專利名稱：：一種新的藥物組合物及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種具有治療肝病及腫瘤放療等作用的藥物組合物及其制劑，具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及由川芎嗪與苦參素配制而成的藥物組合物及其制劑。
背景技術(shù)：
：苦參素，即氧化苦參堿，氧化苦參堿與苦參堿在一定條件下可以互相轉(zhuǎn)化。苦參素在四氯化碳及D-氨基乳糖實(shí)驗(yàn)性肝損傷中觀察到肝保護(hù)作用。臨床研究表明，TNF/TNF-R和Fas/Fasl是介導(dǎo)PRV肝毒性的兩條主要系統(tǒng)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示苦參素通過(guò)抑制M，激活及分泌TNF-a，從而阻斷TNF-a的肝毒性，苦參素還可增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，改善和糾正免疫紊亂狀態(tài)，使免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除能力增強(qiáng)。在X射線照射前肌注200mg/kg，能明顯防止60Co照射所致家兔的白細(xì)胞降低，對(duì)照射所致小鼠白細(xì)胞不降也有明顯效果。同時(shí)通過(guò)與OH作用形成有機(jī)自由基或氧化苦參堿自由基，從而清除OH自由基，保護(hù)5-TMP，使其免受輻射損傷，發(fā)揮抗癌作用。目前廣泛用于慢性活動(dòng)性肝炎和慢性遷延性肝炎的治療，對(duì)急性黃疸性肝炎也有治療作用，同時(shí)對(duì)腫瘤放療、化療引起的白細(xì)胞低下及其他原因引起的白細(xì)胞減少癥有積極的作用。在總體的臨床運(yùn)用中，苦參素的療效不是很令人滿意。目前苦參素制劑主要有注射用苦參素、苦參素注射液、苦參素葡萄糖(或氯化鈉)注射液、苦參素片、苦參素膠囊、苦參素軟膠囊、苦參素分散片、苦參素葡萄糖膠囊。川芎嗪是中藥川芎的有效成分之一，屬酰胺類生物堿，化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪，對(duì)治療心腦血管、呼吸系統(tǒng)疾病，腎小球疾病及抗腫瘤轉(zhuǎn)移等方面臨床應(yīng)用廣泛，主要用于閉塞性腦血管疾病如腦供血不全、腦血栓形成、腦栓塞等。主要制劑為鹽酸(磷酸)川芎嗪注射液、注射用鹽酸(磷酸)川芎嗪、鹽酸(磷酸)川芎嗪膠囊、鹽酸(磷酸)川芎嗪片等。近年來(lái)研究證明，川芎嗪具有抗凝血、抑制血栓形成及改善微循環(huán)，擴(kuò)張外周血管，增加血流量，降低血流粘稠度，從而改善肝細(xì)胞缺血、缺氧，減少氧自由基的生成，提高肝細(xì)胞抗氧化能力，減輕鈣超載和抑制肝細(xì)胞凋亡，改善肝臟微循環(huán)，促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)。同時(shí)川芎嗪還能延緩肝臟纖維化的形成，降低門靜脈，改善肝臟的血液循環(huán)，使肝細(xì)胞有了充足的營(yíng)養(yǎng)，減輕肝細(xì)胞損傷和纖維增生程度，同時(shí)能抑制成纖維細(xì)胞。根據(jù)檢索以上兩位藥還沒(méi)有聯(lián)合運(yùn)用的報(bào)道，也沒(méi)有檢索到對(duì)于兩位藥相關(guān)聯(lián)合運(yùn)用的制劑專利。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種新的具有治療肝病及腫瘤放療等作用的苦參素和川芎嗪的組合物及其制劑。發(fā)明人在對(duì)苦參素的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)與川芎嗪合用時(shí)，療效得到提高，原因是苦參素具有請(qǐng)熱利濕、利尿退黃，解毒降酶，通過(guò)抑制M，激活及分泌TNF-a，從而阻斷TNF-a的肝毒性，抑制肝炎HbeAg的復(fù)制；川芎嗪可改善肝臟微循環(huán)，促進(jìn)肝細(xì)胞再生和修復(fù)。二者結(jié)合共同作用于肝細(xì)胞，有效改善肝炎病人的肝功能，不但能使肝細(xì)胞免受損傷，而且其療效顯著優(yōu)于單一用藥。本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下藥物組合物及其制劑的特征在于它是由川芎嗪與苦參素按1∶0.2～50的重量配比配制而成的。所述的藥物組合物及其制劑的特征在于它是由川芎嗪與苦參素按1∶2.5～30的重量配比配制而成的。所述的藥物組合物及其制劑的特征在于所述川芎嗪或其鹽或衍生物。所述的藥物組合物及其制劑的特征在于所述川芎嗪其鹽為鹽酸鹽或磷酸鹽。所述的藥物組合物及其制劑的特征在于制劑可供給藥的形式為按制劑學(xué)上的通用方法制成各種劑型，如口服制劑的片劑(緩控釋、速釋、含片、口崩片、分散片、等)、軟膠囊、硬膠囊、膠丸、滴丸、脂質(zhì)體及顆粒劑等；注射制劑包括注射液、輸液和凍干粉針。所述的藥物組合物及其制劑的特征在于所述劑型的組成成分還包括制劑學(xué)上必要的賦型劑及輔助成分，如氯化鈉、氫氧化鈉、鹽酸、抗氧劑、絡(luò)合劑、乳化劑、表面活性劑、氨基酸、葡萄糖、甘露醇糖、山梨醇糖、蔗糖、淀粉、維晶纖維、羧甲基淀粉、羧甲基纖維、乳糖、硬脂酸、硬脂酸鎂等，或它們的組合物。所述的藥物組合物及其制劑，在肝病及腫瘤放療等的應(yīng)用。具體實(shí)施例方式下列實(shí)施例僅對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，而本發(fā)明不受此限制。實(shí)施例1苦參素100g川芎嗪100g淀粉78g羧甲基纖維素鈉15g硬脂酸鎂5gPVP溶液適量制備方法取處方量的，加入苦參素、川芎嗪、淀粉、羧甲基纖維素鈉混合均勻，用PVP溶液制成軟材，然后再加硬脂酸鎂，按通用方法制成顆粒劑、片劑或膠囊等。實(shí)施例2苦參素200g川芎嗪100g維生素E3g乙醇適量制備方法取處方量的苦參素、川芎嗪用乙醇溶解，維生素E和其它輔料混勻。與其相應(yīng)劑型的輔料混勻。按通用方法制成軟膠囊、膠丸等。實(shí)施例3苦參素100g鹽酸川芎嗪20g注射用水加至1000ml制備方法取處方量的苦參素、鹽酸川芎嗪和注射用水適量攪拌均成溶液，加入其他附加劑和注射用水至1000ml。溶解、混勻制成注射液、粉針等。實(shí)施例4苦參素6g鹽酸川芎嗪0.2g注射用水加至1000ml制備方法取處方量的苦參素、鹽酸川芎嗪和注射用水適量攪拌均成溶液，加入其他附加劑和注射用水至1000ml。溶解、混勻制成輸液等。實(shí)施例5苦參素100g磷酸川芎嗪25g注射用水加至1000ml制備方法取處方量的苦參素、磷酸川芎嗪和注射用水適量攪拌均成溶液，加入其他附加劑和注射用水至1000ml。溶解、混勻制成注射液、粉針等。穩(wěn)定性試驗(yàn)將制得的粉針和片劑進(jìn)行了穩(wěn)定性考察，結(jié)果見下表。(40℃)6個(gè)月穩(wěn)定性試驗(yàn)<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="802">批號(hào)時(shí)間(月)外觀PH值苦參素(％)川芎嗪(％)20050401(粉針)0白色粉末3.8100.3100.81白色粉末3.899.8100.42白色粉末3.999.399.53白色粉末3.798.798.46白色粉末3.898.097.920050402(片劑)0類白色-100.3100.81類白色-99.699.92類白色-99.199.33類白色-98.798.56類白色-98.398.1</table></tables>將制得的粉針和片劑進(jìn)行了(光照)10天穩(wěn)定性試驗(yàn)<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="753">批號(hào)時(shí)間(天)外觀PH值苦參素(％)川芎嗪(％)20050401(粉針)0白色粉末3.8100.3100.81白色粉末3.899.8100.33白色粉末3.799.599.75白色粉末3.998.498.910白色粉末3.898.197.820050402(片劑)0類白色-100.3100.81類白色-99.999.83類白色-99.399.15類白色-98.598.710類白色-98.198.2</table></tables>由上表研究表明，制得的組合物粉針與片劑，經(jīng)過(guò)(40℃)6個(gè)月穩(wěn)定性試驗(yàn)和(光照)10天穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果可知，無(wú)論從外觀色澤的變化、還是從PH值和含量的變化上分析，質(zhì)量穩(wěn)定、可控，符合中國(guó)藥典對(duì)制劑的相關(guān)要求。局部刺激性試驗(yàn)1、試驗(yàn)材料(1)動(dòng)物家兔，雌雄兼用，2.0～2.8kg，購(gòu)自四川實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管委會(huì)試驗(yàn)場(chǎng)。合格證號(hào)川實(shí)動(dòng)管99-14。(2)制劑組合物的注射液(小水針)(3)實(shí)驗(yàn)方法1)家兔耳緣血管刺激試驗(yàn)根據(jù)“中藥注射劑研制指導(dǎo)原則”，取健康家兔3只，每日于一側(cè)耳緣靜脈以無(wú)菌操作方法推注濃度約為10mg/ml的組合物的注射液2.0ml，另一側(cè)推注等容積生理鹽水，連續(xù)三次，于注完藥液后24小時(shí)將家兔處死，解剖動(dòng)物血管做病理切片，觀察有無(wú)組織變形或壞死等顯著刺激性反應(yīng)。2)家兔股四頭肌刺激試驗(yàn)取健康家兔3只，于每只家兔的一側(cè)股四頭肌以無(wú)菌操作方法注入約10mg/ml組合物的注射液1.0ml，另一側(cè)相應(yīng)部位用同法注入1.0ml滅菌生理鹽水作為對(duì)照。于注完藥液后48小時(shí)后放血將家兔處死，解剖后取出股四頭肌，縱向切開，觀察注射部位肌肉的刺激反應(yīng)，按通用“注射劑刺激反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)”判斷結(jié)果。3)試驗(yàn)結(jié)果1)家兔耳緣血管刺激試驗(yàn)家兔每日耳緣靜脈推注濃度約為10mg/ml的組合物的注射液2.0ml，連續(xù)三次，24小時(shí)后注射部位血管肉眼觀察均未見明顯充血或水腫現(xiàn)象，病理切片觀察無(wú)組織變形或壞死等顯著刺激性反應(yīng)。2)家兔股四頭肌刺激試驗(yàn)家兔股四頭肌注入濃度約為10mg/ml的組合物的注射液1.0ml，48小時(shí)后未見明顯刺激反應(yīng)，反應(yīng)分值為0。表明注射10mg/ml的組合物的注射液對(duì)家兔股四頭肌無(wú)明顯刺激作用。臨床試驗(yàn)用批號(hào)20050401的組合物粉針和苦參素注射液(批號(hào)20050101-3)對(duì)79例乙型肝炎患者治療(苦參素注射液組39例，對(duì)照組組合物粉針40例)，3個(gè)月后HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為44.5％和51.4％，HBVDNA轉(zhuǎn)陰率分別為54.0％和61.4％，肝功能均明顯改善，結(jié)果表明組合物粉針的療效優(yōu)于苦參素注射液治療組，同時(shí)有良好的安全性和耐受性，無(wú)毒副反應(yīng)。急性毒性和長(zhǎng)期毒性將實(shí)例樣品進(jìn)行急性毒性及長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果表明，組合物的注射液小鼠腹腔注射LD50為260.26±47.37mg/kg.?？鄥⑺刈⑸鋭?水針)LD50為256.74±57.36mg/kg.。說(shuō)明組合物的注射液與苦參素注射液的LD50幾乎一致，表明其安全有效。長(zhǎng)期毒性血象和其他主要生化指標(biāo)無(wú)明顯改變。權(quán)利要求1.一種新的藥物組合物及其制劑，其特征在于它是由川芎嗪與苦參素按1∶0.2～50的重量配比配制而成的。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物及其制劑，其特征在于它是由川芎嗪與苦參素按1∶2.5～30的重量配比配制而成的。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物及其制劑，其特征在于所述川芎嗪或其鹽或衍生物。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物及其制劑，其特征在于所述川芎嗪其鹽為鹽酸鹽或磷酸鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物及其制劑，其特征在于制劑可供給藥的形式為按制劑學(xué)上的通用方法制成各種劑型，如口服制劑的片劑(緩控釋、速釋、含片、口崩片、分散片、等)、軟膠囊、硬膠囊、膠丸、滴丸、脂質(zhì)體及顆粒劑等；注射制劑包括注射液、輸液和凍干粉針。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物及其制劑，其特征在于所述劑型的組成成分還包括制劑學(xué)上必要的賦型劑及輔助成分，如氯化鈉、氫氧化鈉、鹽酸、抗氧劑、絡(luò)合劑、氨基酸、葡萄糖、甘露醇糖、山梨醇糖、蔗糖、淀粉、維晶纖維、羧甲基淀粉、羧甲基纖維、乳糖、硬脂酸、硬脂酸鎂等，或它們的組合物。7.權(quán)利要求1所述的藥物組合物及其制劑，在肝病及腫瘤放療等的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一種治療肝病及腫瘤放療等作用的組合物及制劑，它是由川芎嗪與苦參素按1∶0.2～50的重量配比配制而成的，該藥物組合物制劑的制備按制劑學(xué)上的通用方法分別制取口服制劑及注射制劑。苦參素具有請(qǐng)熱利濕、利尿退黃，解毒降酶，通過(guò)抑制M，激活及分泌TNF－a，從而阻斷TNF－a的肝毒性，抑制肝炎HbeAg的復(fù)制；川芎嗪可改善肝臟微循環(huán)，促進(jìn)肝細(xì)胞再生和修復(fù)。同時(shí)對(duì)腫瘤放療、化療引起的白細(xì)胞低下及其他原因引起的白細(xì)胞減少癥有積極的作用，二者結(jié)合共同作用于肝細(xì)胞，有效改善肝炎病人的肝功能，不但能使肝細(xì)胞免受損傷，而且其療效顯著優(yōu)于單一用藥。文檔編號(hào)A61P35/00GK1813748SQ20051002228公開日2006年8月9日申請(qǐng)日期2005年12月14日優(yōu)先權(quán)日2005年12月14日發(fā)明者歐蘇,尹愛梅申請(qǐng)人:歐蘇,尹愛梅