專利名稱：一種治療老年癡呆的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種治療老年癡呆的藥物組合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體的說是一種含銀杏葉提取物和淫羊藿總苷的藥物組合物，由銀杏葉提取物和從淫羊藿中提取的淫羊藿總苷組成。
背景技術(shù)：
老年癡呆癥又名阿爾茨海默病，在全球約有超過2000萬的人患有該病。在歐美國家，60歲以上老年人6％-12％發(fā)生癡呆，85歲以上的老人則有20％-40％發(fā)生癡呆，其中半數(shù)以上為老年性癡呆。在我國，目前老年人口已達(dá)到1.36億人，占總?cè)丝诘?0.2％。估計(jì)現(xiàn)有癡呆的老年患者超過500萬，老年癡呆占到2/3之多。
老年癡呆病因比較復(fù)雜，近年國外大量研究的重點(diǎn)集中在遺傳學(xué)、免疫學(xué)、病毒感染、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)分泌等方面，表明許多因素與該病發(fā)病機(jī)制和病因有關(guān)。1、遺傳因素AD具有家庭聚集性，40％的患者有陽性家族史，呈常染色體顯性遺傳及多基因遺傳，有人提出遺傳學(xué)說(或基因?qū)W說)，認(rèn)為和Down綜合征一樣，在第21對染色體上均有淀粉樣變性基因。晚發(fā)型AD家族史調(diào)查結(jié)果表明，具有兩個(gè)apoE4基因者發(fā)生晚發(fā)型AD的危險(xiǎn)性是具有兩個(gè)apoE3者的8倍，而具有apoE2等位基因者發(fā)生晚發(fā)型AD的危險(xiǎn)性更低。有學(xué)者指出(Corder)多達(dá)75％的晚發(fā)型AD患者在某種程度上與apoE有關(guān)。2環(huán)境因素(1)鋁的蓄積AD的某些腦區(qū)的鋁濃度可達(dá)正常腦的10-30倍，老年斑(SP)核心中有鋁沉積。鋁選擇性地分布于含有神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)的神經(jīng)之中，鋁與核內(nèi)的染色體結(jié)合后影響到基因的表達(dá)，鋁還參與老年斑及神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成。故有學(xué)者提出“鋁中毒學(xué)說”。(2)病毒感染發(fā)現(xiàn)許多病毒感染性疾病可發(fā)生在形態(tài)學(xué)上類似于AD的神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑的結(jié)構(gòu)變化。如羊癢癥(Scapie)、Kwru病Creutzfeldt-Jacob病(C-J病)等。其臨床表現(xiàn)中都有癡呆癥狀。(3)免疫系統(tǒng)機(jī)能障礙老年人隨著增齡AD患病呈明顯增高，而增齡與免疫系統(tǒng)衰退、自身免疫性疾病增加有關(guān)。而且AD的老年斑中戴一標(biāo)記和免疫球蛋白鏈相似，因而提出抗原一抗體復(fù)合物沉積形成淀粉樣核心，可能導(dǎo)致神經(jīng)變性和老年斑形成。(4)神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說AD病神經(jīng)藥理學(xué)研究證實(shí)AD患者的大腦皮質(zhì)和海馬部位乙酰膽鹼轉(zhuǎn)移酶活性降低，直接影響了乙酰膽堿的合成和膽堿能系統(tǒng)的功能以及5-HT、P物質(zhì)減少。(5)正常衰老神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑也可見于正常人腦組織，但數(shù)量較少，只是AD時(shí)這些損害超過了一定的“閾值”水平。(6)雌激素作用長期服用雌激素的婦女患AD危險(xiǎn)低，研究表明雌激素可保護(hù)膽堿能神經(jīng)元。
總之，AD的發(fā)病機(jī)理比較復(fù)雜，導(dǎo)致該疾病在治療上存在治療周期長、評價(jià)指標(biāo)復(fù)雜等較多的困難在對老年癡呆的研究中發(fā)現(xiàn)，腦血管病是最常見的誘因之一，最常見的有多發(fā)性腦梗死性癡呆，是由于一系列多次的輕微腦缺血發(fā)作，多次積累造成腦實(shí)質(zhì)性梗死所引起。此外，還有皮質(zhì)下血管性癡呆、急性發(fā)作性腦血管性癡呆，可以在一系列腦出血、腦栓塞引起的腦卒中之后迅速發(fā)展成癡呆，少數(shù)也可由一次大面積的腦梗死引起。在對該類疾病的治療中，運(yùn)用中醫(yī)活血化瘀的理論及治療原則進(jìn)行治療，常能收到一定的效果。
中醫(yī)理論認(rèn)為腎為“先天之本”。腎陽對各臟腑組織起著溫煦、生化的作用，是主管人體生命活動(dòng)的根本動(dòng)力。腎主藏精，精血互生，精足則血旺。精生髓，而“腦為髓之?！保X髓賴于腎精的不斷化生。老年人由于腎陽虛衰，導(dǎo)致腎精虧虛，生化不力，傷及其余臟腑，產(chǎn)生氣血虧虛、瘀滯，出現(xiàn)胸痹，眩暈，失眠，健忘，思維遲鈍等癥狀。治法一般主張活血祛淤以治標(biāo)，溫補(bǔ)腎陽以固本。
銀杏葉提取物中銀杏黃酮苷具有擴(kuò)張腦血管、降低腦血管阻力，減少毛細(xì)血管通透性，增加腦血管流量，清除自由基作用。銀杏內(nèi)酯是血小板活化因子拮抗劑，能降低血黏度，改善血液流動(dòng)特性。白果內(nèi)酯具有促進(jìn)神經(jīng)生長，防止腦、脊髓神經(jīng)脫髓鞘作用，可防止腦細(xì)胞線粒體氧化應(yīng)激引起的功能改變，這種抗氧化應(yīng)激對改善老年記憶功能，防止老年性癡呆的發(fā)生和發(fā)展起到有益的作用。
淫羊藿是傳統(tǒng)的補(bǔ)腎壯陽要藥，具有“益精氣，堅(jiān)筋骨，補(bǔ)腰膝，強(qiáng)心力”之功效。淫羊藿總苷是淫羊藿的主要有效部位，能擴(kuò)張血管，增加心腦血管血流量，清除自由基，提高機(jī)體對缺血缺氧的耐受能力，改善血液流變學(xué)參數(shù)，促進(jìn)造血功能及骨代謝，可明顯增強(qiáng)集體神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)功能，具抗衰老，抗腫瘤等功效。
二者配伍，銀杏葉提取物重在活血祛淤，淫羊藿重在溫補(bǔ)腎陽，兼具活血之功效，符合中醫(yī)理論的治療原則。
目前，銀杏葉提取物雖被應(yīng)用于治療心腦血管疾病，但因沿襲西醫(yī)用藥觀念，并不重視研究復(fù)方以提高療效。而淫羊藿則被過分突出壯陽之力，臨床應(yīng)用面狹窄，不能充分發(fā)揮藥物本身的功效，造成資源的浪費(fèi)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種含銀杏葉提取物和淫羊藿總苷的藥物組合物，該藥物組合物成分明確，質(zhì)量可控，既既加強(qiáng)了活血祛淤之效，又兼具補(bǔ)腎固本之功，產(chǎn)生協(xié)同作用，療效顯著提高。
本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是一種含銀杏葉提取物和淫羊藿總苷的藥物組合物，由銀杏葉的提取物和從淫羊藿中提取的淫羊藿總苷兩種原料組成。
本發(fā)明藥物所用原料的重量配比可以為銀杏葉提取物1份，淫羊藿總苷0.05～20份。
本發(fā)明藥物所用原料的優(yōu)選配比為銀杏葉提取物1份，淫羊藿總苷0.1～10份。
本發(fā)明藥物所用原料的更優(yōu)選配比為銀杏葉提取物1份，淫羊藿總苷0.2～5份。
本發(fā)明藥物所用原料的最佳配比為銀杏葉提取物1份，淫羊藿總苷0.2～3份。
本發(fā)明藥物劑型可以是注射液、輸液、粉針、滴丸、片劑、緩釋片、膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑中任何一種現(xiàn)有藥物劑型。輔劑為藥劑學(xué)上可接受的相應(yīng)輔料。
本發(fā)明藥物所用銀杏葉提取物符合中國藥典標(biāo)準(zhǔn)，淫羊藿總苷作為供口服用原料的含量不低于50％，作為供注射用原料的含量不低于70％。
本發(fā)明藥物所治的病癥為老年性癡呆。
本發(fā)明的藥物組合物可采用一般方法將銀杏葉提取物和淫羊藿總苷均勻混合后，按現(xiàn)有制劑工藝制成各種劑型。原料中銀杏葉提取物為可直接購買的市售商品；淫羊藿總苷可以采用以下方法制備取市售淫羊藿藥材，用8倍量70％的乙醇回流提取三次，每次1.5小時(shí)，回收乙醇，靜置沉淀，過濾；濾液過大孔吸附樹脂，先用水或5～20％的低濃度乙醇洗脫，除去溶于極性溶劑的雜質(zhì)，棄去不用，再用40～95％的高濃度乙醇洗脫，收集此高濃度乙醇洗脫液，回收乙醇；殘留物用3～6％碳酸鈉溶液加熱溶解，過濾，后用鹽酸調(diào)節(jié)pH至2～4，濾取沉淀，真空干燥，即得淫羊藿總苷。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是①該藥物組合物由銀杏葉提取物和淫羊藿總苷兩種原料組成，純度高，成分明確，質(zhì)量可控，克服了傳統(tǒng)中藥制劑療效波動(dòng)大，不良反應(yīng)多的缺點(diǎn)，能夠保證臨床療效穩(wěn)定和用藥安全。②銀杏葉提取物重在活血祛淤，淫羊藿重在溫補(bǔ)腎陽，兼具活血之功效，協(xié)同作用顯著，比單用銀杏葉提取物的效果明顯提高，經(jīng)藥效學(xué)試驗(yàn)證明其療效顯著。
本發(fā)明藥物的療效由以下藥效學(xué)試驗(yàn)證明1、改善大腦損傷模型動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)材料藥物銀杏葉提取物和淫羊藿總苷不同配比(20∶1、10∶1、5∶1、1∶1)的藥物。
腦復(fù)康片宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號040111，規(guī)格400mg/片，100片/瓶。
試劑無水乙醇重慶東方試劑廠生產(chǎn)，批號970717，500ml/瓶。
戊巴比妥鈉中國醫(yī)藥集團(tuán)上海化學(xué)試劑公司生產(chǎn)，25g/瓶，批號F20030816。
儀器SBA-2型程控避暗箱，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所制造。
XZC-5Q型跳臺(tái)式測定儀山東醫(yī)學(xué)科學(xué)院設(shè)備供應(yīng)維修站制造。
動(dòng)物昆明種小鼠，體重18～22g。
實(shí)驗(yàn)方法及結(jié)果(1)對40％乙醇引起小鼠記憶再現(xiàn)障礙的改善作用(避暗法)選取小鼠90只，雌雄各半，按體重隨機(jī)分為9組，每組10只。按表1所示藥物和劑量連續(xù)灌胃給藥5天，陽性藥組i.g腦復(fù)康片800mg/kg。各組于第5次給藥后30min將動(dòng)物放入避暗箱訓(xùn)練。實(shí)驗(yàn)時(shí)將小鼠面部背向洞口放入明室，同時(shí)記時(shí)，動(dòng)物穿過洞口進(jìn)入暗室受到電擊，記時(shí)為潛伏期，并觀察紀(jì)錄動(dòng)物進(jìn)入暗箱后5min內(nèi)受電擊的次數(shù)作為錯(cuò)誤次數(shù)。24h后測試，于測試前30min除空白對照組外均灌胃40％乙醇(0.1ml/10g體重)造模，記錄小鼠潛伏期和5min內(nèi)的電擊次數(shù)(錯(cuò)誤次數(shù))，試驗(yàn)結(jié)果見表1表1銀杏葉提取物淫羊藿總苷對乙醇所致小鼠記憶再現(xiàn)障礙的影響(避暗法)

(模型組與正常對照組比較Δ＜0.05，ΔΔ＜0.01各給藥組均與模型組比較*＜0.05，**P＜0.01)
由表可見與正常組相比，模型組小鼠進(jìn)入暗箱的潛伏時(shí)間明顯縮短，受電擊次數(shù)顯著增加，表明造模成功；不同比例的組合物組均能明顯延長記憶再現(xiàn)障礙小鼠進(jìn)入暗箱的潛伏時(shí)間(P＜0.01)，減少錯(cuò)誤次數(shù)表明該組合物對乙醇所致小鼠記憶再現(xiàn)障礙有顯著的改善作用。不同的配伍比例顯示，銀杏葉提取物∶淫羊藿總苷＝1∶1~5∶1之間效果最佳。
2全腦缺血模型試驗(yàn)試驗(yàn)材料藥品藥物銀杏葉提取物和淫羊藿總苷不同配比(20∶1、10∶1、5∶1、1∶1)的藥物。
尼莫地平山東鳳凰制藥股份有限公司，批號0401901；規(guī)格4mg/20ml/瓶。
人參注射液長春市農(nóng)安藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格3mg人參總皂甙/2ml×10支/盒，批號000828。
儀器DHP-781型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱湖北黃石市醫(yī)療器械廠生產(chǎn)。
AW220型電子天平日本SHIMADZU公司生產(chǎn)。
7020型全自動(dòng)生化分析儀日本日立公司生產(chǎn)。
LG5-2A型離心機(jī)北京醫(yī)用離心機(jī)廠生產(chǎn)。
722型紫外可見分光光度計(jì)重慶川儀九廠生產(chǎn)。
試劑乙醚上海馬陸制藥廠生產(chǎn)，批號20020111。
MDA檢測試劑盒南京建成生物工程研究所提供，批號20040219。
LDH檢測試劑盒四川邁克科技有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號20040928。
動(dòng)物沙土鼠，雌雄各半，鼠齡8周，體重60～80g，由首都醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物部提供，京動(dòng)許字(1999)第013號。
方法和結(jié)果沙土鼠頸動(dòng)脈結(jié)扎法所致腦缺血模型試驗(yàn)選取體重60～80g的沙土鼠90只，雌雄各半，按體重隨機(jī)分為9組。按表3所示藥物和劑量于手術(shù)前灌胃給藥5天，于第5天末次給藥后30min開始手術(shù)。各組動(dòng)物均在乙醚麻醉下分離雙側(cè)頸總動(dòng)脈，除假手術(shù)組外各組用血管夾夾閉雙側(cè)頸總動(dòng)脈，40min后開夾使血流再通，60min后斷頭取腦，稱重。將腦均分為2份，一份取大腦皮層測定水含量，并做病理切片觀察海馬CAl區(qū)錐體神經(jīng)元，以2個(gè)視野下的存活錐體神經(jīng)元數(shù)總和來表示海馬損傷的程度。另一份用0.5mol/L、PH＝7.8的磷酸鹽緩沖水溶液冰浴下制備10％腦組織勻漿，按試劑盒操作步驟測定勻漿中MDA及LDH的含量，試驗(yàn)結(jié)果見表2。
表2-1銀杏葉提取物淫羊藿總苷對沙土鼠頸動(dòng)脈結(jié)扎法所致腦缺血的影響

(模型組與假手術(shù)組比較Δ＜0.05，ΔΔ＜0.01 各給藥組均與模型組比較*＜0.05，**P＜0.01)表2-2淫羊藿總苷銀杏葉提取物對沙土鼠頸動(dòng)脈結(jié)扎法所致腦缺血的影響


(模型組與假手術(shù)組比較Δ＜0.05，ΔΔ＜0.01各給藥組均與模型組比較*＜0.05，**P＜0.01)由表可見與假手術(shù)組相比，沙鼠頸總動(dòng)脈結(jié)扎復(fù)灌注后大腦皮層水含量明顯增高，視野下海馬CAl區(qū)存活錐體神經(jīng)元數(shù)明顯減少(P＜0.05，P＜0.01)，MDA和LDH含量均明顯升高，表明結(jié)扎在灌注后沙鼠大腦發(fā)生明顯缺血改變。不同比例的組合物組能明顯降低大腦皮層水含量(P＜0.05)，提高存活錐體神經(jīng)元數(shù)量(P＜0.01)，降低腦勻漿的MDA和LDH的升高(P＜0.05～0.01)表明不同比例的組合物對沙土鼠全腦缺血有明顯的改善作用。不同的配伍比例顯示，銀杏葉提取物∶淫羊藿總苷＝1∶1~5∶1之間效果最佳。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果還證明，淫羊藿總苷配伍銀杏葉提取物能夠產(chǎn)生協(xié)同作用，藥效比單用銀杏葉提取物有明顯提高；淫羊藿總苷和銀杏葉提取物的不同配比對藥效有影響，從實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，淫羊藿總苷和銀杏葉提取物的最佳配比為銀杏葉提取物1份，淫羊藿總苷1～5份。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。
實(shí)施例一銀杏葉提取物-淫羊藿總苷軟膠囊組分 稱量銀杏葉提取物 50g淫羊藿總苷50g植物油200g制備工藝取銀杏葉提取物、淫羊藿總苷和植物油混勻，用明膠作囊殼材料，采用現(xiàn)有軟膠囊制備工藝制成1000粒軟膠囊，即得含有1份銀杏葉提取物和1份淫羊藿總苷的軟膠囊劑型。
實(shí)施例二銀杏葉提取物-淫羊藿總苷片組分稱量銀杏葉提取物100g淫羊藿總苷 50g糊精50g淀粉100g制備工藝取淫羊藿總苷、銀杏葉提取物、糊精和淀粉混合均勻，制粒，過篩，干燥，壓制成1000片，即制得含有1份銀杏葉提取物和0.5份淫羊藿總苷的片劑。
實(shí)施例三銀杏葉提取物-淫羊藿總苷凍干粉針組分稱量銀杏葉提取物50g淫羊藿總苷 10g甘露醇 200g制備工藝取淫羊藿總苷、銀杏葉提取物和甘露醇用2000ml注射用水溶解，過濾，分裝為1000瓶，采用現(xiàn)有凍干粉針制備工藝?yán)鋬龈稍?，即得含?份淫羊藿總苷和1份銀杏葉提取物的凍干粉針。
實(shí)施例四銀杏葉提取物-淫羊藿總苷滴丸組分稱量淫羊藿總苷 15g銀杏葉提取物3g聚乙二醇400082g制備工藝取淫羊藿總苷、銀杏葉提取物和聚乙二醇4000混合均勻，采用現(xiàn)有滴丸制備工藝制成3000粒滴丸，即得含有1份銀杏葉提取物和5份淫羊藿總苷的滴丸劑型。
實(shí)施例五銀杏葉提取物-淫羊藿總苷顆粒組分稱量淫羊藿總苷 40g銀杏葉提取物2g糊精240g
可溶性淀粉 716g制備工藝取淫羊藿總苷、銀杏葉提取物、糊精和可溶性淀粉混合均勻，制粒，過篩，干燥，即制得1000g含有20份淫羊藿總苷和1份銀杏葉提取物的顆粒劑。
實(shí)施例六銀杏葉提取物-淫羊藿總苷氯化鈉大輸液組分 稱量淫羊藿總苷 20g銀杏葉提取物 20g氯化鈉 900g亞硫酸鈉 適量制備工藝將淫羊藿總苷、銀杏葉提取物、亞硫酸鈉和氯化鈉用適量注射用水溶解，調(diào)節(jié)pH至5.0～7.0，加注射用水至100000ml，過濾，分裝為1000瓶，熱壓滅菌，即得含有1份淫羊藿總苷和1份銀杏葉提取物的大輸液。
實(shí)施例七銀杏葉提取物-淫羊藿總苷針劑組分 稱量銀杏葉提取物 20g淫羊藿總苷 4g亞硫酸鈉 適量制備工藝將淫羊藿總苷、銀杏葉提取物和亞硫酸鈉用適量注射用水溶解，調(diào)節(jié)pH至5.0～7.0，加注射用水至5000ml，過濾，分裝為1000支，熱壓滅菌，即制得含有5份銀杏葉提取物和1份淫羊藿總苷的針劑。
以上各實(shí)施例中采用的原料，原料中銀杏葉提取物為可直接購買的市售藥品；淫羊藿總苷可以采用以下方法制備取市售淫羊藿藥材，用8倍量70％的乙醇回流提取三次，每次1.5小時(shí)，回收乙醇，靜置沉淀，過濾；濾液過大孔吸附樹脂，先用水或5～20％的低濃度乙醇洗脫，除去溶于極性溶劑的雜質(zhì)，棄去不用，再用40～95％的高濃度乙醇洗脫，收集此高濃度乙醇洗脫液，回收乙醇；殘留物用3～6％碳酸鈉溶液加熱溶解，過濾，后用鹽酸調(diào)節(jié)pH至2～4，濾取沉淀，真空干燥，即得淫羊藿總苷。
權(quán)利要求
1.一種治療老年癡呆的藥物組合物，由銀杏葉的提取物和從淫羊藿中提取的淫羊藿總苷兩種原料組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的兩種原料的重量配比為銀杏葉提取物1份，淫羊藿總苷0.05～20份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的兩種原料的重量配比為銀杏葉提取物1份，淫羊藿總苷0.1～10份。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述的兩種原料的重量配比為銀杏葉提取物1份，淫羊藿總苷0.2～5份。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于所述的兩種原料的重量配比為銀杏葉提取物1份，淫羊藿總苷0.2～3份。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4或5所述的藥物組合物，其特征在于加入藥劑學(xué)上可接受的相應(yīng)輔料，劑型可以是水針劑、大容量注射液、粉針劑、滴丸劑、片劑、緩釋片、膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、預(yù)混懸劑等任何一種現(xiàn)有藥物劑型。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于銀杏葉提取物符合中國藥典標(biāo)準(zhǔn)，淫羊藿總苷作為供口服用原料的含量不低于50％，作為供注射用原料的含量不低于70％。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療老年癡呆的中藥有效部位組合物。該藥物組合物由銀杏葉的提取物和從淫羊藿中提取的淫羊藿總苷兩種原料組成。本發(fā)明的藥物組合物既能活血化瘀又能補(bǔ)腎填精，二藥相輔相成，協(xié)同奏效，可制成各種制劑，防治老年癡呆，比單用同劑量銀杏提取物或淫羊藿總苷的效果明顯提高，實(shí)現(xiàn)了中藥復(fù)方安全有效、質(zhì)量穩(wěn)定可控的目的。
文檔編號A61P25/00GK1872126SQ20051002102
公開日2006年12月6日 申請日期2005年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月2日
發(fā)明者羅紅梅 申請人:成都迅科醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司