專利名稱：殼聚糖季銨鹽納米粒子及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用作藥物載體的殼聚糖季銨鹽納米粒子及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
殼聚糖因其具有粘附性高、生物相容性好、無毒無副作用的優(yōu)點，被廣泛用于藥物載體和醫(yī)用輔助材料。但殼聚糖在酸堿度為PH6以上便不溶于水，使它不適合在中性條件下吸附離子，而在中性條件下制備納米粒子，可避免有機溶劑的副作用，所需能量也要比普通制備方法(溶劑蒸發(fā)和乳化-溶劑擴散法)大為降低，因此殼聚糖作為藥物載體已無法很好滿足要求，特別是無法適用于敏感大分子如蛋白質(zhì)類藥物的運載。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有的殼聚糖藥物載體的不足，本發(fā)明提供了一種藥物載體殼聚糖季銨鹽納米粒子及其制備方法，殼聚糖季銨鹽在酸堿條件下水溶性都很好，能在中性條件下制備納米粒子，可避免有機溶劑的副作用，適合敏感類藥物的運載。而且本發(fā)明的制備方法工藝安全、簡單有效、符合環(huán)保要求，所制得的納米粒子對蛋白質(zhì)藥物的包封率高，緩釋效果好。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案是一種用作藥物載體的殼聚糖季銨鹽納米粒子，粒徑為直徑在110-200nm之間，由殼聚糖季銨鹽和三聚磷酸鈉交聯(lián)生成。
這種殼聚糖季銨鹽納米粒子的制備方法如下(1)將殼聚糖季銨鹽溶于蒸餾水中，制得濃度為0.5-2.5mg/ml的殼聚糖季銨鹽水溶液；(2)于室溫攪拌條件下加入濃度為0.3-1.5mg/ml的三聚磷酸鈉水溶液，攪拌充分后，用高速離心分離，冷凍干燥。
按上述方法，在制得的殼聚糖季銨鹽水溶液中先可加入聚乙二醇，所得溶液中聚乙二醇濃度在1-5mg/ml之間；而且在三聚磷酸鈉水溶液中也可先加入海藻酸鈉，濃度為0.3-0.7mg/ml；然后再進行步驟(2)的操作。
殼聚糖季銨鹽納米粒子特別適用于包封蛋白質(zhì)藥物，在包封蛋白質(zhì)藥物時，先將需包封的蛋白質(zhì)藥物溶于殼聚糖季銨鹽水溶液中，再依照上述方法制備載藥的殼聚糖季銨鹽納米粒子。
殼聚糖季銨鹽是殼聚糖的衍生物，可由殼聚糖和環(huán)氧丙烷-三甲基-氯化銨反應(yīng)制備。由于殼聚糖季銨鹽原始氨基被甲基所取代，阻止了殼聚糖的氨基和羥基生成氫鍵，從而提高了水溶性，使它在酸堿條件下水溶性都很好。而且研究表明殼聚糖季銨鹽具有多粘性，可增強胃黏膜的滲透性和吸收性。與引入脂肪族基團和芳香族基團的殼聚糖微球相比，季銨化殼聚糖微球吸附抗原和抗癌等藥物表現(xiàn)出更大的吸附量。因此本發(fā)明提供的殼聚糖季銨鹽納米粒子可適用于包封各種藥物。以牛血清蛋白(BSA)為模型藥測試，BSA的包封率可達90％。納米粒子在生理鹽水中緩釋達六天以上。此外中性條件下制備納米粒子可避免有機溶劑的副作用，所以殼聚糖季銨鹽納米粒子尤其適合于敏感大分子如蛋白質(zhì)類藥物的運載。另外，海藻酸鈉具有生物粘附性，常用作粘膜給藥系統(tǒng)的粘附材料，制備微球時，常用它與帶正電的高聚物復(fù)合，提高微球的穩(wěn)定性，降低包封物質(zhì)的損失。聚乙二醇(PEG)是親水性非離子的柔順高分子，用于靜脈注射的納米粒子引入PEG表面修飾后，可延長納米粒子在體內(nèi)的循環(huán)時間，有利于可控和定位釋放。所以本發(fā)明在殼聚糖季銨鹽納米粒子的制備中還加入了海藻酸鈉和PEG，用以修飾殼聚糖季銨鹽納米粒子，改善其包封和緩釋蛋白質(zhì)的性能。
從操作過程可知本發(fā)明提供的制備方法工藝安全、簡單有效、符合環(huán)保要求，具體實施方式
實施例1將殼聚糖季銨鹽制成濃度為1.6mg/ml水溶液，再將模型藥物牛血清蛋白溶于殼聚糖季銨鹽溶液中，牛血清蛋白濃度為1.5mg/ml；然后將2ml的濃度為0.5mg/ml三聚磷酸鈉水溶液加入到5ml的殼聚糖季銨鹽溶液中，室溫攪拌條件下生成納米粒子。納米粒子對牛血清蛋白包封率達77％，在生理鹽水中，六天累積緩釋達52％。
實施例2將殼聚糖季銨鹽制成濃度為1.0mg/ml水溶液，再將模型藥物牛血清蛋白溶于殼聚糖季銨鹽溶液中，牛血清蛋白濃度為0.8mg/ml；然后將2ml的濃度為0.8mg/ml三聚磷酸鈉水溶液加入到5ml的殼聚糖季銨鹽溶液中，室溫攪拌條件下生成納米粒子。納米粒子對牛血清蛋白包封率達89％，在生理鹽水中，六天累積緩釋達29％。
實施例3將殼聚糖季銨鹽制成濃度為1.6mg/ml水溶液，再將模型藥物牛血清蛋白溶于殼聚糖季銨鹽溶液中，牛血清蛋白濃度為1.0mg/ml；然后將2ml的溶有海藻酸鈉(海藻酸鈉濃度為0.5mg/ml)和三聚磷酸鈉(三聚磷酸鈉濃度為0.3mg/ml)水溶液加入到5ml的殼聚糖季銨鹽溶液中，室溫攪拌條件下生成納米粒子。納米粒子對牛血清蛋白包封率達17.5％，在生理鹽水中，六天累積緩釋達32％。
實施例4將殼聚糖季銨鹽制成濃度為1.6mg/ml水溶液，再將聚乙二醇和模型藥物牛血清蛋白溶于殼聚糖季銨鹽溶液中，其中聚乙二醇濃度為5mg/ml，牛血清蛋白濃度為1.0mg/ml；然后將2ml的濃度為0.7mg/ml三聚磷酸鈉水溶液加入到5ml的殼聚糖季銨鹽溶液中，室溫攪拌條件下生成納米粒子。納米粒子對牛血清蛋白包封率達18.5％，在生理鹽水中，六天累積緩釋達22％。
權(quán)利要求
1.一種殼聚糖季銨鹽納米粒子，其特征在于由殼聚糖季銨鹽和三聚磷酸鈉交聯(lián)生成，制備方法如下(1)于室溫將殼聚糖季銨鹽溶于蒸餾水中，制得濃度為0.5-2.5mg/ml的殼聚糖季銨鹽水溶液，(2)在攪拌條件下往制得的殼聚糖季銨鹽水溶液中加入濃度為0.3-1.5mg/ml三聚磷酸鈉水溶液，攪拌至殼聚糖季銨鹽和三聚磷酸鈉交聯(lián)完全，所得產(chǎn)物即為殼聚糖季銨鹽納米粒子。(3)將所得產(chǎn)物高速離心分離，冷凍干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的殼聚糖季銨鹽納米粒子，其特征在于殼聚糖季銨鹽納米粒子粒徑為直徑在110-200nm之間。
3.一種殼聚糖季銨鹽納米粒子的制備方法，其特征在于采用步驟如下(1)于室溫將殼聚糖季銨鹽溶于蒸餾水中，制得濃度為0.5-2.5mg/ml的殼聚糖季銨鹽水溶液，(2)在攪拌條件下往制得的殼聚糖季銨鹽水溶液中加入濃度為0.3-1.5mg/ml三聚磷酸鈉水溶液，攪拌至殼聚糖季銨鹽和三聚磷酸鈉交聯(lián)完全，所得產(chǎn)物即為殼聚糖季銨鹽納米粒子。(3)將所得產(chǎn)物高速離心分離，冷凍干燥。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的殼聚糖季銨鹽納米粒子的制備方法，其特征在于在步驟(1)制得的殼聚糖季銨鹽水溶液中加入聚乙二醇，所得溶液中聚乙二醇濃度為1-5mg/ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的殼聚糖季銨鹽納米粒子的制備方法，其特征在于在三聚磷酸鈉水溶液中可先加入海藻酸鈉，所得溶液中海藻酸鈉濃度為0.3-0.7mg/ml。
6.一種殼聚糖季銨鹽納米粒子的用途，其特征在于殼聚糖季銨鹽納米粒子用于包封蛋白質(zhì)藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用作藥物載體的殼聚糖季銨鹽納米粒子及其制備方法和用途。殼聚糖季銨鹽納米粒子由殼聚糖季銨鹽和三聚磷酸鈉交聯(lián)生成，粒徑為直徑在110－200nm之間。其制備方法是將殼聚糖季銨鹽溶解于蒸餾水中，在室溫攪拌條件下加入三聚磷酸鈉溶液，交聯(lián)成納米粒子，高速離心分離，冷凍干燥，獲得殼聚糖季銨鹽納米粒子。這種在中性條件下制備的新型納米粒子，可避免有機溶劑的副作用，所需能量要比溶劑蒸發(fā)等普通制備方法大為降低，尤其適合用于包封敏感大分子如蛋白質(zhì)類藥物。以牛血清蛋白為模型藥，BSA的包封率可達90％，緩釋達六天以上。
文檔編號A61K47/36GK1686560SQ20051001852
公開日2005年10月26日 申請日期2005年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月8日
發(fā)明者杜予民, 徐詠梅 申請人:武漢大學(xué)