專利名稱：一種細(xì)辛腦脂微球制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種細(xì)辛腦脂微球制劑及其制備方法，屬藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
α-細(xì)辛腦又名α-細(xì)辛醚和細(xì)辛腦(Asarone)，化學(xué)名2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，是中藥石菖蒲的主要有效成分之一。60年代以來國(guó)內(nèi)外對(duì)其進(jìn)行了廣泛的研究，證明α-細(xì)辛腦單體有很強(qiáng)的藥理活性。1982年廣西柳州制藥廠首次在國(guó)內(nèi)人工合成成功，隨后有片劑、膠囊劑和注射液被批準(zhǔn)投放市場(chǎng)。臨床證明，該藥用于治療慢性氣管炎、支氣管哮喘和癜癇大發(fā)作均有較好療效[1-2]。
細(xì)辛腦為脂溶性極強(qiáng)的化合物，難溶于水，其口服制劑有片劑等，但由于其水溶性差，因此生物利用度很低[3]。藥學(xué)工作者針對(duì)臨床上感染急癥的需求，將本品中加入表面活性劑，增大其水中溶解度，制備成細(xì)辛腦注射液，臨床上用于成人和兒童細(xì)菌性肺炎、肺內(nèi)感染、急慢性支氣管炎、支氣管哮喘、阻塞性肺氣腫、肺心病、支氣管擴(kuò)張及支氣管肺癌以及感冒引起的咳嗽、咯痰、喘息等病癥，在使用過程中少數(shù)人可產(chǎn)生輕微副反應(yīng)，如口干、頭暈、惡心、胃不適、心慌及便秘等，罕見休克[4]。
醫(yī)藥學(xué)家試圖利用一種特定的載體，將藥物直接運(yùn)送到體內(nèi)的病變部位，也就是具有藥物導(dǎo)彈性的“靶向治療”，并為此作出了不懈的努力。20世紀(jì)七十年代，美國(guó)的臨床藥物學(xué)家首先在實(shí)驗(yàn)室實(shí)現(xiàn)了這一設(shè)想，八十年代世界制藥業(yè)由此出現(xiàn)了藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)(DDS)這一理念。在這一理念下，將藥物溶于脂肪油中經(jīng)磷脂乳化分散于水相制成脂微球制劑，其中粒子平均粒徑在200納米左右形成一種微粒體分散系，稱為脂微球。脂微球是新型靶向藥物，可選擇性在病變部位聚積，將治療藥物最大限度地運(yùn)送到靶區(qū)，使治療藥物在靶區(qū)濃度超出傳統(tǒng)制劑的數(shù)倍至數(shù)百倍，治療效果明顯提高；同時(shí)藥物在正常組織分布量極少，藥物的毒副作用和不良反應(yīng)會(huì)明顯減輕，達(dá)到高效低毒的效果。此外，脂微球靶向制劑具有藥物包封率高，安全性及穩(wěn)定性好，給藥方便等特點(diǎn)。例如日本的水島裕教授發(fā)明的前列地爾脂微球注射液(商品名凱時(shí))，該新型載體制劑具有以下特性(1)靶向性脂微球以其特有的特性易于聚集于病變部位。(2)持續(xù)性在脂微球的屏障保護(hù)作用下，藥物的肺部滅活明顯降低。(3)高效性僅需傳統(tǒng)劑型十分之一的給藥量，療效更佳。(4)低副作用在脂微球的屏障保護(hù)下，明顯減少了血管的刺激和炎性反應(yīng)。(5)使用簡(jiǎn)便直接靜脈注射，可在門診治療。當(dāng)人體受細(xì)菌、病毒等微生物感染后會(huì)引發(fā)各種炎癥，在炎癥反應(yīng)過程中，組織中的巨噬細(xì)胞會(huì)聚集到炎癥部位。此時(shí)，經(jīng)靜脈(或口服)給藥的包載藥物的脂微球在血液循環(huán)過程會(huì)被炎癥部位的巨噬細(xì)胞當(dāng)作外源性異物而吞噬，進(jìn)而使藥物于炎癥部位濃集并釋放，發(fā)揮其治療作用。但是，脂微球靶向制劑使用決定于原料的理化特性及原料的臨床適應(yīng)癥，并非任何原料均適用制備成脂微球靶向制劑。目前，國(guó)內(nèi)外尚未見任何關(guān)于細(xì)辛腦脂微球制劑的文獻(xiàn)及專利報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)方案提供了一種細(xì)辛腦脂微球制劑，本發(fā)明還提供了該脂微球制劑的制備方法。
本發(fā)明提供了一種細(xì)辛腦脂微球制劑，它是由細(xì)辛腦為活性成分，加上藥學(xué)上常用的注射/口服用油、乳化劑、注射用水/制劑用水制備而成的脂微球制劑，其中脂微球的粒徑分布范圍在0.05微米～1微米，平均粒徑為0.1微米～0.4微米。
其中，所述的脂微球制劑為靜脈給藥脂微球制劑、口服脂微球制劑。
其中，本發(fā)明細(xì)辛腦脂微球制劑每100mL脂微球制劑含細(xì)辛腦50毫克～1000毫克、注射或口服用油為1毫升～50毫升、乳化劑0.1克～5克(當(dāng)需要調(diào)節(jié)滲透壓時(shí)，加入注射用甘油)，其余為注射用水或制藥用水。
進(jìn)一步地，所述的口服脂微球制劑中口服用油為口服用大豆油；其含量為每100mL脂微球制劑中含細(xì)辛腦600毫克、口服用大豆油為10毫升、乳化劑為1.0克，其余為制藥用水。其中，乳化劑為豆磷脂、普羅尼克(F-68)、阿拉伯膠、明膠及藥學(xué)上可接受的乳化劑中的一種或其混合。
更進(jìn)一步地，所述的靜脈注射用脂微球制劑每100mL中含細(xì)辛腦240毫克、注射用大豆油為10毫升、乳化劑1克(當(dāng)需要調(diào)節(jié)滲透壓時(shí)，加入注射用甘油2.5克)，其余為注射用水。其中，乳化劑為注射用豆磷脂、普羅尼克(F-68)中的一種或其混合。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明細(xì)辛腦脂微球制劑的制備方法，其中，靜脈給藥脂微球制劑的制備方法，包括如下步驟a、稱取處方量的各原料、輔料；b、取處方量的原料藥細(xì)辛腦溶于預(yù)熱的油中，再將處方量的豆磷脂或普羅尼克和甘油溶于預(yù)熱的水中；c、將上述水相或油相轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，于高速攪拌條件下滴加油相入水相或滴加水相入油相，至油相均勻分散于水相中或水相均勻分散于油相中，得初乳；d、取上述初乳轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)內(nèi)，勻化至平均粒徑達(dá)0.5微米以下，微孔濾膜過濾，所得脂微球制劑灌封于輸液瓶或安瓿中，充氮?dú)?，熱壓滅菌，即得?br> 具體地，所述靜脈給藥脂微球制劑的制備方法，包括如下步驟a、稱取各原料細(xì)辛腦50毫克～1000毫克、注射用油為1毫升～50毫升(當(dāng)需要調(diào)節(jié)滲透壓時(shí)，加入注射用甘油1克～5克)、乳化劑0.1克～5克、其余為注射用水；b、取細(xì)辛腦溶于預(yù)熱至80℃的注射用油中，再稱取豆磷脂和甘油溶于預(yù)熱至80℃的適量注射用水中；c、將上述水相轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，于10000轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌條件下緩緩滴加油相入水相，以每分鐘10000轉(zhuǎn)攪拌3分鐘，反復(fù)3次，直至溶有細(xì)辛腦的油相均勻分散；d、取上述初乳加入預(yù)熱至80℃的注射用水使達(dá)全量，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)內(nèi)，勻化3次，取樣測(cè)定粒徑，至平均粒徑達(dá)0.5微米以下，通過3微米微孔濾膜過濾，取上述脂微球制劑灌封于輸液瓶或安瓿中，充氮?dú)猓?05℃下滅菌45分鐘。
所述的靜脈給藥脂微球制劑的另一種制備方法包括如下步驟a、稱取各原料細(xì)辛腦50毫克～1000毫克、注射用油為1毫升～50毫升(當(dāng)需要調(diào)節(jié)滲透壓時(shí)，加入注射用甘油1克～5克)、乳化劑0.1克～5克、其余為注射用水；b、將處方量的細(xì)辛腦加入預(yù)熱至80℃的處方量的注射用油中，攪拌至使其溶解并分散均勻；C、將處方量的豆磷脂，注射用甘油與預(yù)熱至80℃的適量注射用水用高速組織搗碎機(jī)進(jìn)行分散混合，以每分鐘10000轉(zhuǎn)攪拌3分鐘，反復(fù)3次，直至豆磷脂均勻分散；d、于上述溶有細(xì)辛腦的油相中，攪拌下緩慢加入含有豆磷脂、注射用甘油的水相分散液，用高速組織搗碎機(jī)進(jìn)行分散混合，得到初乳，取上述初乳加入預(yù)熱至80℃的注射用水使達(dá)全量，再轉(zhuǎn)入高壓乳勻機(jī)內(nèi)，勻化3次，取樣測(cè)定粒徑，至平均粒徑在0.5微米以下，通過3微米微孔濾膜過濾；e、取上述脂微球制劑灌封于輸液瓶或安瓿中，充氮?dú)猓?05℃滅菌45分鐘。
上述工藝制備的脂微球制劑，系根據(jù)相似相溶及乳化原理，將脂溶性的細(xì)辛腦溶解分散于油中，再與水及乳化劑制備成脂微球制劑，可顯著增加細(xì)辛腦的溶解度，提高其穩(wěn)定性，從而直接將細(xì)辛腦制備成可供臨床使用的靜脈注射(或口服)脂微球制劑。
由于細(xì)辛腦具有廣泛的抑菌、抗炎作用，考慮到細(xì)辛腦難溶于水的特點(diǎn)，將其溶于脂肪油中經(jīng)磷脂乳化分散于水相制成脂微球制劑，不僅克服了細(xì)辛腦水溶性衍生物化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易氧化降解，常有過敏反應(yīng)和毒副作用發(fā)生的不足；同時(shí)可減少給藥量，使細(xì)辛腦選擇性于病變部位聚積，降低藥物在正常組織分布量，達(dá)到高效低毒的效果。
本發(fā)明制備的脂微球制劑，粒徑在50～1000nm之間，屬亞納米乳范疇。外觀不透明，呈乳狀，可加入普羅尼克(F-68)助乳化，或僅需使用豆磷脂作為乳化劑。經(jīng)熱壓滅菌后理化性質(zhì)穩(wěn)定，安全性試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明制備的脂微球制劑無菌、熱原檢查合格，且無溶血性、無過敏性、無刺激性，符合臨床用藥對(duì)于安全性和穩(wěn)定性的要求。將細(xì)辛腦制備成脂微球后，由于將藥物包封，有助于提高細(xì)辛腦的穩(wěn)定性，同時(shí)可降低細(xì)辛腦的給藥劑量，達(dá)到高效低毒的理想療效。
顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。


圖1 細(xì)辛腦靜脈脂微球制劑的粒徑及其分布具體實(shí)施方式
實(shí)施例1 本發(fā)明脂微球制劑的制備將注射用大豆卵磷脂1.5g和注射用甘油2.5g置入高速組織搗碎機(jī)，加適量注射用水，以12000轉(zhuǎn)/分鐘的速度制備成均勻分散相；將分散相和溶有細(xì)辛腦240毫克的注射用油10毫升分別預(yù)熱至60～80℃，混合后制成初乳，將初乳加注射用水至100毫升，置入高壓乳勻機(jī)反復(fù)乳化，通過3微米微孔濾膜過濾，再充氮灌裝于安焙或輸液瓶中，滅菌，即得靜脈注射用脂微球制劑，亦可口服。
實(shí)施例2 本發(fā)明脂微球制劑的制備將注射用大豆卵磷脂1.2g與普羅尼克(F-68)0.3g及注射用水先制備成均勻分散相；加入預(yù)熱的溶有細(xì)辛腦480毫克的注射用油10毫升制成初乳，加注射用水配至100毫升；高壓乳化，通過0.8微米微孔濾膜過濾，再充氮灌裝于安焙或輸液瓶中，滅菌，即制得靜脈注射用脂微球制劑。
實(shí)施例3 本發(fā)明脂微球制劑的制備將注射用大豆磷脂1.5g和注射用甘油2.5g及注射用水先制備成均勻分散相；加入預(yù)熱的溶有細(xì)辛腦240毫克的注射用油20毫升制成初乳，加注射用水配至100毫升，高壓乳化，再充氮灌裝，即制得靜脈脂微球制劑。
實(shí)施例4 本發(fā)明脂微球制劑的制備將大豆卵磷脂1.0g與普羅尼克(F-68)0.3g和注射用甘油2.5g及注射用水先制備成均勻分散相；加入預(yù)熱的溶有細(xì)辛腦240毫克的注射用油10毫升制成初乳，加注射用水配至100毫升，高壓乳化，通過0.8微米微孔濾膜過濾，再充氮灌裝于安焙或輸液瓶中，滅菌，即制得靜脈脂微球制劑。
實(shí)施例5 本發(fā)明脂微球制劑的制備將注射用大豆卵磷脂100g及注射用水制成分散相預(yù)熱至80℃，與溶有細(xì)辛腦24克的1000毫升注射用油(預(yù)熱至80℃)混合，通過高壓乳勻機(jī)制備成10000毫升的均勻脂微球制劑，通過3微米微孔濾膜過濾，再充氮灌裝于安焙或輸液瓶中，壓蓋，滅菌，即得靜脈脂微球制劑。
實(shí)施例6 本發(fā)明脂微球制劑的制備將注射用大豆卵磷脂110g和注射用甘油250g及注射用水制成分散相預(yù)熱至80℃，與溶有細(xì)辛腦48克的1000毫升注射用油(預(yù)熱至80℃)混合，通過高壓乳勻機(jī)制備成10000毫升的均勻脂微球制劑，通過0.8微米微孔濾膜過濾，再充氮灌裝于安焙或輸液瓶中，壓蓋，滅菌，即得靜脈乳。
實(shí)施例7 本發(fā)明脂微球制劑的制備將注射用大豆卵磷脂120g和注射用水制成分散相預(yù)熱至80℃，與溶有細(xì)辛腦24克的1000毫升注射用油(預(yù)熱至80℃)混合，通過高壓乳勻機(jī)制備成10000毫升的均勻脂微球制劑，通過0.8微米微孔濾膜過濾，再充氮灌裝于安焙或輸液瓶中，壓蓋，滅菌，即得靜脈乳。
實(shí)施例8 本發(fā)明脂微球制劑的制備將大豆卵磷脂120g、尼泊金乙酯10g與制藥用水制成分散相預(yù)熱至80℃，與溶有細(xì)辛腦48克的1000毫升藥用大豆油(預(yù)熱至80℃)混合，通過高速組織搗碎機(jī)制備成10000毫升的均勻脂微球制劑，壓蓋，即得口服乳。
實(shí)施例9 原料用量?jī)?yōu)選本發(fā)明首先對(duì)細(xì)辛腦脂微球制劑的處方進(jìn)行了優(yōu)選。采用藥學(xué)中常用的均勻設(shè)計(jì)法分別對(duì)注射用油用量、細(xì)辛腦用量、注射用豆磷脂用量進(jìn)行了考察。各因素水平設(shè)計(jì)如下，結(jié)果見表1。
A注射用油(mL)1～50B細(xì)辛腦 (mg)50～1000C注射用豆磷脂(g) 0.1～5表1 細(xì)辛腦脂微球制劑處方 因素—水平

將以上3因素7水平按7水平均勻表U7(74)及使用表安排試驗(yàn)，按本發(fā)明所述制備方法配制不同的細(xì)辛腦脂微球制劑，以細(xì)辛腦加速試驗(yàn)與室溫留樣長(zhǎng)期穩(wěn)定性為考察指標(biāo)，優(yōu)選最佳處方，結(jié)果顯示當(dāng)制備的細(xì)辛腦脂微球制劑每100mL脂微球制劑中含細(xì)辛腦240毫克，其中含注射用油為10毫升、乳化劑1.0克，注射用甘油(根據(jù)滲透壓進(jìn)行調(diào)節(jié))2.5g，其余為注射用水時(shí)，所得供試品在低溫4℃放置6個(gè)月、高溫45℃放置6個(gè)月、室溫25℃放置12個(gè)月后，樣品的物理外觀、pH及包封率，均無明顯變化，穩(wěn)定性良好。據(jù)此實(shí)驗(yàn)結(jié)果，得到本發(fā)明細(xì)辛腦脂微球制劑的最佳處方。
以下通過對(duì)上述實(shí)施例制備的脂微球制劑進(jìn)行理化性質(zhì)及安全性檢測(cè)試驗(yàn)。
試驗(yàn)例1 本發(fā)明藥物粒徑的測(cè)定對(duì)本發(fā)明脂微球制劑的粒徑及其分布進(jìn)行了測(cè)定，具體方法如下取本發(fā)明制備的靜脈與口服脂微球制劑各10mL，加入至400mL水中，用Malvern-2000型激光散射粒徑分析儀(英國(guó))，測(cè)定所得脂微球制劑的粒徑及其分布，結(jié)果見圖1。
由圖1可見，所得靜脈脂微球制劑的粒徑大小符合正態(tài)分布。靜脈脂微球制劑的50％的粒徑小于155nm，90％的粒徑小于195nm。該測(cè)定結(jié)果符合靜脈注射用脂微球制劑的相關(guān)要求。
試驗(yàn)例2 本發(fā)明藥物穩(wěn)定性檢測(cè)我們對(duì)本發(fā)明制備的細(xì)辛腦脂微球制劑于低溫4℃放置6個(gè)月、高溫45℃放置6個(gè)月、室溫25℃放置12個(gè)月后，檢測(cè)樣品的外觀、pH及包封率，考察本品的穩(wěn)定性，結(jié)果見表1。
表1 本發(fā)明制備的細(xì)辛腦脂微球制劑的穩(wěn)定性考察結(jié)果

由表1可見，采用本發(fā)明制備的脂微球制劑穩(wěn)定性良好。低溫4℃放置6個(gè)月、高溫45℃放置6個(gè)月、室溫25℃放置12個(gè)月后，樣品的外觀、pH及包封率均無明顯變化。
綜上結(jié)果可知，采用本發(fā)明制備的脂微球制劑穩(wěn)定性良好，可達(dá)到國(guó)家新藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則中關(guān)于制劑穩(wěn)定性的要求。
試驗(yàn)例3 本發(fā)明藥物的質(zhì)量控制方法本發(fā)明中細(xì)辛腦的含量測(cè)定方法，采用反相高效液相色譜法(RP-HPLC)測(cè)定細(xì)辛腦的含量[5]。方法采用C18柱(4.6mm×200mm，5μm)，以甲醇-水(60∶40)為流動(dòng)相，流速1.0mL/min，紫外檢測(cè)波長(zhǎng)313nm.結(jié)果平均回收率99.25％，RSD＝0.87％(n＝9)，細(xì)辛腦在8～100μg/mL范圍內(nèi)濃度與峰面積呈良好線性關(guān)系，r＝0.9999。
試驗(yàn)例4 本發(fā)明藥物脂微球制劑包封率的測(cè)定以細(xì)辛腦為指標(biāo)采用超速離心法離心脂微球制劑，40000r/min，離心30min，取上層清液0.5mL，用無水乙醇溶解，以高效液相色譜法測(cè)定細(xì)辛腦含量，可確定被包封的細(xì)辛腦的含量M1。脂微球制劑中細(xì)辛腦總量為M0，按下式計(jì)算細(xì)辛腦脂微球制劑對(duì)細(xì)辛腦IIA的重量包封率Q。
Q＝M1/M0×100％結(jié)果以細(xì)辛腦為指標(biāo)，本發(fā)明所制備的靜脈脂微球制劑包封率均大于96％。
試驗(yàn)例5 本發(fā)明藥物無菌檢查取以本發(fā)明方法自制脂微球制劑，按照無菌檢查法(中國(guó)藥典2000版附錄XI H)檢查，以本發(fā)明方法制備的脂微球制劑無菌檢查合格。
試驗(yàn)例6 本發(fā)明藥物熱原檢查取以本發(fā)明方法自制脂微球制劑，按照熱原檢查法(中國(guó)藥典2000版附錄XI D)檢查，以本發(fā)明方法制備的脂微球制劑熱原檢查合格。
試驗(yàn)例7 本發(fā)明藥物過敏性試驗(yàn)試驗(yàn)方法將豚鼠按體重隨機(jī)分為3組，每組6只，1、2兩組豚鼠間日一次，連續(xù)三次腹腔注射細(xì)辛腦靜脈注射用脂微球制劑0.5mL/只致敏，1、2兩組分別于第一次腹腔注射后的14天及21天足趾靜脈注射細(xì)辛腦靜脈注射用脂微球制劑1.0mL/只激發(fā)；3組豚鼠間日一次，連續(xù)三次腹腔注射20％雞蛋清液0.5mL/只致敏，于注射后的14天足趾靜脈注射20％雞蛋清液1.0mL/只激發(fā)，三組均在激發(fā)注射后15分鐘內(nèi)觀察過敏反應(yīng)癥狀。
試驗(yàn)結(jié)果細(xì)辛腦靜脈注射用脂微球制劑的兩組豚鼠分別于第1次腹腔注射后14天和第21天用原藥液進(jìn)行攻擊均未發(fā)生過敏性反應(yīng)；而陽(yáng)性對(duì)照組(3組)豚鼠于注射后2分鐘內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難，抽搐倒下，而后死亡，豚鼠死亡均發(fā)生在注射后1～3分鐘內(nèi)。
試驗(yàn)結(jié)論在本次試驗(yàn)條件下，細(xì)辛腦靜脈注射用脂微球制劑對(duì)受試豚鼠無致敏作用。
試驗(yàn)例8 本發(fā)明藥物溶血性試驗(yàn)試驗(yàn)方法取試管7支，1～5管分別加入0.1mL、0.2mL、0.3mL、0.4mL、0.5mL的細(xì)辛腦靜脈注射用脂微球制劑，并用10％葡萄糖注射液稀釋至2.5mL，6號(hào)試管中加入10％葡萄糖注射液2.5mL、7號(hào)試管中加入蒸餾水2.5mL(完全溶血對(duì)照)。最后每管均加入2％兔紅細(xì)胞懸液2.5mL，輕輕搖勻，置37℃水浴中，分別記錄15min、30min、45min、1h、2h、3h、4h各管的溶血和凝集情況。
試驗(yàn)結(jié)果細(xì)辛腦靜脈注射用脂微球制劑1～5管在4小時(shí)內(nèi)均未引起溶血和凝集反應(yīng)。
試驗(yàn)結(jié)論本實(shí)驗(yàn)條件下，細(xì)辛腦靜脈注射用脂微球制劑對(duì)兔紅細(xì)胞無溶血和凝集反應(yīng)。
試驗(yàn)例9 本發(fā)明藥物刺激性試驗(yàn)試驗(yàn)方法取新西蘭兔2只，均于左耳緣靜脈緩慢注射細(xì)辛腦靜脈注射用脂微球制劑5mL/kg(考慮到細(xì)辛腦靜脈注射用脂微球制劑將具有靶向分布、高效低毒的特點(diǎn)，其在應(yīng)用時(shí)較細(xì)辛腦注射液用量將明顯減少，但為確保脂微球制劑的安全性，本發(fā)明在藥物刺激性試驗(yàn)研究中參考細(xì)辛腦注射液用量，成人一次16-24mg，用5％或10％葡萄糖注射液稀釋成0.01-0.02％的溶液靜脈滴注，一日2次。以人50kg體重計(jì)，則為0.6～1mg/kg/天)。右耳緣靜脈緩慢注射10％葡萄糖注射液5mL/kg，每天一次，連續(xù)注射三天，于注射第一次開始，每天觀察注射部位有無水腫、紅斑，末次注射后24小時(shí)，從耳根剪下耳朵置10％甲醛溶液中固定，然后作病理切片檢查。
試驗(yàn)結(jié)果細(xì)辛腦靜脈注射用脂微球制劑給兔耳緣靜脈每日注射一次，連續(xù)三天，2只兔耳注射部位未見有水腫和紅斑的發(fā)生。病理組織學(xué)觀察，兔耳表皮結(jié)構(gòu)正常。表皮下乳頭層及網(wǎng)織層無炎細(xì)胞滲出、無出血，血管內(nèi)無血栓形成。附件結(jié)構(gòu)正常。
試驗(yàn)結(jié)論細(xì)辛腦靜脈注射用脂微球制劑對(duì)兔耳緣靜脈血管無刺激性。
從以上結(jié)果可以看出，采用本發(fā)明制備的脂微球制劑安全可靠，無過敏性、溶血性及刺激性，符合臨床用藥的相關(guān)要求。
對(duì)采用本發(fā)明方法制備的脂微球制劑進(jìn)行了過敏性、溶血性及刺激性試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明制備的脂微球制劑穩(wěn)定性強(qiáng)，無過敏性、溶血性及刺激性，符合臨床用藥的相關(guān)要求。
參考文獻(xiàn)[1]楊玉.α-細(xì)辛腦片治療148例慢性阻塞性肺疾病.新藥與臨床，1986，5210[2]張楊達(dá)，周樹舜，許愛球等.α-細(xì)辛腦治療癜癇114例.新藥與臨床，1990，991[3]吳闖.細(xì)辛腦片劑的生物利用度.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2003，23597[4]細(xì)辛腦注射液藥品使用說明書[5]成丹.反相高效液相色譜法測(cè)定注射用細(xì)辛腦的含量.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，200423587。
權(quán)利要求
1.一種細(xì)辛腦脂微球制劑，其特征在于它是以α-細(xì)辛腦為活性成分，加上藥學(xué)上常用的注射或口服用油、乳化劑、注射用水/制藥用水制備而成的脂微球制劑，其中脂微球的粒徑分布范圍在0.05微米～1微米，平均粒徑為0.1微米～0.4微米。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的細(xì)辛腦脂微球制劑，其特征在于每100mL脂微球制劑含α-細(xì)辛腦50毫克～1000毫克、注射或口服用油為1毫升～50毫升、乳化劑0.1克～5克，其余為注射用水或制藥用水。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的細(xì)辛腦脂微球制劑，其特征在于所述的脂微球制劑為靜脈注射用脂微球制劑、口服脂微球制劑。
4.據(jù)權(quán)利要求3所述的細(xì)辛腦脂微球制劑，其特征在于所述的口服脂微球制劑中所用油為口服用大豆油；其含量為每100mL脂微球制劑中含細(xì)辛腦600毫克、口服用大豆油為10毫升、乳化劑為1克，其余為制藥用水。
5.據(jù)權(quán)利要求4所述的細(xì)辛腦脂微球制劑，其特征在于乳化劑為豆磷脂、普羅尼克F-68、阿拉伯膠、明膠及藥學(xué)上可接受的乳化劑中的一種或其混合。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的細(xì)辛腦脂微球制劑，其特征在于所述的靜脈注射用脂微球制劑每100mL中含細(xì)辛腦50毫克～1000毫克、注射用油為5毫升～50毫升、乳化劑0.1克～5克，其余為注射用水，其中，注射用油為注射用大豆油。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的細(xì)辛腦脂微球制劑，其特征在于所述的靜脈注射用脂微球制劑每100mL中含有細(xì)辛腦240毫克、注射用大豆油為10毫升、乳化劑1克，其余為注射用水。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的細(xì)辛腦脂微球制劑，其特征在于所述的乳化劑為注射用豆磷脂、普羅尼克F-68中的一種或兩種混合。
9.一種制備權(quán)利要求6或7所述的細(xì)辛腦脂微球制劑的方法，其特征在于所述靜脈注射用脂微球制劑的制備方法包括如下步驟a、稱取處方量的各原料、輔料；b、取處方量的原料藥細(xì)辛腦溶于預(yù)熱的油中，再將處方量的注射用豆磷脂或普羅尼克(F-68)一種或兩種混合溶于預(yù)熱的水中；c、將上述水相或油相轉(zhuǎn)入組織搗碎機(jī)內(nèi)，于高速攪拌條件下滴加油相入水相或滴加水相入油相，至油相均勻分散于水相中或水相均勻分散于油相中，得初乳；d、取上述初乳轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機(jī)內(nèi)，勻化至平均粒徑達(dá)0.5微米以下，微孔濾膜過濾，所得脂微球制劑灌封于輸液瓶或安瓿中，充氮?dú)猓瑹釅簻缇?，即得?br> 全文摘要
本發(fā)明提供了一種細(xì)辛腦脂微球制劑，它是以α－細(xì)辛腦(Asarone，化學(xué)名2，4，5－三甲氧基－1－丙烯基苯)為活性成分，加上藥學(xué)上常用的注射或口服用油、乳化劑、注射用水/制藥用水制備而成的脂微球制劑。本發(fā)明制備的脂微球制劑，穩(wěn)定性好，經(jīng)熱壓滅菌后理化性質(zhì)無明顯改變，安全性試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明制備的脂微球制劑無菌、熱原檢查合格，且無溶血性、無過敏性、無刺激性，符合臨床用藥安全性的要求。
文檔編號(hào)A61K31/09GK1706370SQ200510020878
公開日2005年12月14日 申請(qǐng)日期2005年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月11日
發(fā)明者金輝, 毛聲俊, 吳宇, 梁臻 申請(qǐng)人:四川思達(dá)康藥業(yè)有限公司