專利名稱：葉下珠軟膠囊及其制作工藝的制作方法
所屬領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種藥品軟膠囊及其制作工藝，特別是葉下珠軟膠囊及其制作工藝。
背景技術(shù)：
葉下珠(Phyllanthus urinaria L.)為大戟科葉下珠屬Phyllanthus L.的全草，最早收載于《生草藥性備要》中，具有平肝清熱、利水解毒之效，用于治療腸炎、痢疾、尿路感染、無名腫毒等。國內(nèi)學(xué)者從葉下珠干燥全草中共分離出10個(gè)化合物，其中包括正十八烷、β-谷甾醇、鞣花酸、胡蘿卜甙、山萘素、槲皮素、沒食子酸、蕓香甙、去氫訶子次酸甲酯和短葉蘇木酚酸甲酯。
乙型病毒性肝炎又簡(jiǎn)稱乙肝，它是由乙型肝炎病毒引起，通過血液與體液傳播，具有慢性攜帶狀態(tài)的傳染病。乙肝的一個(gè)最重要的風(fēng)險(xiǎn)就在于它容易發(fā)展為慢性肝炎和肝硬化，少數(shù)病例可轉(zhuǎn)變?yōu)樵l(fā)性肝細(xì)胞癌。乙肝是嚴(yán)重威脅人類健康的傳染病之一，目前已被世界衛(wèi)生組織列為全球第九大引起死亡的疾病。據(jù)悉，每年約有100萬人死于與乙肝相關(guān)的疾病。資料顯示，全球約有20億人已經(jīng)受到肝炎病毒的感染，其中3.5億人成為乙肝病毒的慢性攜帶者，而75％以上的攜帶者居住在亞太地區(qū)。我國衛(wèi)生部2003年8月公布的數(shù)據(jù)顯示，截至2002年底，全國共有慢性乙型肝炎患者2000多萬例，占人口總數(shù)的1.57％；乙肝病毒表面抗原攜帶率高達(dá)9.8％，人數(shù)約1.2億。每年約有28萬人死于肝病，占全國死亡人數(shù)中的3.65％。乙肝病毒是1964年被發(fā)現(xiàn)的，在此后的40多年里，它成了無數(shù)人揮之不去的陰影。因此，有效治療慢性乙肝、降低乙型肝炎病毒感染率已成為我們的當(dāng)務(wù)之急。
目前治療乙肝藥物及乙肝疫苗的研究雖有進(jìn)展，但至今仍無良好的特效藥。乙肝的治療主要采用抗病毒、免疫調(diào)節(jié)及改善肝功能等綜合治療，其中抗病毒治療，尤其是聯(lián)合抗病毒治療已成為乙肝治療的中心環(huán)節(jié)?？共《舅幬锶砸愿蓴_素為首選。干擾素具有抗病毒和免疫雙重調(diào)節(jié)作用，可較快改善臨床癥狀與體征，恢復(fù)正常肝功能，部分抑制或清除病毒，其治療慢乙肝的療效是十分肯定和公認(rèn)的，但由于價(jià)格昂貴、副作用多、停藥后常常復(fù)發(fā)而難以推廣使用。核苷類似物近年來已成為肝炎藥物市場(chǎng)上的“寵兒”，該類藥物主要抑制DNA聚合酶(HBV-DNAP)，而對(duì)其它的病毒復(fù)制中間體，如超螺旋DNA(cccDNA)作用甚微，所以停藥后病毒復(fù)制可以從cccDNA處重新啟動(dòng)，從而導(dǎo)致“反跳”現(xiàn)象的產(chǎn)生。
自從印度學(xué)者Thyagarajan等1988年在《柳葉刀》雜志上報(bào)告苦味葉下珠(phyllanthus amarus)全草制成粉劑膠囊治療37例HBsAg攜帶者，陰轉(zhuǎn)率味59％，而對(duì)照組僅為4％，37例中10例隨訪6個(gè)月無1例陽轉(zhuǎn)，取得了令人鼓舞的治療結(jié)果以來，國內(nèi)隨后出現(xiàn)了對(duì)葉下珠屬植物的研究熱。經(jīng)過全國各地學(xué)者和國家八五攻關(guān)組的努力，葉下珠的研究取得了很大的進(jìn)展，肯定了葉下珠的抗HBV的作用和保肝護(hù)肝活性。由于葉下珠臨床HBeAg及HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率高，能改善病人的臨床癥狀、恢復(fù)正常肝功能，且價(jià)格便宜，副作用少，可長期服用，尤其是能與干擾素、核苷類似物及免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合應(yīng)用能發(fā)揮明顯的協(xié)同作用而具有不可替代的優(yōu)勢(shì)，在目前臨床治療慢乙肝的藥物中占有重要的一席之地。
現(xiàn)代藥理研究結(jié)果顯示，葉下珠提取物體外對(duì)HBV標(biāo)志物HBsAg、HBeAg均有較好的抑制作用；能明顯抑制雛鴨體內(nèi)人工感染鴨乙型肝炎病毒表面抗原的表述；能明顯減輕四氯化碳所致小鼠、大鼠的急性肝損傷，表明葉下珠具有明顯的抗HBV作用和保肝護(hù)肝活性。楊玲玲在2005年《中國醫(yī)藥報(bào)》傳統(tǒng)醫(yī)藥版上發(fā)表文章介紹我國目前舉辦的首屆中醫(yī)藥肝病防治高層論壇暨中國珍珠草(葉下珠)醫(yī)學(xué)研討會(huì)時(shí)寫道“軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院用嗜肝DNA病毒模型對(duì)21種具有抗HBV潛力的中草藥進(jìn)行篩選，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅珍珠草提取物對(duì)鴨HBV有較強(qiáng)的抑制作用；中日友好醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究所、中國科學(xué)院生物技術(shù)研究所聯(lián)合對(duì)珍珠草提取物進(jìn)行了體內(nèi)和體外兩項(xiàng)抗病毒試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)珍珠草提取物對(duì)HBV有顯著的滅活作用，對(duì)病毒基因HBV-DNA的復(fù)制有特異性抑制作用?！?見《中國醫(yī)藥報(bào)》2005.6.16A7版)發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的即在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一種密封性好、含藥量準(zhǔn)確，精度高的葉下珠軟膠囊及其制作工藝，它成本低、產(chǎn)量高，減少藥物對(duì)患者胃腸道的刺激，并能減少污染。
本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)葉下珠軟膠囊，其是由下列重量份的組分組成，葉下珠提取物∶分散介質(zhì)＝0.1-2∶1。
葉下珠軟膠囊制作工藝，制備內(nèi)容物取葉下珠，經(jīng)凈制后，粉碎成粗粉，加乙醇加熱回流二次，葉下珠∶乙醇＝1-2∶3-16，加熱回流第一次時(shí)間為2小時(shí)，第二次時(shí)間為1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.10的清膏，溫度為50℃，備用；殘?jiān)?倍量水煎煮3小時(shí)，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.10，溫度為50℃，加入上述清膏，混勻，噴霧干燥得干浸膏粉，取浸膏粉，按浸膏粉與分散介質(zhì)重量比為0.1-2∶1混合，在膠體磨上研磨20-60分鐘，可制得均勻液體；制備軟膠囊殼取明膠、甘油、水、巧克力棕色素，比例為明膠∶甘油∶水∶巧克力棕色素＝1.0∶0.4-0.6∶1.0-1.4∶0.005，按以上比例稱取，加入化膠桶中，60℃攪拌4小時(shí)，放置6-8小時(shí)，脫氣，備用。
壓制將保溫的膠料桶與膠囊機(jī)連接，將膠囊的內(nèi)容物放入料斗中，根據(jù)內(nèi)容物裝量，選擇10號(hào)滾模，調(diào)節(jié)壓丸參數(shù)如下膠盒溫度50-52℃，噴體溫度38-40℃，膠帶厚度0.8mm，滾模轉(zhuǎn)速1.8r/min，調(diào)節(jié)好裝量，每粒內(nèi)容物重0.60g，控制好裝量差異，并在壓丸過程中，隨時(shí)檢測(cè)，經(jīng)壓丸機(jī)壓出的軟膠囊傳送至轉(zhuǎn)籠內(nèi)，邊轉(zhuǎn)動(dòng)邊吹冷風(fēng)，定型干燥，將定型完畢的軟膠囊盛于托盤內(nèi)攤平，在25℃繼續(xù)干燥，用95％乙醇將軟膠囊表面殘留液洗凈，即得。
分散介質(zhì)為植物油。
噴霧干燥進(jìn)、出塔風(fēng)溫工藝參數(shù)為進(jìn)塔風(fēng)溫160℃～180℃，出塔風(fēng)溫80℃～90℃。
通過上面的敘述可以看出，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)制成軟膠囊省去了大量蔗糖等輔料；軟膠囊密封性好、含藥量準(zhǔn)確，精度高，減少藥物對(duì)患者胃腸道的刺激。軟膠囊劑型其外形美觀、便于吞服，可滿足不同患者的臨床用藥習(xí)慣，為臨床患者提供了一個(gè)用藥選擇，制作工藝操作簡(jiǎn)便易行，而且成本低、產(chǎn)量高，并能減少污染。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的描述實(shí)施例取葉下珠2000g，粉碎成粗粉，加乙醇加熱回流二次，第一次6倍量2小時(shí)，第二次6倍量1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.10(50℃)的清膏，備用；殘?jiān)?倍量水煎煮3小時(shí)，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.10(50℃)，加入上述清膏，混勻，噴霧干燥得干浸膏粉，與大豆油300g混勻，研磨40分鐘，可制得均勻液體；噴霧干燥進(jìn)、出塔風(fēng)溫工藝參數(shù)為進(jìn)塔風(fēng)溫170℃，出塔風(fēng)溫90℃。
稱取明膠10kg、甘油4kg、水10kg、色素50g，加入化膠桶中，60℃攪拌4小時(shí)，放置6-8小時(shí)，脫氣，備用。
將保溫的膠料桶與膠囊機(jī)連接，將膠囊的內(nèi)容物放入料斗中，根據(jù)內(nèi)容物裝量，選擇10號(hào)滾模，調(diào)節(jié)壓丸參數(shù)如下膠盒溫度50℃，噴體溫度38℃，膠帶厚度0.8mm，滾模轉(zhuǎn)速1.8r/min，調(diào)節(jié)好裝量(每粒內(nèi)容物重0.60g)，控制好裝量差異，并在壓丸過程中，隨時(shí)檢測(cè)。經(jīng)壓丸機(jī)壓出的軟膠囊傳送至轉(zhuǎn)籠內(nèi)，邊轉(zhuǎn)動(dòng)邊吹冷風(fēng)，定型干燥，將定型完畢的軟膠囊盛于不銹鋼托盤內(nèi)攤平，在25℃繼續(xù)干燥，用95％乙醇將軟膠囊表面殘留液洗凈，制成軟膠囊1000粒。
臨床研究結(jié)果顯示，135例慢乙肝患者口服葉下珠膠囊，4粒/次，3次/日，連服三個(gè)月，HBeAg及HBV-DNA的陰轉(zhuǎn)率分別為59.0％和65.4％，顯著高于滅澳靈膠囊對(duì)照組的14.0％和17.4％。干擾素與葉下珠聯(lián)合用藥，HBeAg的陰轉(zhuǎn)率為44.4％，與單用干擾素(40％)類似，但HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg與HBV-DNA同時(shí)陰轉(zhuǎn)率聯(lián)合用藥組(44.4％、38.9％)均明顯高于單用干擾素組(30％、30％)。拉米夫定與葉下珠聯(lián)合用藥12周及24周，HBeAg陰轉(zhuǎn)率聯(lián)合用藥組(27.91％、39.53％)明顯高于單用拉米夫定組(7.69％、12.82％)。胸腺肽治療慢乙肝三個(gè)月后，HBsAg、HBeAg及抗-HBe-IgM陰轉(zhuǎn)率分別為4.7％、31％及60％，而聯(lián)合使用葉下珠片分別為14.3％、63.8％及66％，其中HBeAg的陰轉(zhuǎn)率聯(lián)合用藥組明顯高于單用胸腺肽組。葉下珠制劑臨床長期服用，尚未見發(fā)生明顯不良反應(yīng)的報(bào)告。
權(quán)利要求
1.葉下珠軟膠囊，其特征在于，其是由下列重量份的組分組成，葉下珠提取物∶分散介質(zhì)＝0.1-2∶1。
2.葉下珠軟膠囊制作工藝，其特征在于制備內(nèi)容物取葉下珠，經(jīng)凈制后，粉碎成粗粉，加乙醇加熱回流二次，葉下珠∶乙醇＝1-2∶3-16，加熱回流第一次時(shí)間為2小時(shí)，第二次時(shí)間為1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.10的清膏，溫度為50℃，備用；殘?jiān)?倍量水煎煮3小時(shí)，濾過，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.10，溫度為50℃，加入上述清膏，混勻，噴霧干燥得干浸膏粉，取浸膏粉，按浸膏粉與分散介質(zhì)重量比為0.1-2∶1混合，在膠體磨上研磨20-60分鐘，可制得均勻液體；制備軟膠囊殼取明膠、甘油、水、巧克力棕食用色素，比例為明膠∶甘油∶水∶巧克力棕色素＝1.0∶0.4-0.6∶1.0-1.4∶0.005，按以上比例稱取，加入化膠桶中，60℃攪拌4小時(shí)，放置6-8小時(shí)，脫氣，備用。壓制將保溫的膠料桶與膠囊機(jī)連接，將膠囊的內(nèi)容物放入料斗中，根據(jù)內(nèi)容物裝量，選擇10號(hào)滾模，調(diào)節(jié)壓丸參數(shù)如下膠盒溫度50-52℃，噴體溫度38-40℃，膠帶厚度0.8mm，滾模轉(zhuǎn)速1.8r/min，調(diào)節(jié)好裝量，每粒內(nèi)容物重0.60g，控制好裝量差異，并在壓丸過程中，隨時(shí)檢測(cè)，經(jīng)壓丸機(jī)壓出的軟膠囊傳送至轉(zhuǎn)籠內(nèi)，邊轉(zhuǎn)動(dòng)邊吹冷風(fēng)，定型干燥，將定型完畢的軟膠囊盛于托盤內(nèi)攤平，在25℃繼續(xù)干燥，用95％乙醇將軟膠囊表面殘留液洗凈，即得。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的葉下珠軟膠囊制作工藝，其特征在于分散介質(zhì)為植物油。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的葉下珠軟膠囊制作工藝，其特征在于噴霧干燥進(jìn)、出塔風(fēng)溫工藝參數(shù)為進(jìn)塔風(fēng)溫160℃～180℃，出塔風(fēng)溫80℃～90℃。
全文摘要
本發(fā)明公開了葉下珠軟膠囊及其制作工藝，葉下珠軟膠囊，其是由下列重量份的組分組成，葉下珠提取物∶分散介質(zhì)＝0.1－2∶1。制作工藝為制備內(nèi)容物；制備軟膠囊殼；最后將內(nèi)容物和軟膠囊殼壓制即得。本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)軟膠囊密封性好、含藥量準(zhǔn)確，精度高，減少了對(duì)胃腸道的刺激，其外形美觀、便于吞服，可滿足不同患者的臨床用藥習(xí)慣，操作簡(jiǎn)便易行，成本低、產(chǎn)量高，并能減少污染。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1785226SQ20051002206
公開日2006年6月14日 申請(qǐng)日期2005年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月14日
發(fā)明者杜彥軍 申請(qǐng)人:杜彥軍