專利名稱：防滑脫陰道藥物釋放體系及其制造工藝和在制藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種陰道藥物釋放體系，特別涉及一種防滑脫立體異型陰道藥物釋放體系，本發(fā)明還涉及該藥物釋放體系及依托孕烯的制造工藝和在制藥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
在歐洲專利公開0050867號(hào)及US專利4292965號(hào)中，分別描述了一種雙層陰道環(huán)，該環(huán)包括一個(gè)由雙層所覆蓋的、藥理學(xué)可接收的支持環(huán)，雙層最好都是硅彈性體，其中內(nèi)層是裝有活性物質(zhì)的硅彈性體。但硅彈性體具有一定的安全性問題，影響實(shí)際應(yīng)用。
在US專利4596576號(hào)及WO97/02015中，分別公開了一種兩室陰道環(huán)，其中每一室裝有一種不同的活性物質(zhì)或末含藥的外層。它們的制造工藝較為復(fù)雜。
US專利3995633和3995634號(hào)公開了一種藥物釋放體系，該體系是由小球狀或柱狀的裝有不同活性物質(zhì)的容器連接成型，制備成特殊的平面結(jié)構(gòu)而應(yīng)用的。該體系中的各個(gè)組成部分必須緊密聯(lián)接，對(duì)制造過程的工藝要求亦甚為苛刻。
這樣一種釋放體系在US專利4237885號(hào)中也有所描述，其中聚合物材料的管或線圈排列環(huán)繞并盤成一種松散的環(huán)形結(jié)構(gòu)，不同的活性物質(zhì)裝滿并分隔開來(lái)，然后通過管壁從一個(gè)容器傳輸?shù)搅硪粋€(gè)容器，但在長(zhǎng)期存儲(chǔ)后預(yù)先設(shè)定的固定的釋放比例會(huì)發(fā)生變化。
US5989581公開了一種至少一室的平面的或者說(shuō)是同一層面的環(huán)型陰道藥物釋放體系，混合兩種活性物質(zhì)于一芯體中并覆蓋一層外層，由于形狀的局限，產(chǎn)品在臨床試驗(yàn)及正常避孕使用時(shí)時(shí)常出現(xiàn)滑脫現(xiàn)象，造成使用者的不便及窘?jīng)r。
縱觀以上公開的所有背景技術(shù)所制造的陰道環(huán)均為平面二維空間的藥物釋放體系，尚末見立體異型結(jié)構(gòu)，均存在一些制備成本昂貴，安全性及臨床使用局限性等問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種防止滑脫的陰道藥物釋放體系。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述防滑脫陰道藥物釋放體系及依托孕烯的制造工藝。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供上述陰道藥物釋放體系在制備避孕藥具中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的是通過下列措施來(lái)實(shí)現(xiàn)的一種防滑脫陰道藥物釋放體系，其特征是由多個(gè)含有藥物的熱塑性聚合物環(huán)狀結(jié)構(gòu)在不同的層面上組合而成的立體異型的陰道藥物釋放體系。
所述的防滑脫陰道藥物釋放體系，其中環(huán)狀結(jié)構(gòu)是圓形、半圓形、橢圓形、長(zhǎng)方形、正方形、多邊形或不規(guī)則形在同一層面或不同層面構(gòu)成的立體環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
所述的防滑脫陰道藥物釋放體系，其中熱塑性聚合物可滲透甾族化合物并允許甾族化合物按生理需求量進(jìn)行釋放。
所述的防滑脫陰道藥物釋放體系，其中的熱塑性聚合物是低密度聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物。
所述的防滑脫陰道藥物釋放體系，其中環(huán)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)含有的藥物是甾族化合物。
所述的防滑脫陰道藥物釋放體系，其中甾族化合物是雌激素、孕激素或者按一定重量比例混合的雌激素和孕激素。
所述的防滑脫陰道藥物釋放體系，其中環(huán)狀結(jié)構(gòu)中含有一定重量比例的孕激素化合物和雌激素化合物為藥物釋放體系總重量0.2％-1％的孕激素，以及0.02％-0.5％的雌激素。
所述的防滑脫陰道藥物釋放體系，其中環(huán)狀結(jié)構(gòu)中至少含有一定重量比例的孕激素化合物和雌激素化合物，且孕激素化合物是依托孕烯，雌激素化合物是乙炔雌二醇。
所述的防滑脫陰道藥物釋放體系，其中所使用的孕激素化合物依托孕烯可采用去氧孕烯一步氧化法制得，具體步驟是將去氧孕烯、金屬或金屬鹽、氧化劑溶于有機(jī)溶劑中，在室溫至150℃范圍內(nèi)反應(yīng)30分鐘至24小時(shí)，蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑，硅膠柱層析純化。
所述的防滑脫陰道藥物釋放體系，其中所使用的氧化劑為氫過氧化枯烯或叔丁基過氧化氫，且氧化劑與去氧孕烯分子比為1至20倍。
所述的防滑脫陰道藥物釋放體系，其中所使用的有機(jī)溶劑為苯、乙腈、甲苯、環(huán)己烷、四氯化碳、四氫呋喃、二氯甲烷或氯仿。
所述的防滑脫陰道藥物釋放體系，其中所使用的金屬或金屬鹽為金屬銅或一價(jià)或二價(jià)的鹵代銅鹽催化反應(yīng)，且催化劑與去氧孕烯分子比為0.005至10倍。
所述的防滑脫陰道藥物釋放體系，其中所使用的鹵代銅鹽為碘化銅、溴化銅、氯化銅或二氯化銅。
所述的防滑脫陰道藥物釋放體系的制造工藝，該工藝將可滲透藥物的具有一定彈性的熱塑性聚合物在140℃～300℃加熱，使其成熔融狀態(tài)，加入所含藥物，混合均勻，再將該混合物以任何合適的方式制造成型；或者將可滲透藥物的具有一定彈性的熱塑性聚合物不加熱，直接加入所含藥物，混合均勻，再將該混合物以任何合適的方式制造成型。
所述的防滑脫陰道藥物釋放體系的制造工藝，該工藝成型的方式為直接將熱塑性聚合物與藥物的混合物擠壓成型。
所述的防滑脫陰道藥物釋放體系的制造工藝，該工藝成型的方式為直接將熱塑性聚合物與藥物的混合物注塑成型。
所述的防滑脫陰道藥物釋放體系在制備避孕藥具中的應(yīng)用。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明提供的陰道藥物釋放體系通過異型結(jié)構(gòu)，使用熱塑性彈性聚合物可以提供較大的內(nèi)部張力，比較穩(wěn)定地支撐于陰道內(nèi)壁從而有效防止其移位和滑脫，尤其劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)仍能依托該張力保持于體內(nèi)并有效發(fā)揮持續(xù)給藥的作用，同時(shí)避免滑脫后的窘境。
通過選擇相應(yīng)的熱塑性聚合物，該熱塑性聚合物可滲透甾族化合物(優(yōu)選乙烯乙酸乙烯酯共聚物)，將甾族化合物(如孕激素和雌激素)、且最好是用依托孕烯和乙炔雌二醇混合在該熱塑性聚合物，可以獲得長(zhǎng)期穩(wěn)定的、可靠的、可預(yù)測(cè)的甾族化合物的釋放量。當(dāng)然，可允許的超出量是由最低的儲(chǔ)存溫度、甾族化合物、以及含有任何其他本族化合物(共溶效應(yīng))的熱塑聚合物決定的。但如果所述的超出量超過了可允許的極限，甾族化合物便會(huì)在環(huán)的外表面結(jié)晶析出。
本發(fā)明可用于激素替代療法，最好用于避孕?？墒褂玫脑屑に貫橐劳性邢パ踉邢?，諾孕酯，左炔諾孕酮等，雌激素為乙炔雌二醇，雌二醇，雌三醇等。
本發(fā)明制造時(shí)通過將均勻混合一定量藥物的熱塑性聚合物直接加熱后注塑或末加熱擠壓成型，制造工藝簡(jiǎn)單，制造成本較低。與已知具有液態(tài)甾族化合物芯體的陰道環(huán)相比較，本發(fā)明采用固態(tài)熱塑性聚合物作為藥物載體，不會(huì)有液態(tài)甾族化合物芯體由于密封不好而引起的泄漏危險(xiǎn)。此外本發(fā)明能夠用擠壓技術(shù)或直接注塑方便而便宜地進(jìn)行制造。不必制造復(fù)雜的器件，也不必制造含有不同甾族化合物成分的室或芯體及具有不同層數(shù)的結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明公開從去氧孕烯制備依托孕烯的一步法新工藝，公知的類似技術(shù)報(bào)道于Tetrahedron，50期，10709頁(yè)(1994)，使用三步反應(yīng)從去氧孕烯制備依托孕烯，總收率不到10％，本發(fā)明新工藝在于使用一步氧化反應(yīng)即完成去孕烯至依托孕烯的轉(zhuǎn)化，目前尚無(wú)一步氧化反應(yīng)即得依托孕烯的任何報(bào)道，本發(fā)明新工藝使用的氧化劑為氫過氧化枯烯[C6H5C(CH3)2OOH]或叔丁基過氧化氫[(CH3)3COOH，TBHP]，氧化劑與去氧孕烯分子比為1至20倍，并使用銅粉，碘化銅，溴化銅，氯化銅或二氯化銅等催化反應(yīng)且催化劑與去氧孕烯分子比為0.005至10倍，使用適當(dāng)?shù)娜軇?，諸如苯，乙腈，甲苯，環(huán)己烷，四氯化碳，四氫呋喃，二氯甲烷或氯仿等。反應(yīng)溫度從室溫至150℃，反應(yīng)時(shí)間從30分鐘至24小時(shí)。反應(yīng)式如下


圖1所示的是本發(fā)明實(shí)施例1的產(chǎn)品外形示意圖；圖2所示的是本發(fā)明實(shí)施例2的產(chǎn)品外形示意圖；圖3所示的是本發(fā)明實(shí)施例3的產(chǎn)品外形示意圖；圖4所示的是本發(fā)明實(shí)施例4的產(chǎn)品外形示意圖；圖5所示的是本發(fā)明實(shí)施例5的產(chǎn)品外形示意圖。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例結(jié)合說(shuō)明書附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。
聚-EVA材料可以是任何市場(chǎng)上買得到的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，如下列商品名稱的產(chǎn)品Elvax，Evatane，Lupolen，Movriton，Ultrathene和Vestypar。
以下所有實(shí)施例均用HPLC測(cè)試在37℃藥物的釋放度，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的反相柱；甲醇-水(70∶30)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm，流速1毫升/分鐘，不同時(shí)間間隔內(nèi)甲醇沖洗以下所制備的產(chǎn)品，HPLC檢測(cè)，記錄色譜圖。標(biāo)準(zhǔn)品制成每1ml中含0.8mg的溶液，取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按內(nèi)標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得含量。
實(shí)施例1-5所用依托孕烯可國(guó)外進(jìn)口或根據(jù)實(shí)施例6或7制備，所得產(chǎn)品可放置于陰道，作為避孕藥具，使用頻率可為每周置換一次、每月置換一次或每二月置換一次。
實(shí)施例1將1克硬脂酸鎂，10克依托孕烯和2.4克乙炔-雌二醇，和2公斤Evatane-28-25攪拌混合均勻，加熱到180℃左右溶融，然后將混合物趁熱直接注塑于一提前刻好的金屬模具中成型如圖1形狀。必要時(shí)可用Evatane-1020鍍膜。
實(shí)施例2將1克硬脂酸鎂，10克依托孕烯和2.4克乙炔-雌二醇，和2公斤Evatane-28-25攪拌混合均勻，室溫下擠壓于一提前刻好的金屬模具中成型如圖2形狀。接口處涂膠聯(lián)接，必要時(shí)可用Evatane-1020鍍膜。
實(shí)施例3將1克硬脂酸鎂，10克依托孕烯和2.4克乙炔-雌二醇，和2公斤Evatane-28-25攪拌混合均勻，加熱到180℃左右溶融，然后將混合物直接注塑于一提前刻好的金屬模具中成型如圖3形狀。必要時(shí)可用Evatane-1020鍍膜。
實(shí)施例4將1克硬脂酸鎂，10克依托孕烯和2.4克乙炔-雌二醇，和2公斤Evatane-28-25攪拌混合均勻，室溫下擠壓于一提前刻好的金屬模具中成型如圖4形狀。接口處涂膠聯(lián)接，必要時(shí)可用Evatane-1020鍍膜。
實(shí)施例5將1克硬脂酸鎂，10克依托孕烯和2.4克乙炔-雌二醇，和2公斤Evatane-28-25攪拌混合均勻，室溫下擠壓于一提前刻好的金屬模具中成型如圖5形狀。接口處涂膠聯(lián)接，必要時(shí)可用Evatane-1020鍍膜。
實(shí)施例6依托孕烯的制備去氧孕烯(500mg，購(gòu)于印度)，氫過氧化枯烯(5ml，80％含量，購(gòu)于Aldrich)，碘化銅(200mg)混合于苯(80ml)中90℃加熱回流6小時(shí)，蒸發(fā)掉溶劑后硅膠柱層析純化后得依托孕烯，質(zhì)譜(M+1)325。
實(shí)施例7依托孕烯的制備去氧孕烯(500mg，購(gòu)于印度)，叔丁基過氧化氫(5ml，購(gòu)于Aldrich)，二氯化銅(100mg)混合于乙腈(50ml)中90℃加熱回流4小時(shí)，蒸發(fā)掉溶劑后硅膠柱層析純化后得依托孕烯，質(zhì)譜(M+1)325。
權(quán)利要求
1.一種防滑脫陰道藥物釋放體系，其特征是由多個(gè)含有藥物的熱塑性聚合物環(huán)狀結(jié)構(gòu)在不同的層面上組合而成的立體異型的藥物釋放體系。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的防滑脫陰道藥物釋放體系，其特征在于，其中環(huán)狀結(jié)構(gòu)是圓形、半圓形、橢圓形、長(zhǎng)方形、正方形、多邊形或不規(guī)則形在同一層面或不同層面構(gòu)成的立體環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的防滑脫陰道藥物釋放體系，其特征在于，其中熱塑性聚合物可滲透甾族化合物并允許甾族化合物按生理需求量進(jìn)行釋放。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的防滑脫陰道藥物釋放體系，其特征在于，其中的熱塑性聚合物是低密度聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的防滑脫陰道藥物釋放體系，其特征在于，其中環(huán)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)含有的藥物是甾族化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的防滑脫陰道藥物釋放體系，其特征在于，其中甾族化合物是雌激素、孕激素或者按一定重量比例混合的雌激素和孕激素。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的防滑脫陰道藥物釋放體系，其特征在于，其中環(huán)狀結(jié)構(gòu)中含有一定重量比例的孕激素化合物和雌激素化合物為藥物釋放體系總重量0.2％-1％的孕激素，以及0.02％-0.5％的雌激素。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的防滑脫陰道藥物釋放體系，其特征在于，其中環(huán)狀結(jié)構(gòu)中至少含有一定重量比例的孕激素化合物和雌激素化合物，且孕激素化合物是依托孕烯，雌激素化合物是乙炔雌二醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的防滑脫陰道藥物釋放體系，其特征在于，所使用的孕激素化合物依托孕烯可采用去氧孕烯一步氧化法制得，具體步驟是將去氧孕烯、金屬或金屬鹽、氧化劑溶于有機(jī)溶劑中，在室溫至150℃范圍內(nèi)反應(yīng)30分鐘至24小時(shí)，蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑，硅膠柱層析純化。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的防滑脫陰道藥物釋放體系，其特征在于，所使用的氧化劑為氫過氧化枯烯或叔丁基過氧化氫，且氧化劑與去氧孕烯分子比為1至20倍。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的防滑脫陰道藥物釋放體系，其特征在于，所使用的有機(jī)溶劑為苯、乙腈、甲苯、環(huán)己烷、四氯化碳、四氫呋喃、二氯甲烷或氯仿。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的防滑脫陰道藥物釋放體系，其特征在于，所使用的金屬或金屬鹽為金屬銅或一價(jià)或二價(jià)的鹵代銅鹽催化反應(yīng)，且催化劑與去氧孕烯分子比為0.005至10倍。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的防滑脫陰道藥物釋放體系，其特征在于，所使用的鹵代銅鹽為碘化銅、溴化銅、氯化銅或二氯化銅。
14.權(quán)利要求1所述的防滑脫陰道藥物釋放體系的制造工藝，其特征在于，該工藝將可滲透藥物的具有一定彈性的熱塑性聚合物在140℃～300℃加熱，使其成熔融狀態(tài)，加入所含藥物，混合均勻，再將該混合物以任何合適的方式制造成型；或者將可滲透藥物的具有一定彈性的熱塑性聚合物不加熱，直接加入所含藥物，混合均勻，再將該混合物以任何合適的方式制造成型。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的防滑脫陰道藥物釋放體系的制造工藝，其特征在于，該工藝成型的方式為直接將熱塑性聚合物與藥物的混合物擠壓成型。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的防滑脫陰道藥物釋放體系的制造工藝，其特征在于，該工藝成型的方式為直接將熱塑性聚合物與藥物的混合物注塑成型。
17.權(quán)利要求1所述的防滑脫陰道藥物釋放體系在制備避孕藥具中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種防滑脫陰道藥物釋放體系及其制造方法和在制藥中的應(yīng)用。該藥物釋放體系是由多個(gè)含有藥物的熱塑性聚合物環(huán)狀結(jié)構(gòu)在不同的層面上組合而成的立體異型的藥物釋放體系；該制造工藝是將可滲透的藥物與具有一定彈性的熱塑性聚合物加熱成熔融狀態(tài)，再將該混合物以任何合適的方式制造成或末加熱即混合后擠壓成所需立體結(jié)構(gòu)；該藥物釋放體系可用于制備避孕藥具。該藥物釋放體系能有效防止使用時(shí)的滑脫窘迫，并可穩(wěn)定地釋放藥物以達(dá)到避孕效果；該制造工藝簡(jiǎn)單、成本低。
文檔編號(hào)A61P5/00GK1644198SQ200510037699
公開日2005年7月27日 申請(qǐng)日期2005年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月13日
發(fā)明者陳國(guó)慶, 陸峰 申請(qǐng)人:杭州容立醫(yī)藥科技有限公司, 陳國(guó)慶