸取堿沉淀法，所用試劑成本低、無環(huán)境污染、工藝及設(shè)備簡(jiǎn)便通用、生產(chǎn)周期短、藥效活性強(qiáng)、產(chǎn)品純度≥96％。本發(fā)明還涉及以該化合物做為一類新藥的新藥源，在抗癌、平喘等醫(yī)藥上的應(yīng)用。該化合物應(yīng)用范圍廣，具有較大推廣價(jià)值，實(shí)施后必將產(chǎn)生顯著社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號(hào)A61P11/06GK1763075SQ20051001714
公開日2006年4月26日 申請(qǐng)日期2005年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月19日
發(fā)明者劉良, 劉芯辰, 崔淑華 申請(qǐng)人:劉芯辰