專利名稱：一種紫杉醇注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及用注射用溶劑來溶解抗癌藥紫杉醇并合用適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑制備成一種新型紫杉醇注射劑的新配方和制備方法。
背景技術(shù)：
紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是從紅豆杉屬紅豆杉科植物短葉紫杉(Taxusbrevidolia，Pacific yew)中提取的高效抗癌藥，它是一種復(fù)雜的二萜類化合物，分子式為C47H51NO14，相對(duì)分子質(zhì)量為853.9。紫杉醇具有良好的抗癌活性，用于治療卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、頸癌、黑色素瘤等，具有很好的療效。
紫杉醇在水中的溶解度很小，幾乎不溶于水(＜0.004mg/ml)，口服給藥生物利用度差，只能通過靜脈注射給藥?，F(xiàn)行臨床常用的紫杉醇制劑是用聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇1∶1混合制成的油劑(CremophorEL)即紫杉醇Cremophor制劑，該復(fù)合溶媒中的聚氧乙烯蓖麻油在體內(nèi)降解時(shí)能釋放組織胺，從而引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。美國(guó)布邁施貴寶公司在中國(guó)注冊(cè)的紫杉醇注射劑(商品名為泰素)，其說明書中指出“為防止出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，所有接受該藥病人應(yīng)預(yù)先給予皮質(zhì)類固醇(如地塞米松)、苯海拉明和H2受體拮抗劑(如西米替丁、雷尼替丁)”，且給藥過程需進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)護(hù)，整個(gè)過程極為不便。另外Cremophor制劑在稀釋后穩(wěn)定性差，易析出沉淀，降低了臨床用藥的安全性，同時(shí)影響了紫杉醇的吸收利用。Shama A、張景勍對(duì)紫杉醇脂質(zhì)體作了研究(Sharma A，et al.，Int J Cancer，1997，71(1)103；張景勍，華西藥學(xué)雜志，2001，16(1)23)，脂質(zhì)體的穩(wěn)定性受溫度影響大，存放時(shí)間短，由于脂質(zhì)體的粒徑較大，其主要靶向部位為肝、脾，其它部位分布很低，其對(duì)某些腫瘤的療效不能達(dá)到要求。Csethati用各種環(huán)糊精制備了多種紫杉醇包裹物(Cserhati T，et al.，J Pharm Biomed Anal，1995，13533-541.)，但環(huán)糊精有較大的過敏反應(yīng)和溶血現(xiàn)象，較大的不良反應(yīng)限制紫杉醇環(huán)糊精包裹物的廣泛應(yīng)用。張誨茹等將紫杉醇、磷脂和膽鹽溶解于有機(jī)溶劑中，用冷凍干燥法制成粉針劑(CN1148957，1997.)，使用時(shí)直接加入5％葡萄糖或0.9％氯化鈉注射液溶解后靜脈滴注，但稀釋時(shí)易有紫杉醇析出?？傊?，包括其它制劑如微乳、前體脂質(zhì)體、局部給藥等，因其在包封率、穩(wěn)定性、副作用、生物利用度或給藥方便性等方面存在一定的問題，不能完全代替紫杉醇Cremophor制劑。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種新型紫杉醇注射劑及其制備方法。即用注射用溶劑來溶解紫杉醇并合用適當(dāng)穩(wěn)定劑制備成注射劑。該注射劑用5％、10％葡萄糖或0.9％氯化鈉溶液稀釋成注射液后穩(wěn)定性好、副作用小，保證了用藥的安全性，無其它劑型稀釋后易出現(xiàn)的析出現(xiàn)象，進(jìn)一步保證了紫杉醇的有效利用。
本發(fā)明紫杉醇注射劑是由下列組分組成
其中穩(wěn)定劑包括但不限于注射用大豆磷脂、蛋黃磷脂、吐溫-80、膽固醇、膽酸鈉、波洛沙姆188(F68)或甘油單油酸酯等，選用一種或一種以上的混合物。
注射用溶劑包括但不限于無水乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等，選用一種或一種以上的混合物。
本發(fā)明紫杉醇注射劑的制備方法如下按配方量稱取穩(wěn)定劑加入注射用溶劑中，常溫或加熱攪拌或超聲使穩(wěn)定劑溶解，加熱的溫度為40-90℃，再加入紫杉醇，攪拌或超聲使紫杉醇完全溶解，過濾，分裝，消毒，得紫杉醇注射劑。
所述制備方法中先把穩(wěn)定劑溶解在注射用溶劑中，再加入紫杉醇，目的是避免加熱溶解穩(wěn)定劑時(shí)紫杉醇受熱分解。
所述制備方法中的過濾用裝置，包括但不限于微孔濾膜、砂濾棒、垂溶漏斗、板框壓濾器等，采用一種單獨(dú)使用或一種以上共同使用。
所述制備方法中的消毒是指包括但不限于流通蒸汽、高壓蒸汽等方法消毒，溫度100-121℃，時(shí)間5-120分鐘。
本發(fā)明制備的新型紫杉醇注射劑，為無色或淡黃色透明液體。載藥量為0.1-20mg紫杉醇/ml。本發(fā)明注射劑可直接溶于5％、10％葡萄糖或0.9％氯化鈉溶液成注射液后靜脈滴注。
本發(fā)明提供的不含聚氧乙烯蓖麻油的新型紫杉醇注射劑，其具有良好的穩(wěn)定性和水溶性，產(chǎn)品載藥量大，可直接溶于5％、10％葡萄糖或0.9％氯化鈉溶液成注射液后靜脈滴注，使用方便。注射液72小時(shí)后其含量為標(biāo)示量的98％-102％，顯示穩(wěn)定性大大提高。且給藥前無需脫敏與嚴(yán)格監(jiān)護(hù)，使病人容易接受，提高了臨床用藥安全性，同時(shí)減輕了病人的負(fù)擔(dān)。該注射劑還具有一定的靶向作用。本發(fā)明紫杉醇注射劑的毒副作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于紫杉醇cremophor制劑。本發(fā)明紫杉醇注射劑克服了以往各種劑型在包封率、穩(wěn)定性、副作用、生物利用度與給藥方便性等方面存在的一系列問題，是廣大醫(yī)學(xué)人員與患者共同追求的、較為理想的劑型。本發(fā)明紫杉醇注射劑制備工藝方法簡(jiǎn)單易行，適用于大量制備和工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1 制備新型紫杉醇注射劑量取無水乙醇30毫升，加入注射用大豆磷脂15克、膽固醇1.66克、吐溫-8050克，45℃加熱攪拌使溶解，加入紫杉醇600毫克，攪拌至溶解，加無水乙醇至100毫升，用微孔濾膜(0.22um)過濾，分裝，常規(guī)消毒即可。
實(shí)施例2 制備新型紫杉醇注射劑量取無水乙醇20毫升，加入注射用大豆磷脂10克、膽酸鈉0.1克、吐溫-805克，60℃加熱攪拌使溶解，加入紫杉醇500毫克，攪拌至溶解，加無水乙醇至100毫升，用中號(hào)砂濾棒過濾，分裝，常規(guī)消毒即可。
實(shí)施例3 制備新型紫杉醇注射劑量取無水乙醇5毫升、聚乙二醇5毫升，混合，加入注射用大豆磷脂12克、波洛沙姆(F68)1.5克、膽酸鈉0.1克，超聲使其溶解，加入紫杉醇400毫克，攪拌至溶解，加無水乙醇至100毫升，用垂溶漏斗(6號(hào))過濾，分裝，常規(guī)消毒即可。
實(shí)施例4 制備新型紫杉醇注射劑量取無水乙醇20毫升、甘油10毫升，混合，加入吐溫-80 5克，攪拌使溶解，加入紫杉醇300毫克，超聲至溶解，加無水乙醇至100毫升，用板框壓濾器過濾，分裝，常規(guī)消毒即可。
實(shí)施例5 制備新型紫杉醇注射劑量取無水乙醇15毫升、丙二醇15毫升，混合，加入注射用大豆磷脂15克、膽固醇1.5克、吐溫-80 10克，75℃加熱攪拌使溶解，加入紫杉醇1500毫克，超聲至溶解，加無水乙醇至100毫升，先用板框壓濾器粗濾，然后用微孔濾膜(0.22um)精濾，分裝，常規(guī)消毒即可。
實(shí)施例6 制備新型紫杉醇注射劑量取丙二醇30毫升，加入注射用大豆磷脂10克、膽固醇1.5克、吐溫-805克，85℃加熱攪拌使溶解，加入紫杉醇20毫克，攪拌至溶解，加丙二醇至100毫升，先用中號(hào)砂濾棒粗濾，然后用微孔濾膜(0.22um)精濾，分裝，常規(guī)消毒，即可。實(shí)施例7新型紫杉醇注射劑(用實(shí)施例1配制的注射劑)與用聚氧乙烯蓖麻油配制的紫杉醇Cremophor注射劑在5％葡萄糖稀釋液中表觀比較，見表1。
表1
。
實(shí)施例8 新型紫杉醇注射劑在5％葡萄糖稀釋液中含量穩(wěn)定性試驗(yàn)(以實(shí)施例1注射劑為例)用HPLC測(cè)定新型紫杉醇注射劑在5％葡萄糖稀釋液中不同時(shí)間的含量，為了避免可能有藥物析出而使測(cè)量結(jié)果不能反應(yīng)實(shí)際藥物含量，故在配制供試品溶液的時(shí)候，先將供試品過0.22um的微孔濾膜濾過后，然后再配置成供試品溶液。這樣測(cè)得的結(jié)果才是真正的藥物含量。試驗(yàn)結(jié)果見表2。
表2
。
權(quán)利要求
1.一種紫杉醇注射劑，其特征在于它是由下列組分組成組分 W/V％含量紫杉醇0.01-2穩(wěn)定劑1-70注射用溶劑余量。
2.如權(quán)利要求1所述的紫杉醇注射劑，其特征在于所述穩(wěn)定劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、吐溫-80、膽固醇、膽酸鈉、波洛沙姆188或甘油單油酸酯中的一種或一種以上的混合物。
3.如權(quán)利要求1所述的紫杉醇注射劑，其特征在于所述注射用溶劑選自無水乙醇、甘油、丙二醇或聚乙二醇中的一種或一種以上的混合物。
4.一種紫杉醇注射劑的制備方法，其特征在于按權(quán)利要求1配方，稱取穩(wěn)定劑加入注射用溶劑中，常溫或加熱40-90℃攪拌或超聲使穩(wěn)定劑溶解，再加入紫杉醇，攪拌或超聲使紫杉醇溶解，過濾，分裝，消毒即得。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于在制備方法中所述穩(wěn)定劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、吐溫-80、膽固醇、膽酸鈉、波洛沙姆188或甘油單油酸酯中的一種或一種以上的混合物。
6.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于在制備方法中所述注射用溶劑選自無水乙醇、甘油、丙二醇或聚乙二醇中的一種或一種以上的混合物。
7.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于在制備方法中所述過濾用裝置，采用微孔濾膜、砂濾棒、垂溶漏斗或板框壓濾器中一種單獨(dú)使用或一種以上共同使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及用紫杉醇，注射用溶劑和穩(wěn)定劑來制備一種新型的紫杉醇注射劑的新配方和制備方法。將穩(wěn)定劑通過常溫或加熱攪拌或超聲使之溶解在注射用溶劑中，再加入紫杉醇，攪拌或超聲使紫杉醇溶解，過濾，分裝，消毒即得紫杉醇注射劑。本發(fā)明注射劑毒副作用低，產(chǎn)品載藥量大、性質(zhì)穩(wěn)定、使用方便，制備工藝方法快速簡(jiǎn)便，適用于大量制備和工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1723887SQ20051002791
公開日2006年1月25日 申請(qǐng)日期2005年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月20日
發(fā)明者陳建明, 高保安, 黃尊動(dòng), 陳海生, 肖琴, 黃成安 申請(qǐng)人:重慶福瑞制藥有限公司