專利名稱：蜘蛛香及其提取物在制備治療焦慮癥的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的新用途，具體地說，是蜘蛛香及其提取物在制備治療焦慮癥的藥物中的用途，屬于藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
焦慮癥是以廣泛和持續(xù)焦慮或反復(fù)發(fā)作的驚恐不安為主要特征的神經(jīng)癥性心理障礙。其焦慮或恐懼往往無實(shí)質(zhì)內(nèi)容或與現(xiàn)實(shí)處境不符，常伴有頭暈、胸悶、心悸、呼吸急促、口干、尿頻尿急、出汗、震顫等植物神經(jīng)癥狀和運(yùn)動性緊張。本病包括廣泛性焦慮和驚恐障礙。臨床以廣泛性焦慮、16-40歲年齡段，女性多見。調(diào)查表明，我國廣泛性焦慮發(fā)病率為2％-4.7％，驚恐障礙終生患病率為1.5％-3.5％；某些特定人群(如冠心病患者、臨考學(xué)生)發(fā)病率可高達(dá)10％以上，美國曾調(diào)查發(fā)現(xiàn)有24.5％的人在終生的某個(gè)時(shí)段經(jīng)歷過焦慮障礙。
目前國內(nèi)外常用的抗焦慮西藥如三環(huán)類抗抑郁藥、可逆和不可逆性單胺氧化酶抑制劑、高效苯二氮卓類藥物、選擇性五羥色胺再攝取阻斷劑等，因其成癮性、依賴性及胃腸道、肝腎臟的副反應(yīng)而限制了它們的使用。而目前可用于焦慮癥的安神中藥治療均缺乏針對性和療效均不確切。
蜘蛛香為敗醬科植物纈草屬蜘蛛香(Valeriana jatamansi Jones)的干燥根莖及根，為我國傳統(tǒng)中藥之一?！侗静菥V目》中記載“蜘蛛香出蜀西茂松藩山中。草根也，黑色有粗須，狀如蜘蛛及藁本、芎窮，氣味芳香”。1977年版中國藥典(一部)曾加以收載，描述其功能為理氣止痛、消炎止瀉、祛風(fēng)除濕，用于腕腹脹痛、消化不良、腹瀉、痢疾、風(fēng)濕痹痛及腰膝酸軟等。藥理研究表明，蜘蛛香具有多種生物學(xué)活性。如其提取物具有抗菌及病毒、降低血壓作用，并能明顯的延長巴比妥鈉小鼠睡眠時(shí)間，增加入睡小鼠數(shù)，減少小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)的作用，說明其有鎮(zhèn)靜及一定的鎮(zhèn)痛活性。蜘蛛香環(huán)烯醚萜類成分還有細(xì)胞毒和抗腫瘤作用。但未見報(bào)道蜘蛛香或其環(huán)烯醚萜類成分具有防治焦慮癥的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種藥材的新用途，進(jìn)一步地，是蜘蛛香及其提取物在制備治療焦慮癥的藥物中的用途。本發(fā)明的另一技術(shù)方案是提供了含有由蜘蛛香藥材或蜘蛛香乙醇提取物或蜘蛛香環(huán)烯醚萜類成分為活性成分的藥物組合物及其制備方法。
蜘蛛香及其提取物在制備治療焦慮癥的藥物中的用途。
其中，所述的蜘蛛香來源于敗醬草科植物蜘蛛香(Valeriana jatamansi Jones)的干燥根莖及根。
進(jìn)一步地，所述的蜘蛛香提取物是蜘蛛香水或有機(jī)溶劑提取物。
其中，所述的蜘蛛香提取物是蜘蛛香乙醇提取物。
所述的蜘蛛香乙醇提取物中含有蜘蛛香環(huán)烯醚萜類成分，其中，環(huán)烯醚萜成分占總提取物的重量百分含量為30-80％。
本發(fā)明還提供了蜘蛛香環(huán)烯醚萜類成分在制備治療焦慮癥的藥物中的用途。
本發(fā)明提供了一種治療焦慮癥的藥物組合物，它是含有由蜘蛛香原生粉末或蜘蛛香乙醇提取物或蜘蛛香環(huán)烯醚萜類成分為活性成分，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的口服制劑。
其中，所述的口服制劑是片劑、膠囊劑、顆粒劑或口服液。
本發(fā)明提供了一種制備治療焦慮癥的藥物組合物的方法，其特征在于它包括如下步驟a、取蜘蛛香藥材直接打粉；或?qū)⒅┲胂惴勰┘尤?0％-95％乙醇回流提取得乙醇提取物，得蜘蛛香提取物；或?qū)?0％-95％乙醇回流提取得乙醇提取物通過大孔吸附樹脂得到蜘蛛香環(huán)烯醚萜類成分；b、將蜘蛛香粉末、乙醇提取物或蜘蛛香環(huán)烯醚萜類成分，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用的制劑。
其中，步驟a中所述的蜘蛛香環(huán)烯醚萜類成分，其制備方法是取蜘蛛香藥材粉碎，90％乙醇回流提取，提取液濃縮加水，揮去乙醇，將濃縮液上大孔樹脂用70％乙醇沖洗，收集洗脫液，即得。
本發(fā)明為臨床治療焦慮癥提供了一種新的選擇，該藥物有針對性地治療焦慮癥、療效確切、無成癮性及依賴性，無明顯的毒副作用。
顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1本發(fā)明蜘蛛香環(huán)烯醚萜類成分的制備取蜘蛛香藥材200g搗碎，加入90％乙醇回流提取2次，每次6倍量，合并提取液，減壓濃縮至小體積。加適量水，水浴上揮去乙醇，得濃縮液上大孔樹脂，并用70％乙醇沖洗，收集洗脫液并回收溶劑即得。
實(shí)施例2本發(fā)明蜘蛛香環(huán)烯醚萜類成分的制備取蜘蛛香藥材200g搗碎，加入60％乙醇回流提取2次，每次6倍量，合并提取液，減壓濃縮至小體積。加適量水，水浴上揮去乙醇，得濃縮液上大孔樹脂，并用70％乙醇沖洗，收集洗脫液并回收溶劑即得。
實(shí)施例3本發(fā)明蜘蛛香環(huán)烯醚萜類成分的制備取蜘蛛香藥材200g搗碎，加入95％乙醇回流提取2次，每次6倍量，合并提取液，減壓濃縮至小體積。加適量水，水浴上揮去乙醇，得濃縮液上大孔樹脂，并用70％乙醇沖洗，收集洗脫液并回收溶劑即得。
實(shí)施例4本發(fā)明蜘蛛香提取物的制備取蜘蛛香藥材200g搗碎，加入分析純甲醇回流提取2次，每次5倍量，合并提取液，減壓濃縮，濃縮液進(jìn)行硅膠柱層析，并用石油醚/乙酸乙酯(體積比15∶1)，收集洗脫液并回收溶劑即得。
實(shí)施例5本發(fā)明蜘蛛香乙醇提取物的制備取蜘蛛香藥材200g搗碎，加入90％乙醇回流提取2次，每次6倍量，合并提取液，回收溶劑即得。
實(shí)施例6本發(fā)明藥物的制備取實(shí)施例1制備的蜘蛛香環(huán)烯醚萜類成分，加入適量淀粉作為輔料，壓片，即得本發(fā)明片劑。
實(shí)施例7本發(fā)明藥物的制備取實(shí)施例2制備的蜘蛛香乙醇提取物，制粒，干燥，加適量的滑石粉，混合均勻，裝入膠囊制成膠囊劑。
實(shí)施例8本發(fā)明藥物的制備取蜘蛛香藥材200g粉碎，加入90％乙醇回流提取2次，每次6倍量，合并提取液，回收溶劑，干燥即得浸膏粉末。酸棗仁200g粉碎，分別加1200ml、1000ml、800ml水煎煮三次，每次1小時(shí)，三次煎液過濾，混合，噴霧干燥得浸膏粉末。蜘蛛香干浸膏和酸棗仁干浸膏混合，加適量的滑石粉，混合均勻，裝入膠囊制成膠囊劑。
實(shí)施例9蜘蛛香環(huán)烯醚萜類成分的含量測定將實(shí)施例1～5制備的提取物用0.45um微孔濾膜過濾，應(yīng)用HPLC對蜘蛛香環(huán)烯醚萜類成分纈草素、乙酰纈草素和二氫纈草素進(jìn)行檢測，流動相為乙睛-水(體積比50∶60)，檢測波長纈草素256nm、乙酰纈草素為256nm，二氫纈草素為210nm。結(jié)果以纈草素、乙酰纈草素，二氫纈草素為指標(biāo)成分，環(huán)烯醚萜成分占總提取物的重量百分含量為30-80％。
以下通過藥效學(xué)試驗(yàn)證明本發(fā)明的有益效果。
試驗(yàn)例1蜘蛛香提取物的抗焦慮作用實(shí)驗(yàn)1材料與方法1.1材料1.1.1實(shí)驗(yàn)動物昆明小白鼠，雄性，體重18～22g，隨機(jī)分為5組，每組10只。
1.1.2藥品與試劑安定用生理鹽水調(diào)成所需的濃度溶液。
蜘蛛香環(huán)烯醚萜類成分提取物按實(shí)施例1方法制備，用生理鹽水調(diào)成所需的濃度溶液。
1.1.3儀器設(shè)備木制高架十字迷路、明暗箱。
1.2實(shí)驗(yàn)方法1.2.1小鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)?zāi)局聘呒苁置月酚啥l開放通路(30cm×5cm)和二條封閉通路(30cm×5cm×15cm)組成，其交叉部(5cm×5cm)稱中央出發(fā)室。
給予小鼠高、中、低劑量(0.6g/kg、0.3g/kg、0.15g/kg)的蜘蛛香環(huán)烯醚萜類成分提取物灌胃給藥，連續(xù)7天。第7天給藥后1小時(shí)將小鼠置于高架十字迷宮中央?yún)^(qū)，每只小鼠一次進(jìn)行實(shí)驗(yàn)5min；安定對照組給予安定(1mg/kg)1小時(shí)后同時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。記錄5min內(nèi)動物進(jìn)入開臂與閉臂的次數(shù)及在開臂與閉臂內(nèi)及迷宮中央?yún)^(qū)內(nèi)的運(yùn)動時(shí)間及運(yùn)動距離。以進(jìn)入開臂次數(shù)與總?cè)氡鄞螖?shù)的百分比及在開臂內(nèi)運(yùn)動時(shí)間與開臂閉臂內(nèi)的總時(shí)間的百分比代表抗焦慮作用指標(biāo)。
1.2.2小鼠明暗箱實(shí)驗(yàn)小鼠明暗箱的長寬高分別為44cm×21cm×21cm，分為明箱與暗箱，明箱占2/3，暗箱占1/3，明暗箱之間有一小洞可供小鼠自由通過。明箱上方有100W的白熾燈泡，明箱箱底的照度為100Lux。實(shí)驗(yàn)于下午進(jìn)行。用藥方法同高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)，用藥后，將小鼠置于開場活動20min后，用記數(shù)器記下10min內(nèi)小鼠在明箱與暗箱之間的穿箱次數(shù)。
1.2.3數(shù)據(jù)處理將各組數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析后，采用t檢驗(yàn)，采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算。
2、結(jié)果2.1小鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1表1進(jìn)入開臂次數(shù)與總?cè)氡鄞螖?shù)、開臂內(nèi)運(yùn)動時(shí)間與在臂內(nèi)的總時(shí)間的百分比(X±S)

※示和正常對照組相比p＜0.05，※※和正常對照組相比p＜0.01，※※※和正常對照組相比p＜0.001。
結(jié)果表明，蜘蛛香環(huán)烯醚萜類成分提取物可以增加動物在開臂內(nèi)的運(yùn)動時(shí)間與總?cè)氡蹠r(shí)間的百分比，不增加總?cè)氡鄞螖?shù)(總?cè)氡鄞螖?shù)代表動物的運(yùn)動活性)，說明本發(fā)明藥物在此模型上具有抗焦慮作用(p＜0.05或p＜0.01或p＜0.001)。
2.2小鼠明暗箱實(shí)驗(yàn)結(jié)果 見表2表2小鼠明暗箱穿箱次數(shù)(X±S)

※示和正常對照組相比，p＜0.05結(jié)果表明，抗焦慮藥安定在1mg/kg能增加動物的穿箱次數(shù)，具有抗焦慮作用。蜘蛛香環(huán)烯醚萜類成分提取物可以增加動物的穿箱次數(shù)(p＜0.05)，在此模型上具有抗焦慮作用。
3、討論高架十字迷宮與明暗箱是經(jīng)典的焦慮模型。在高架十字迷宮模型上，動物對新奇環(huán)境的探究習(xí)性與對高懸開臂的恐懼形成動物的矛盾沖突狀態(tài)反映動物的焦慮情緒。小鼠明暗箱是利用小鼠喜暗惡光和好探究的特點(diǎn)建立起來的一個(gè)焦慮模型。這兩個(gè)模型都是利用動物的探究習(xí)性，因操作簡單和方便快捷被廣泛應(yīng)用于抗焦慮劑的研究。在小鼠高架十字迷宮模型上，蜘蛛香環(huán)烯醚萜類成分提取物能顯著增加小鼠在開臂內(nèi)的運(yùn)動時(shí)間的百分率；并能顯著增加小鼠在明暗箱之間的穿箱次數(shù)，在這兩個(gè)模型上都顯示出明確的抗焦慮作用。
試驗(yàn)例2蜘蛛香環(huán)烯醚萜類成分提取物的急性毒性研究1、材料與方法1.1動物與藥物動物昆明種小白鼠20只，雌雄各半，6-8周齡，體重18-22g，四川省實(shí)驗(yàn)動物專業(yè)委員會養(yǎng)殖場提供。合格證號川實(shí)動管質(zhì)第2004-15號。
藥物蜘蛛香環(huán)烯醚萜類成分提取物，配制為藥液的粘滯度能通過灌胃針頭最大濃度。
1.2實(shí)驗(yàn)方法小鼠在動物房適應(yīng)一周，實(shí)驗(yàn)前一夜禁食不禁水12小時(shí)。
次日，準(zhǔn)確稱量各小鼠體重，以小鼠最大灌胃容量0.4ml/10g，于1日內(nèi)分2次予以灌胃受試藥物，連續(xù)觀察7天。
1.3觀測指標(biāo)包括動物體重變化、飲食、外觀、行為、分泌物、排泄物、中毒及死亡情況等。所有動物在觀察期結(jié)束后進(jìn)行大體解剖，任何器官出現(xiàn)體積、顏色、質(zhì)地等改變時(shí)，應(yīng)記錄并進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。
2、結(jié)果小鼠用藥后當(dāng)天，自由活動明顯減少，精神狀態(tài)安靜，食量有不同程度減少，第2-3天，動物的活動、食量等皆逐漸恢復(fù)正常。連續(xù)觀察7天，動物全部存活，未出現(xiàn)明顯的中毒癥狀及死亡情況，活動自如，毛發(fā)光滑，飲食正常，大小便正常，體重增加，鼻、眼、口腔等無異常分泌物。結(jié)束實(shí)驗(yàn)解剖小鼠，肉眼及顯微鏡觀察重要臟器心、肝、脾、肺、腎、胃腸等，皆未發(fā)現(xiàn)明顯病變。
3、結(jié)論從本實(shí)驗(yàn)可知，按受試藥16％濃度及小鼠一日灌胃容量1.6ml/20g/只計(jì)算，每只小鼠的灌胃劑量為12.8g/kg，相當(dāng)于成人每日常用量(0.02g/kg)的640倍，表明本發(fā)明藥物毒性甚小，臨床應(yīng)用安全可靠。
上述藥效學(xué)、毒理學(xué)試驗(yàn)證明，本發(fā)明藥物有針對性地治療焦慮癥、療效確切、無成癮性及依賴性，無明顯的毒副作用，為臨床提供了一種新的選擇。
權(quán)利要求
1.蜘蛛香及其提取物在制備治療焦慮癥的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述的蜘蛛香來源于敗醬草科植物蜘蛛香Valeriana jatamansi Jones的干燥根莖及根。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的用途，其特征在于所述的蜘蛛香提取物為蜘蛛香水或有機(jī)溶劑提取物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于所述的蜘蛛香有機(jī)溶劑提取物是蜘蛛香乙醇提取物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于所述的蜘蛛香乙醇提取物中含有蜘蛛香環(huán)烯醚萜類成分，其中，環(huán)烯醚萜成分占總提取物的重量百分含量為30-80％。
6.權(quán)利要求5所述的蜘蛛香環(huán)烯醚萜類成分在制備治療焦慮癥的藥物中的用途。
7.一種治療焦慮癥的藥物組合物，它是含有由蜘蛛香原生粉末或蜘蛛香有機(jī)溶劑提取物或蜘蛛香環(huán)烯醚萜類成分為活性成分，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的口服制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的治療焦慮癥的藥物組合物，其特征在于所述的口服制劑是片劑、膠囊劑、顆粒劑或口服液。
9.一種制備權(quán)利要求7或8任一項(xiàng)所述的治療焦慮癥的藥物組合物的方法，其特征在于它包括如下步驟a、取蜘蛛香藥材直接打粉；或?qū)⒅┲胂惴勰┘尤?0％-95％乙醇回流提取得乙醇提取物，得蜘蛛香提取物；或?qū)?0％-95％乙醇回流提取得乙醇提取物通過大孔吸附樹脂得到蜘蛛香環(huán)烯醚萜類成分；b、將蜘蛛香粉末、乙醇提取物或蜘蛛香環(huán)烯醚萜類成分，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用的制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的治療焦慮癥的藥物組合物的制備方法，其特征在于步驟a中所述的蜘蛛香環(huán)烯醚萜類成分是由以下方法制備取蜘蛛香藥材粉碎，90％乙醇回流提取，提取液濃縮加水，揮去乙醇，將濃縮液上大孔樹脂用70％乙醇沖洗，收集洗脫液，即得。
全文摘要
本發(fā)明提供了蜘蛛香及其提取物在制備治療焦慮癥的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它是含有蜘蛛香及其提取物為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑。本發(fā)明藥物有針對性地治療焦慮癥、療效確切、無成癮性及依賴性，無明顯的毒副作用。
文檔編號A61P25/22GK1799564SQ20051002166
公開日2006年7月12日 申請日期2005年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月13日
發(fā)明者閆智勇 申請人:閆智勇, 綿陽高新區(qū)瑞康生物醫(yī)藥有限公司