專(zhuān)利名稱(chēng)：一種痛經(jīng)寧片及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種痛經(jīng)寧片及其制備工藝。
背景技術(shù)：
痛經(jīng)寧具有調(diào)經(jīng)止痛的功效。用于月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)前、行經(jīng)期腹痛。臨床應(yīng)用廣泛，具有一定的療效。現(xiàn)有的產(chǎn)品有痛經(jīng)寧顆粒劑，專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枮?3112601.4的專(zhuān)利申請(qǐng)中便描述了一種痛經(jīng)寧顆粒劑，以顆粒劑為研究?jī)?nèi)容并進(jìn)行描述，但原痛經(jīng)寧顆?；颊叻脮r(shí)需每次1袋，一日2次，且顆粒劑存在服用體積大，口感不好等缺點(diǎn)。上述該專(zhuān)利同樣也存在著上述問(wèn)題，且原痛經(jīng)寧顆粒劑還存在著存放運(yùn)輸不方便等不足。另外，現(xiàn)有原料藥的提取工藝中缺少加水量，而加水量是影響提取效果的重要因素之一。為了克服上述痛經(jīng)寧顆粒劑存在問(wèn)題，給醫(yī)生及患者質(zhì)量更穩(wěn)定可靠的藥劑，可以克服痛經(jīng)寧顆粒劑的有關(guān)缺陷，并提供一種痛經(jīng)寧更完善的制備工藝。這就需要醫(yī)藥科研人員在原有基礎(chǔ)上不斷努力，開(kāi)發(fā)更新更好藥劑，及工藝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供一種可以給醫(yī)生或患者另一種臨床用藥選擇，可減小服用體積，掩蓋其苦味，且服用方便，質(zhì)量更穩(wěn)定，存放運(yùn)輸更可靠的痛經(jīng)寧片。
本發(fā)明的另一目的旨在提供一種工藝更完善，可適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的痛經(jīng)寧片的生產(chǎn)工藝。
本發(fā)明的目的是通過(guò)下述方式實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明的原料為以制成1000片計(jì)，當(dāng)歸991g、香附991g、白芍991g、延胡索893g、川芎595g、甘草396g、丹參991g、川楝子893g、紅花497g；輔料為微晶纖維228g、羧甲基淀粉鈉35g、硬脂酸鎂3.75。
本發(fā)明的另一目的是通過(guò)下述方式實(shí)現(xiàn)的以上九味，除紅花外，其余當(dāng)歸等八味加水煎煮2次，第一次加12倍量水煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，藥渣加入紅花，加10倍量水，繼續(xù)煎煮0.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液靜置過(guò)夜，取上清液，減壓濃縮至相對(duì)密度1.10～1.12(85℃)清膏，放冷，加入2倍量的乙醇，攪勻，靜置24小時(shí)，取上清液回收乙醇并減壓濃縮至相對(duì)密度為1.30-1.35(85℃)的稠膏，加入微晶纖維約228g，混勻，干燥，加入羧甲基淀粉鈉約35g，混勻，粉碎，得到藥粉用乙醇制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.75，混勻，約制成1000片，包薄膜衣，即得。
所述的減壓濃縮的真空度為0.07-0.08Mpa。
所述干燥為真空干燥，真空度為0.07-0.08Mpa，溫度為85℃。
所述乙醇制粒時(shí)，使用的是95％的乙醇，制粒時(shí)乙醇用量為藥粉重量的15％，ml/g。
由于本發(fā)明的藥物在壓片過(guò)程中要求顆粒的流動(dòng)性要好、加壓時(shí)易壓成片，具有一定的硬度，且崩解快，溶出好，所以發(fā)明人需要確定加入輔料的種類(lèi)，及加入的量為多少時(shí)，才能達(dá)到本發(fā)明制片后的最好的效果，以利于制粒、壓片及防潮，并保證本發(fā)明的藥物具有良好的穩(wěn)定性及質(zhì)量可靠性。而本發(fā)明的發(fā)明人正是通過(guò)多次反復(fù)試驗(yàn)，多次驗(yàn)證才得以確定本發(fā)明輔料的種類(lèi)及用量，并使本發(fā)明的產(chǎn)品達(dá)到一個(gè)很高層次。
另外，原水提取工藝中煎煮次數(shù)及煎煮時(shí)間已明確，直接沿用即可。但提取工藝中缺少加水量，而加水量是影響提取效果的重要因素之一，故在煎煮次數(shù)和煎煮時(shí)間與原工藝一致的前提下，僅對(duì)加水量進(jìn)行考察，設(shè)計(jì)3個(gè)不同的加水量，以干浸膏得率及芍藥苷提取量為考察指標(biāo)，以確定水提時(shí)的加水量。實(shí)驗(yàn)步驟及結(jié)果如下通過(guò)實(shí)驗(yàn)可知本品處方中藥材用水提取，加水蓋過(guò)藥面3-5cm的量大約為藥材重量的10-12倍。故在煎煮次數(shù)和煎煮時(shí)間與原工藝一致的前提下，僅對(duì)加水量進(jìn)行考察，設(shè)計(jì)3個(gè)不同的加水量，以干浸膏得率為考察指標(biāo)，以確定水提時(shí)的加水量。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)如下表1單因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)

水提干膏的制備及得率計(jì)算取1/4處方量的藥材，共三份，每份約584g，按試驗(yàn)設(shè)計(jì)加入不同量的水煎煮二次，第一次加一定量的水，煎煮2小時(shí)后，濾過(guò)，藥渣加入紅花，繼續(xù)煎煮0.5小時(shí)，每次提取前先稱(chēng)重，煮沸到規(guī)定時(shí)間前10分鐘再稱(chēng)重并補(bǔ)加水到原重量，再煮沸10分鐘，濾過(guò)，濾液靜置過(guò)夜，取上清液，濃縮至小體積，轉(zhuǎn)移到已知重量的蒸發(fā)皿中，水浴蒸干，再于105℃干燥5小時(shí)，置干燥器中冷卻0.5小時(shí)，精密稱(chēng)重，按下式計(jì)算干膏得率。

白芍藥材和干浸膏中芍藥苷的含量測(cè)定含量測(cè)定方法參照《中國(guó)藥典》中白芍中芍藥苷的含量測(cè)定。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表2加水量試驗(yàn)結(jié)果

上述結(jié)果表明上述藥味加14倍量水和加12倍量水煎煮，干膏得率及芍藥苷提取量相差不大，故生產(chǎn)上為了節(jié)省能耗，降低成本，本品水提工藝確定為以上九味，除紅花外，其余當(dāng)歸等八味加水煎煮二次，第一次加12倍量水，煎煮2小時(shí)后，濾過(guò)，加入紅花，加10倍量水，繼續(xù)煎煮0.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液靜置過(guò)夜，取上清液減壓濃縮至清膏。
濃縮條件的考察本品全部藥味用水提取，提取液必須濃縮。通過(guò)采用減壓濃縮與常壓濃縮進(jìn)行比較，減壓濃縮的溫度控制在85℃，真空度為0.07-0.08Mpa，得到的清膏藥味濃，顏色為黃褐色，出料時(shí)不粘罐壁，清膏損失少；而常壓濃縮的溫度為100℃，得到的清膏藥味較淡，顏色為深褐色，出料時(shí)罐壁上粘有部分焦化的浸膏，清膏損失較大。故水提取液采用減壓濃縮，并使?jié)饪s的溫度控制在85℃，真空度為0.07-0.08Mpa，盡量不破壞藥液中的有效成分，以保證成品的質(zhì)量及臨床療效。
干燥條件的試驗(yàn)通過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)本品水提醇沉的清膏在常壓干燥時(shí)，清膏的溶點(diǎn)低，若采用噴霧干燥會(huì)結(jié)塊粘壁，不便于大生產(chǎn)。故在相同溫度下采用真空干燥和常壓干燥作比較，來(lái)優(yōu)選干燥方式。
取處方量的藥材共7238g，按前面所選取的最佳工藝提取，將所得提取液進(jìn)行如上所優(yōu)選的條件下進(jìn)行濃縮、純化，最后得到清膏約929.5g，取清膏2份，每份約75g，在相同條件下鋪層，一份于電熱恒溫干燥箱中85℃左右干燥，另一份于真空干燥箱中(溫度85℃，真空度為0.07-0.08Mpa)干燥，記錄干燥時(shí)間，觀察干膏外觀。結(jié)果見(jiàn)表4表3干燥方式優(yōu)選表

從表中可以看出，干燥方式對(duì)得率無(wú)影響，但常壓干燥時(shí)，干燥時(shí)間較長(zhǎng)，所得干膏不松脆，顏色深。選用真空干燥時(shí)間短，干燥效率高，所得的干膏較松脆，顏色淺，利于粉碎。為了提高效率，節(jié)約時(shí)間，本品的清膏干燥方式選用真空干燥，溫度宜控制在85℃，真空度為0.07-0.08Mpa的條件下干燥。
經(jīng)過(guò)以上研究，本品的提取工藝已穩(wěn)定，半成品的質(zhì)量較好，在此條件下，可以進(jìn)行制劑成型工藝的研究，即制劑處方及成型工藝的研究。
考慮到本品為純干浸膏引濕性大，油性成份較多，流動(dòng)性差，粘性大，必須選擇一種或幾種防潮性強(qiáng)、可壓性好、助流作用好的輔料。發(fā)明人考慮乳糖、淀粉、微晶纖維具有較好的崩解作用及防潮性，故選擇乳糖、微晶纖維、淀粉與藥粉組成6個(gè)不同的制劑配方，混合均勻，制粒、在相同壓力下壓片，以片劑的硬度、崩解時(shí)間、片子外觀為指標(biāo)來(lái)優(yōu)選最適宜的輔料。結(jié)果見(jiàn)表表4藥粉輔料配比表

表5輔料種類(lèi)的優(yōu)選結(jié)果表


結(jié)果表明本品輔料中含乳糖和淀粉時(shí)，崩解時(shí)間較長(zhǎng)，而采用微晶纖維為填充劑，壓成的片子硬度、崩解時(shí)間及外觀均合格。故本發(fā)明的粘合劑選用微晶纖維為輔料。接下是發(fā)明人需要確定所選取的微晶纖維的具體用量。
粘合劑確定選用微晶纖維，為了考察其用量，設(shè)計(jì)了3個(gè)不同藥粉和微晶纖維配比，制粒、干燥、壓片，以制粒情況、片子崩解時(shí)間為考察指標(biāo)，選擇一個(gè)最適輔料用量。結(jié)果見(jiàn)表6。
表6輔料用量的優(yōu)選

結(jié)果表明配方1號(hào)中微晶纖維用量較少，由于干浸膏粘性強(qiáng)，熔點(diǎn)低，故制粒時(shí)遇乙醇有部分結(jié)塊，干燥時(shí)有結(jié)塊現(xiàn)象；配方2、3號(hào)均好制粒，干燥時(shí)不結(jié)塊，因輔料用量宜少，故本品選擇確定輔料用量為藥粉∶微晶纖維＝43∶22。
崩解劑的用量試驗(yàn)由于本發(fā)明干浸膏占的比例大，且干膏為水提醇沉物，粘性大，為了縮短片崩解時(shí)間，需加入一定量的崩解劑，常用的崩解劑有羧甲基淀粉鈉、羥丙纖維素等。本品選擇羧甲基淀粉鈉為崩解劑，并對(duì)其用量進(jìn)行篩選。結(jié)果如下表7崩解劑用量篩選結(jié)果


結(jié)果表明采用5％羧甲基淀粉為本品的崩解劑用量，崩解時(shí)間較短，符合要求。
潤(rùn)濕劑的試驗(yàn)為了選擇最優(yōu)的制粒潤(rùn)濕劑，實(shí)驗(yàn)中采用相同配方的藥粉(優(yōu)選的輔料配比)，以不同的潤(rùn)濕劑過(guò)18目篩制粒，相同條件下干燥至含水量合格，以制粒情況及顆粒外觀為評(píng)定指標(biāo)，結(jié)果見(jiàn)表8。
表8潤(rùn)濕劑的考察表

從上表可知，當(dāng)制粒用80或90％乙醇時(shí)，所得顆粒顏色較深，制粒時(shí)有結(jié)塊現(xiàn)象。而95％乙醇制粒，無(wú)成團(tuán)和結(jié)塊現(xiàn)象，好制粒。故本品選用95％的乙醇為其潤(rùn)濕劑。
潤(rùn)濕劑的用量試驗(yàn)制粒時(shí)潤(rùn)濕劑的用量直接影響顆粒的大小、松緊及細(xì)粒度，從而對(duì)壓片產(chǎn)生一定的影響。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)不同的95％乙醇用量篩選，以顆粒的外觀、性觀及壓片情況為指標(biāo)，來(lái)優(yōu)選最佳的乙醇用量。結(jié)果如下表9潤(rùn)濕劑的用量考察表

結(jié)果表明制粒時(shí)乙醇用量為藥粉重量的15％(ml/g)為宜，制成的顆粒大小均勻，壓的片子符合要求。
潤(rùn)滑劑的用量顆粒在壓片前必須加潤(rùn)滑劑，否則流動(dòng)性差，壓片時(shí)易粘沖。較常用的潤(rùn)滑劑有硬脂酸鎂、滑石粉。本品選擇潤(rùn)滑效果好的硬脂酸鎂，并對(duì)其用量進(jìn)行篩選，結(jié)果如下
表10硬脂酸鎂用量選擇試驗(yàn)

上述試驗(yàn)結(jié)果表明硬脂酸鎂的加入量為0.5％，壓片情況好，所得片子表面光滑，壓片時(shí)不粘沖。
本發(fā)明成型工藝工藝制備過(guò)程為

取本發(fā)明樣品，室溫下放置十八個(gè)月，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，分別對(duì)其各項(xiàng)指標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了考察，結(jié)果均符合規(guī)定，說(shuō)明本發(fā)明產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
綜上所述，本發(fā)明所采用的輔料均是經(jīng)發(fā)明人努力研究，多次試驗(yàn)而得到的，所得產(chǎn)品其有效成分不但可以得到很好的保留，且本發(fā)明的崩解較短，為30-35min，節(jié)約成本。本發(fā)明痛經(jīng)寧片可給醫(yī)生或患者另一種臨床用藥選擇，可減小服用體積，掩蓋其苦味，且服用方便，質(zhì)量更穩(wěn)定，存放運(yùn)輸更可靠。本發(fā)明制備工藝條件合理、可行；提取、濃縮、干燥、制粒等方法與放大生產(chǎn)設(shè)備相適應(yīng)；所制備的產(chǎn)品質(zhì)量合格，穩(wěn)定，適合工業(yè)生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例當(dāng)歸(炒) 991g香附(制)991g白芍(炒) 991g延胡索(炒) 893g川芎(炒)595g甘草(炙) 396g丹參 991g川楝子(炒) 893g紅花 497g以上九味，除紅花外，其余當(dāng)歸等八味加12倍量水煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，藥渣加入紅花，加10倍量水，繼續(xù)煎煮0.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液靜置過(guò)夜，取上清液，減壓濃縮(真空度為0.07-0.08Mpa)至相對(duì)密度1.10-1.12(85℃)清膏，放冷，加入2倍量的乙醇，攪勻，靜置24小時(shí)，取上清液回收乙醇并減壓濃縮至相對(duì)密度為1.30-1.35(85℃)的稠膏，加入微晶纖維約228g，混勻，干燥，加入羧甲基淀粉鈉約35g，混勻，粉碎，得到藥粉用乙醇制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.75，混勻，約制成1000片，包薄膜衣，即得。
所述干燥為真空干燥，真空度為0.07-0.08Mpa，溫度為85℃。
所述乙醇制粒時(shí)，使用的是95％的乙醇，制粒時(shí)乙醇用量為藥粉重量的15％，ml/g。
權(quán)利要求
1.一種痛經(jīng)寧片，原料為當(dāng)歸991g、香附991g、白芍991g、延胡索893g、川芎595g、甘草396g、丹參991g、川楝子893g、紅花497g；其特征在于輔料為微晶纖維228g、羧甲基淀粉鈉35g、硬脂酸鎂3.75，以制成1000片計(jì)。
2.權(quán)利要求1所述的一種痛經(jīng)寧片的制備工藝，其特征在于當(dāng)歸、香附、白芍、延胡、川芎、甘草、川楝子，以上八味加水煎煮2次，第一次加12倍量水煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，藥渣加入紅花，加10倍量水，繼續(xù)煎煮0.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液靜置過(guò)夜，取上清液，減壓濃縮至85℃時(shí)測(cè)得相對(duì)密度1.10～1.12清膏，放冷，加入2倍量的乙醇，攪勻，靜置24小時(shí)，取上清液回收乙醇并減壓濃縮至85℃時(shí)測(cè)得相對(duì)密度為1.30-1.35的稠膏，加入微晶纖維約228g，混勻，干燥，加入羧甲基淀粉鈉約35g，混勻，粉碎，得到藥粉用乙醇制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.75，混勻，約制成1000片，包薄膜衣，即得。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種痛經(jīng)寧片的制備工藝，其特征在于所述的減壓濃縮的真空度為0.07-0.08Mpa。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種痛經(jīng)寧片的制備工藝，其特征在于所述干燥為真空干燥，真空度為0.07-0.08Mpa，溫度為85℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種痛經(jīng)寧片的制備工藝，其特征在于所述乙醇制粒時(shí)，使用的是95％的乙醇，制粒時(shí)乙醇用量為藥粉重量的15％，ml/g。
全文摘要
一種痛經(jīng)寧片及其制備工藝，當(dāng)歸(炒)991g、香附(制)991g、白芍(炒)991g、延胡索(炒)893g、川芎(炒)595g、甘草(炙)396g、丹參991g、川楝子(炒)893g、紅花497g；其特征在于輔料為微晶纖維228g、羧甲基淀粉鈉35g、硬脂酸鎂3.75，以制成1000片計(jì)。所得產(chǎn)品其有效成分不但可以得到很好的保留，且本發(fā)明的崩解較短，節(jié)約成本。本發(fā)明痛經(jīng)寧片可給醫(yī)生或患者另一種臨床用藥選擇，可減小服用體積，掩蓋其苦味，且服用方便，質(zhì)量更穩(wěn)定，存放運(yùn)輸更可靠。本發(fā)明制備工藝條件合理、可行；提取、濃縮、干燥、制粒等方法與放大生產(chǎn)設(shè)備相適應(yīng)；所制備的產(chǎn)品質(zhì)量合格，穩(wěn)定，適合工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/28GK1745807SQ20051003221
公開(kāi)日2006年3月15日 申請(qǐng)日期2005年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月30日
發(fā)明者胡起瑋 申請(qǐng)人:福壽堂制藥有限公司, 胡起瑋