專利名稱：多取代酰基硫脲嘧啶衍生物在制備抗病毒藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成活性化合物領(lǐng)域，具體涉及多取代酰基硫脲嘧啶衍生物在制備抗病毒藥物中的用途。
背景技術(shù)：
自從1898年Beijerinck首次提出病毒概念以來，病毒的種類由原來的幾十種，發(fā)展到今天已有4000多種。尤其近年來HIV病毒、乙肝病毒以及SARS病毒和禽流感病毒等對(duì)全世界的公眾健康造成了極為嚴(yán)重的危害，再次引起了全球?qū)共《舅幬镅芯康钠毡橹匾?。然而，抗病毒藥物研究進(jìn)展較慢，迄今為止，開發(fā)出30余種藥物，其中HIV病毒、乙肝病毒以及SARS病毒和禽流感病毒尚沒有真正的特效藥，形勢(shì)極為嚴(yán)峻。嘧啶類化合物廣泛存在于生物體內(nèi)，生命所必需的核酸中最常見的5種含氮堿基就有3種具有嘧啶結(jié)構(gòu)(尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶)，其衍生物的開發(fā)一直受到重視。在核酸合成過程中嘧啶類似物可替代嘧啶進(jìn)行致死合成，從而起到抑制生物體下常繁殖作用。但目前酰基硫脲類化合物僅用于除草劑。因嘧啶和硫脲具有良好的抗病毒作用，因此將嘧啶環(huán)衍生物和?；螂逵袡C(jī)地結(jié)合成的?；螂遴奏ぱ苌铮拱l(fā)現(xiàn)新型抗病毒藥物成為研究的熱點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供多取代?；螂遴奏ぱ苌锟共《净钚?，具體涉及多取代?；螂遴奏ぱ苌镌谥苽淇共《舅幬镏械挠猛?。
本發(fā)明所述的多取代?；螂遴奏ぱ苌锞哂型ㄊ?I)的結(jié)構(gòu)，
其中X是C1～3烷氧基，OH，CH3，Cl，CH2Cl，.
Y是C1～3烷氧基，OH，CH3，Cl，CH2ClZ是N，H；Q表示 其中A是C，N，N→OR1是H，F(xiàn)，Cl，OCOCH3，OCH3，NO2R2是H，F(xiàn)，Cl，OCOCH3，，OCH3，NO2R3是 B是O，S，N或R3是，-OCH2- 本發(fā)明根據(jù)衛(wèi)生部藥政局1993年7月頒布的“抗病毒新藥篩選與臨床前用藥評(píng)估指導(dǎo)原則”中所述方法，測(cè)定了通式(I)的取代?；螂遴奏ぱ苌飳?duì)乙肝病毒、流感病毒和皰疹病毒的抗病毒活性，結(jié)果表明，多取代酰基硫脲嘧啶衍生物具有高效抗病毒活性。本發(fā)明為尋找新型結(jié)構(gòu)的抗病毒藥物提供了有意義的資料。
本發(fā)明通過下述方法實(shí)現(xiàn)，(一)、抗皰疹病毒活性檢測(cè)1、毒株單純皰疹病毒(HSV)標(biāo)準(zhǔn)毒株I型Sm44II型333株，由北京中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所提供；2、細(xì)胞模型猴腎細(xì)胞vero細(xì)胞；3、細(xì)胞病變抑制試驗(yàn)Vero細(xì)胞在96孔培養(yǎng)板單層培養(yǎng)37℃，5％CO2培養(yǎng)24小時(shí)，加入30TCID50病毒液，37℃，5％CO2吸附2小時(shí)，吸去病毒，加入最大無毒濃度下藥液(5個(gè)濃度)，經(jīng)37℃，5％CO2培養(yǎng)72小時(shí)，觀察CPE(病變)，計(jì)算IC50(半數(shù)有效抑制濃度)及治療指數(shù)TI值。
(二)、抗流感病毒活性檢測(cè)1、毒株流感病毒(A3/京科/30/95)，由上海市衛(wèi)生防疫站提供，2、細(xì)胞模型狗腎細(xì)胞MDCK細(xì)胞，3、藥物細(xì)胞毒性試驗(yàn)MDCK細(xì)胞在96孔培養(yǎng)板單層培養(yǎng)37℃，5％CO2培養(yǎng)24小時(shí)，加入30TCID50病毒液，37℃，5％CO2吸附2小時(shí)，吸去病毒，加入最大無毒濃度下藥液(5個(gè)濃度)，經(jīng)37℃，5％CO2培養(yǎng)72小時(shí)，觀察CPE(病變)，，計(jì)算IC50(半數(shù)有效抑制濃度)及治療指數(shù)TI值。
(三)、抗乙肝病毒活性檢測(cè)1、細(xì)胞膜型HepG22.215細(xì)胞，2、抗原抑制測(cè)試24孔培養(yǎng)板2.215細(xì)胞單層培養(yǎng)加入無毒濃度以下2倍稀釋7個(gè)濃度藥液，同時(shí)設(shè)細(xì)胞對(duì)照組和陽性藥物對(duì)照組。培養(yǎng)5、7、14天分別取上清液測(cè)定HBsAg和HBeAg，與細(xì)胞對(duì)照組比較，計(jì)算抑制率(％)、IC50及治療指數(shù)TI值。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1采用上述方法，對(duì)下述化合物進(jìn)行乙肝病毒、流感病毒和皰疹病毒的抗病毒活性測(cè)定。表1、表2是下述化合物的乙肝病毒、流感病毒和皰疹病毒的抗病毒活性測(cè)定結(jié)果。

表1

其中，“+”表示有活性，“-”表示無活性表2

“+”表示有活性，“-”表示無活性實(shí)施例2采用上述方法，對(duì)下述化合物進(jìn)行乙肝病毒、流感病毒和皰疹病毒的抗病毒活性測(cè)定。表3、表4是下述化合物的乙肝病毒、流感病毒和皰疹病毒的抗病毒活性測(cè)定結(jié)果。

表3

“+”表示有活性，“-”表示無活性表4

實(shí)施例3采用上述方法，對(duì)下述化合物N’-(4，6-二乙氧基嘧啶-2-基)-N-3-甲基-2-(4-氯苯基)丁酰硫脲進(jìn)行流感病毒和皰疹病毒的抗病毒活性測(cè)定。表5是所述化合物的流感病毒和皰疹病毒的抗病毒活性測(cè)定結(jié)果(單位μM)。

表5

實(shí)施例4采用上述方法，對(duì)下述N’-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-N-反式-3，3-二甲基-2-(2，2-二氯乙烯基)環(huán)丙甲酰硫脲化合物進(jìn)行流感病毒和皰疹病毒的抗病毒活性測(cè)定。表6是下述化合物的流感病毒和皰疹病毒的抗病毒活性測(cè)定結(jié)果(單位μM)。

表6

實(shí)施例5采用上述方法，對(duì)下述化合物N’-(4，6-二氯嘧啶-2-基)-N-3-氧化吡啶甲酰硫脲進(jìn)行流感病毒和皰疹病毒的抗病毒活性測(cè)定。表7是下述化合物的流感病毒和皰疹病毒的抗病毒活性測(cè)定結(jié)果(單位μM)。

表7

實(shí)施例6采用上述方法，對(duì)下述化合物N’-(4-羥基-6-甲基吡啶-2-基)-N-甲氧甲酰硫脲進(jìn)行流感病毒和皰疹病毒的抗病毒活性測(cè)定。表8是下述化合物的流感病毒和皰疹病毒的抗病毒活性測(cè)定結(jié)果(單位μM)。

表8

實(shí)施例7采用上述方法，對(duì)下述化合物N’-(4-羥基-6-甲基吡啶-2-基)-N-苯甲酰硫脲進(jìn)行流感病毒和皰疹病毒的抗病毒活性測(cè)定。表9是所述化合物的流感病毒和皰疹病毒的抗病毒活性測(cè)定結(jié)果(單位μM)。

表9

實(shí)施例8采用上述方法，對(duì)化合物N’-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-N-2，4-二氯苯氧乙酰硫脲進(jìn)行流感病毒和皰疹病毒的抗病毒活性測(cè)定。表10是所述化合物的流感病毒和皰疹病毒的抗病毒活性測(cè)定結(jié)果(單位μM)。

表10

實(shí)施例9采用上述方法，對(duì)化合物N’-(4-甲基6-甲氧基嘧啶-2-基)-N-2-甲氧羰基苯氧乙酰硫脲進(jìn)行流感病毒和皰疹病毒的抗病毒活性測(cè)定。表11是所述化合物的流感病毒和皰疹病毒的抗病毒活性測(cè)定結(jié)果(單位μM)。

表11

權(quán)利要求
1.通式(I)的多取代?；螂遴奏ぱ苌镌谥苽淇共《舅幬镏械挠猛?， 其中X是C1～3烷氧基，OH，CH3，Cl，CH2Cl，.Y是C1～3烷氧基，OH，CH3，Cl，CH2ClZ是N，H；Q表示 其中A是C，N，N→OR1是H，F(xiàn)，Cl，OCOCH3，OCH3，NO2R2是H，F(xiàn)，Cl，OCOCH3，，OCH3，NO2R3是 B是O，S，N或R3是，-OCH2-
2.按權(quán)利要求1所述的用途，其中所述的抗病毒藥物是抗乙肝病毒藥物。
3.按權(quán)利要求1所述的用途，其中所述的抗病毒藥物是抗皰疹病毒藥物。
4.按權(quán)利要求1所述的用途，其中所述的抗病毒藥物是抗流感病毒藥物。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學(xué)合成活性化合物領(lǐng)域，具體涉及多取代?；螂遴奏ぱ苌镌谥苽淇共《舅幬镏械挠猛?。本發(fā)明根據(jù)衛(wèi)生部藥政局1993年7月頒布的“抗病毒新藥篩選與臨床前用藥評(píng)估指導(dǎo)原則”中所述方法，測(cè)定了通式(I)的取代?；螂遴奏ぱ苌飳?duì)乙肝病毒、流感病毒和皰疹病毒的抗病毒活性，結(jié)果表明，多取代酰基硫脲嘧啶衍生物具有高效抗病毒活性。本發(fā)明為尋找新型結(jié)構(gòu)的抗病毒藥物提供了有意義的資料。
文檔編號(hào)A61P31/16GK1903203SQ20051002815
公開日2007年1月31日 申請(qǐng)日期2005年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月26日
發(fā)明者周珮, 馮美卿, 孫傳文, 黃海, 周偉 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)