專利名稱：雷馬曲班環(huán)糊精包含物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雷馬曲班藥物制劑，具體涉及雷馬曲班環(huán)糊精包含物及其藥物組合物。
背景技術(shù)：
雷馬曲班，化學(xué)名(R)-3{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-丙酸是血栓烷A2受體拮抗劑，能夠抑制毛細(xì)血管的滲透性和鼻黏膜嗜酸性細(xì)胞的浸潤。
作為血栓烷A2受體拮抗劑的雷馬曲班的制備和用途已經(jīng)在EP242518中公開。該專利描述的制備方法得到的結(jié)晶形式的雷馬曲班，具有137℃的熔點，此結(jié)晶型具有X-射線衍射圖，但在試驗的過程中，我們可以發(fā)現(xiàn)此結(jié)晶態(tài)是亞穩(wěn)定的，在固體和半固體制劑例如膠囊、片劑、懸浮劑和膏劑中使用時，會發(fā)現(xiàn)結(jié)塊、生物利用度變化等伴隨的現(xiàn)象，不利于實際應(yīng)用和工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，設(shè)計一種生物利用度高和穩(wěn)定性好的雷馬曲班制劑。
本發(fā)明提供了一種雷馬曲班環(huán)糊精包含物，該雷馬曲班環(huán)糊精包含物包括雷馬曲班化合物與環(huán)糊精組成，雷馬曲班與環(huán)糊精用量的摩爾比為1∶5至1∶100，較好是1∶2至1∶50，最好是1∶1至1∶10。
本發(fā)明的另一目的是提供了制備雷馬曲班環(huán)糊精包含物的方法，該方法為(1)在水或乙醇或水-乙醇溶劑中，雷馬曲班與環(huán)糊精于20-50℃反應(yīng)12小時，干燥除去溶劑后制得雷馬曲班環(huán)糊精包含物；或(2)雷馬曲班與環(huán)糊精研磨將環(huán)糊精與水研勻，加入雷馬曲班，充分研磨至成糊狀物，冷凍干燥后，用有機溶劑洗凈，再用冷凍干燥而得。
本發(fā)明的另一目的是提供制備雷馬曲班環(huán)糊精包含物的口服藥物組合物作為本發(fā)明組合物中的環(huán)糊精，可以使用任何生理上允許的取代的或未取代的水溶性環(huán)糊精，或其生理上允許的衍生物，例如α-、β-、γ-環(huán)糊精或其衍生物，特別是其中一個或多個羥基被例如烷基、羥烷基、環(huán)烷基、烷基羰基、羧基烷氧基烷基、烷基羧氧基烷基、烷氧羰基烷基或羥基(單或多烷氧基)烷基取代的衍生物，其中各烷基或亞烷基部分優(yōu)選的是最多含6個碳原子。
使用的環(huán)糊精優(yōu)選是β-環(huán)糊精，特別是羥丙基環(huán)糊精。
本發(fā)明藥用組合物包括與藥學(xué)上可接受的藥用載體組合的環(huán)糊精包含物。藥用組合物可采用常規(guī)方法制成各種口服給藥的藥用制劑如膠囊劑、片劑、散劑和包衣制劑。
本發(fā)明提供的雷馬曲班羥丙基環(huán)糊精包含物經(jīng)X-衍射測定，證實是雷馬曲班羥丙基環(huán)糊精包含物(見圖1)。
本發(fā)明采用環(huán)糊精包含物方法，提高了雷馬曲班藥物的溶解度和生物利用度，增加了穩(wěn)定性，即使在高溫潮濕的環(huán)境中，本發(fā)明的雷馬曲班環(huán)糊精包含物具備熱力學(xué)穩(wěn)定性。本發(fā)明方法簡便，適于工業(yè)化生產(chǎn)。


下面結(jié)合附圖和實施方式對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。
圖1是本發(fā)明雷馬曲班羥丙基環(huán)糊精包含物的粉末X-衍射圖。
具體實施例方式
實施例1
室溫下5克β-環(huán)糊精和1克雷馬曲班在25ml水-乙醇(1∶2)混合物中反應(yīng)12小時。通過噴霧干燥或冷凍干燥除去溶劑，得到一種白色微晶固體，X射線粉末衍射法表明它是一種新晶態(tài)的包含物。此包含物適合于直接壓片或灌制膠囊。
實施例25克雷馬曲班，加適量乙醇使其溶解，另稱取5克羥丙基環(huán)糊精，加水在40℃恒溫水浴中制成飽和溶液。在電動攪拌下，將雷馬曲班乙醇液緩緩加入羥丙基環(huán)糊精液中，恒溫攪拌1小時，停止加熱，繼續(xù)攪拌至室溫，得白色混懸液，置冰箱中冷藏12小時，抽濾，沉淀物40℃真空干燥，過80目篩，干燥后備用。X射線粉末衍射法表明它是一種新晶態(tài)的包含物(見圖1)。此包含物可以直接壓片或灌制膠囊。
實施例35克β-環(huán)糊精加25ml水，用高能研磨機研勻，，加入5克雷馬曲班，充分研磨至成糊狀，約1個小時，在冷凍干燥機干燥4小時后，用10ml乙醇淋洗干燥物，再冷凍干燥而得。
實施例4制備具備所述環(huán)糊精包含物的膠囊將實施例2所得的包含物，加入與包含物重量比為1∶1的崩解劑微晶纖維素，混勻，灌制得膠囊。
雷馬曲班-環(huán)糊精100g微晶纖維素 100g1000粒實施例5制備具備所述環(huán)糊精包含物的包衣片雷馬曲班-環(huán)糊精 100g乳糖37.5g淀粉15g微晶纖維素 37.5g2％聚維酮 約25mlK30水溶液羧甲淀粉鈉 1.5g硬脂酸鎂1g制成1000片用卡樂康歐巴代薄膜材料包衣。
實施例6制備具備所述環(huán)糊精包含物的散劑雷馬曲班-環(huán)糊精 100g乳糖300g微晶纖維素 50g硬脂酸鎂5g制成1000袋實施例7熱力學(xué)穩(wěn)定性實驗將實施例2制備的環(huán)糊精包含物，在40℃和75％濕度條件下貯存一個月、二個月和三個月，檢查其相關(guān)物質(zhì)，見表1。
表140℃，75％RH


實施例8溶出度試驗將實施例4的膠囊，按中國藥典2000版第一法，以pH6.8的磷酸緩沖液為測定溶劑，轉(zhuǎn)速75r/min，經(jīng)5、15、20、30、45、60min時取樣過濾，紫外分光光度法測定溶出度。結(jié)果見表2。
表2

權(quán)利要求
1.一種雷馬曲班環(huán)糊精包含物，其特征在于該雷馬曲班環(huán)糊精包含物包括雷馬曲班化合物與環(huán)糊精組成，雷馬曲班與環(huán)糊精用量的摩爾比為1∶1至1∶100。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雷馬曲班環(huán)糊精包含物，其特征在于其中所述的環(huán)糊精為水溶性環(huán)糊精α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精或其衍生物或其中一個或多個羥基被C1-6的烷基、羥烷基、環(huán)烷基、烷基羰基、羧基烷氧基烷基、烷基羧氧基烷基、烷氧羧基烷基或羧基烷基取代的衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雷馬曲班環(huán)糊精包含物，其特征在于其中所述的雷馬曲班與環(huán)糊精用量的摩爾比為1∶1至1∶10。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雷馬曲班環(huán)糊精包含物，其特征在于其中所述的雷馬曲班與環(huán)糊精用量的摩爾比為1∶2至1∶50。
5.一種雷馬曲班環(huán)糊精包含物的制備方法，其特征在于該方法為(1)在水或乙醇或水-乙醇溶劑中，雷馬曲班與環(huán)糊精于20-50℃反應(yīng)12小時，干燥除去溶劑后制得雷馬曲班環(huán)糊精包含物；或(2)雷馬曲班與環(huán)糊精研磨將環(huán)糊精與水研勻，加入雷馬曲班，充分研磨至成糊狀物，冷凍干燥后，用有機溶劑洗凈，再冷凍干燥而得。
6.一種雷馬曲班環(huán)糊精包含物的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物包括雷馬曲班環(huán)糊精包含物與藥物載體組成的口服膠囊劑、片劑、散劑和包衣制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種雷馬曲班環(huán)糊精包含物及制備方法。由于該產(chǎn)品采用了環(huán)糊精包含物方法，提高了雷馬曲班藥物的溶解度和生物利用度，增加了穩(wěn)定性。本發(fā)明的雷馬曲班環(huán)糊精包含物已通過X－衍射測定確證。本發(fā)明的雷馬曲班環(huán)糊精包含物可進(jìn)一步用于制備口服藥物組合物。
文檔編號A61K47/40GK1839828SQ20051002470
公開日2006年10月4日 申請日期2005年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月29日
發(fā)明者楊琍蘋, 肖元晶, 張磊, 曾振亞 申請人:華東師范大學(xué), 上海仲夏化學(xué)有限公司