專利名稱：用作難溶性藥物載體的聚維酮－磷酯－膽酸鹽三元組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及納米級藥物載體，具體地說，是一種用作難溶性藥物載體的三元組合物。
背景技術(shù)：
以膠束為載體，利用膠束增溶作用可以提高難溶性藥物的生物利用度。
依據(jù)構(gòu)成載體材料分子量的不同，膠束可分為低分子膠束和聚合物膠束。低分子膠束采用小分子的表面活性基團作載體材料，其增溶量、載藥量及促進藥物被機體利用的程度均有限；上一世紀70年代，研究者從“食物中的脂類成分經(jīng)膽汁乳化成膠束后，可以促進腸細胞吸收”這一現(xiàn)象中得到啟示，嘗試以膽酸鹽單分子膠束為基礎(chǔ)，構(gòu)建磷酯/膽酸鹽雙分子混合膠束(lecithin-bile mixed micelles，LBMM)，以LBMM作為難溶性藥物載體，在解決增溶問題的同時，實現(xiàn)促進藥物被機體吸收之目的，此項研究獲得了成功，并已應(yīng)用于地西泮、氫化可的松、維生素A、兩性霉素B、類固醇等難溶性藥物的增溶[參見陳靜，屠錫德，黃飛云等.注射劑的新型賦形劑—膽鹽/卵磷脂混合膠束系統(tǒng).藥學(xué)進展.2001，25(4)；Wiedmann TS，Liang W，Kamel L.Solubilization of drugs byphysiological mixtures of bile salts.PHar Res，2002，19(8)1203]。由于LBMM仍屬低分子膠束，遇水自組裝形成的疏水性“核”較小，增溶量和載藥量有限，且體系不夠穩(wěn)定[參見Lavasanifar A，Samuel J，Kwon GS.Poly(ethylene oxide)-block-poly(L-amino acid)micelles for drug delivery.Adv drug DelRev，2002，54169.]，因而限制了其在難溶性藥物增溶方面的廣泛應(yīng)用。聚合物膠束采用兩親性的大分子作載體材料，因兩親性聚合物遇水后親油部分纏繞成內(nèi)核，親水部分則環(huán)繞在外構(gòu)成外殼，這樣的核殼結(jié)構(gòu)不僅使高聚物PM可以很好地分散于水，同時，由于分子量較大，可以為難溶性藥物提供較大的疏水微環(huán)境，因而，與低分子膠束相比，聚合物膠束的載藥量及穩(wěn)定性明顯提高。目前已報道的PM所用載體材料中，常用的有環(huán)氧乙烷類高分子材料普朗尼克(pluronic)[參見Kabanov AV，Batrakova EV，Alakhov VY.Pluronic block copolymers as novel polymertherapeutics for drug and gene delivery.J Controlled Release，2002，82189.]，乙烯基類高分子材料聚維酮(Poyidone，PVP)[參見Aradpkar A，Ambike AA，Jadhav BK，Mahadik KR.Characterization of curcumin-PVP solid dispersion obtained by spray drying.Int J Pharm，2004，271(1-2)281；Aso Y，Yoshioka S，Kojima S.Molecular mobility-based estimation of thecrystallization rates of amorphous nifedipine and Phenobarbital in poly(vinylpyrrolidone)solid dispersions.J Pharm Sci，2004，93(2)384Sethia S，Squillante E.Solid dispersion ofcarbamazepine in PVP K30 by conventional solvent evaporation and supercritical methods.Int J Pharm，2004，272(1-2)1；Lukyanov AN，Torchilin VP.Micelles from lipid derivativesof water-soluble polymers as delivery systems for poorly soluble drug.Adv Drug Deliv Rev，2004，56(9)1273.]等，其特點是生物相容性和安全性好；盡管如此，PM在促進藥物被機體吸收利用方面仍顯得不足。
為此人們正在尋求載藥性能更為理想的新型藥物載體，以期實現(xiàn)增溶效果、體系穩(wěn)定性、藥物生物利用度的同步提高。

發(fā)明內(nèi)容
通過改變膠束的組成，提高其對難溶性藥物的增溶能力屬本發(fā)明要解決的技術(shù)問題。根據(jù)“背景技術(shù)”分析，低分子混合膠束(二元組合物)LBMM利于藥物被機體吸收，但增溶量和載藥量有限，且體系不夠穩(wěn)定；聚合物膠束PM載藥量大，體系穩(wěn)定，但在促進藥物被機體利用方面不如LBMM。依據(jù)膠體化學(xué)理論高分子聚合物與低分子表面活性劑可以通過二者之間的疏水或親水部分進行相互作用，其結(jié)果能夠使體系的增溶作用明顯增強。鑒于此，本發(fā)明將高分子聚合物聚維酮(PVP)與低分子二元組合物L(fēng)BMM用物理的方法相組合，構(gòu)建聚維酮-磷酯-膽酸鹽三元組合物，以其作為難溶性藥物載體。以水飛薊賓、水飛薊素、阿斯匹林、紅霉素、羅紅霉素、尼群地平、利福西明作為難溶性藥物的模型藥，研究三元組合物的增溶效果。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種用作難溶性藥物載體的三元組合物，它由聚維酮、磷酯和膽酸鹽組成，它們的質(zhì)量比為聚維酮∶磷酯∶膽酸鹽＝0.2～0.8∶1∶0.3～1.8。
三元組合物能改善難溶性藥物的溶解情況和增加難溶性藥物的生物利用度。
上述的三元組合物，所述的聚維酮優(yōu)選的是聚維酮-K30。
上述的三元組合物，所述的膽酸鹽優(yōu)選的是膽酸鈉。
上述的三元組合物，所述的難溶性藥物可以是水飛薊賓、水飛薊素、阿司匹林、紅霉素、尼群地平、羅紅霉素或利福西明，或者是其它水溶性差的藥物。
上述的三元組合物與難溶性藥物可組成復(fù)合物。
上述的三元組合物與難溶性藥物的復(fù)合物的制法是將難溶性藥物與三元組合物在無水乙醇中溶解后，蒸發(fā)除去無水乙醇，得到粘稠油狀復(fù)合物。
上述的復(fù)合物用不同的加工方法，可將其加工成不同的藥物劑型，如液體制劑、凍干粉、軟膠囊、復(fù)合物粉末、膠囊、片劑等多種藥物劑型。不同的藥物劑型的加工方法分別為在三元組合物與難溶性藥物的復(fù)合物中加入緩沖液可制成膠束溶液液體制劑；將三元組合物與難溶性藥物的復(fù)合物用常規(guī)方法制成軟膠囊；在三元組合物與難溶性藥物的復(fù)合物中加入緩沖液，冷凍干燥可制得凍干粉；將三元組合物與難溶性藥物的復(fù)合物真空干燥可制成復(fù)合物粉末；凍干粉或復(fù)合物粉末可與適宜輔料混合，進一步填充入膠囊或制成片劑等藥物制劑。
本發(fā)明的三元組合物在水相中以平均粒徑小于100納米的微粒分散于水相中，它能作為難溶性藥物的載體，載藥量大，難溶性藥物增溶效果顯著，并且使難溶性藥物容易被人體吸收，血藥濃度-時間曲線下的面積明顯增加，難溶性藥物的治療效果能充分發(fā)揮。
四

圖1為本發(fā)明的三元組合物在水相中的粒徑分布曲線。
圖2為口服水飛薊賓血藥濃度-時間曲線。
五具體實施例方式
聚合物篩選分別選用聚維酮類聚合物PVP-K17、PVP-K30、PVP-K90、PVP-A64中的任意一種與磷酯、膽酸鹽構(gòu)建三元組合物，考察三元組合物對難溶性藥物的增溶效果，結(jié)果表明，上述聚維酮都有增溶效果，但以PVP-K30構(gòu)建的三元組合物增溶效果最好。
實驗材料聚維酮類聚合物PVP-K30(上海勝浦新材料有限責任公司提供，平均分子量為44000-54000，聚合度390-470)；磷酯為大豆磷酯(上海太偉藥業(yè)有限公司提供)；膽酸鈉(國藥集團化學(xué)試劑有限公司提供)；pH7.4的緩沖液用0.03mol/L NaOH溶液與0.06mol/L KH2PO4溶液以39∶25的體積比配制。
實驗方法三元組合物由PVP-K30與磷酯、膽酸鈉三種成分構(gòu)成，配比為1份磷酯，0.2-0.8份PVP-K30，0.3-1.8份膽酸鈉。將難溶性藥物與三元組合物在無水乙醇中溶解后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去無水乙醇，得到粘稠油狀復(fù)合物，將所得的復(fù)合物用不同的方法加工，可將其制成液體制劑、凍干粉、軟膠囊、復(fù)合物粉末、膠囊、片劑等多種藥物制劑。藥物制劑的加工方法分別為在三元組合物與難溶性藥物的復(fù)合物中加入緩沖液可制成膠束溶液液體制劑；將三元組合物與難溶性藥物的復(fù)合物用常規(guī)方法制成軟膠囊；在三元組合物與難溶性藥物的復(fù)合物中加入緩沖液，冷凍干燥可制得凍干粉；將三元組合物與難溶性藥物的復(fù)合物真空干燥可制成復(fù)合物粉末；凍干粉或復(fù)合物粉末可與適宜輔料混合，進一步填充入膠囊或制成片劑等固體制劑。確定三元組合物中三組分的含量范圍(配比)主要依據(jù)三組分共存于20mlpH7.4的緩沖液中，在加入一定量的難溶性藥物后，24h保持澄清狀態(tài)。
1.有益效果(1)所構(gòu)建的三元組合物，經(jīng)光子相關(guān)光譜測定，平均粒徑小于100nm(見附圖1)。本發(fā)明強調(diào)藥物載體的有效與安全，從三元組合物對難溶性藥物的增溶效果看，優(yōu)于前人所用的低分子膠束；從安全性看，構(gòu)建三元組合物采用的是物理混合法，避免了用化學(xué)合成法制備膠束載體材料可能存在的溶劑殘留、副產(chǎn)物等問題。三元組合物(PVP-K30-LBMM)、二元膠束(LBMM)以及水對難溶性藥物模型藥的溶解情況見表1。
表1三元組合物、二元膠束以及水對難溶性藥物模型藥的溶解情況

(2)考察了所構(gòu)建的三元組合物對難溶性藥物生物利用度的影響，以水飛薊賓為模型藥，小鼠灌胃給藥，結(jié)果表明以PVP-K30-LBMM三元組合物為載體的水飛薊賓口服制劑與市售水飛薊賓口服制劑對照品相比，血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)增加1倍以上(見圖2)，生物利用度顯著提高。
實施例1.聚維酮類聚合物樣品為PVP-K30，難溶性藥物為尼群地平稱取0.100g尼群地平、0.322g膽酸鈉、0.500g磷酯、0.300g PVP-K30，置于同一圓底燒瓶中，加入65ml無水乙醇，超聲至溶液澄清，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去無水乙醇。加入20mlpH7.4的緩沖液，振搖后澄清，得液體制劑。
實施例2.聚維酮類聚合物樣品為PVP-K30，難溶性藥物為羅紅霉素稱取0.150g羅紅霉素、0.325g膽酸鈉、0.531g磷酯、0.300g PVP-K30，置于同一圓底燒瓶中，加入75ml無水乙醇，超聲至溶液澄清，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去無水乙醇。加入20mlpH7.4的緩沖液，振搖后澄清，冷凍干燥，得凍干粉。
實施例3.聚維酮類聚合物樣品為PVP-K30，難溶性藥物為利福西明稱取0.051g利福西明、0.325g膽酸鈉、0.519g磷酯、0.301gPVP-K30，置于同一圓底燒瓶中，加入75ml無水乙醇，超聲至溶液澄清，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去無水乙醇。加入20mlpH7.4的緩沖液，振搖后澄清，得液體制劑。
實施例4.聚維酮類聚合物樣品為PVP-K30，難溶性藥物為阿斯匹林稱取0.100g阿斯匹林、0.322g膽酸鈉、0.500g磷酯、0.300g PVP-K30，置于同一圓底燒瓶中，加入65ml無水乙醇，超聲至溶液澄清，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去無水乙醇，殘留物真空干燥，得復(fù)合物粉末。
實施例5.聚維酮類聚合物樣品為PVP-K30，難溶性藥物為水飛薊賓稱取0.365g水飛薊賓、0.491g膽酸鈉、0.496g磷酯、0.208g PVP-K30，置于同一圓底燒瓶中，加入75ml無水乙醇，超聲至溶液澄清，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去無水乙醇。加入20mlpH7.4的緩沖液，振搖后澄清，得液體制劑。
實施例6.聚維酮類聚合物樣品為PVP-K30，難溶性藥物為水飛薊素稱取0.194g水飛薊素、0.899g膽酸鈉、0.508g磷酯、0.396g PVP-K30，置于同一圓底燒瓶中，加入75ml無水乙醇，超聲至溶液澄清，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去無水乙醇。加入20mlpH7.4的緩沖液，振搖后澄清，得液體制劑。
實施例7.聚維酮類聚合物樣品為PVP-K30，難溶性藥物為紅霉素稱取0.332g紅霉素、0.172g膽酸鈉、0.505g磷酯、0.116gPVP-K30，置于同一圓底燒瓶中，加入75ml無水乙醇，超聲至溶液澄清，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去無水乙醇，殘留物真空干燥，得復(fù)合物粉末。
權(quán)利要求
1.一種用作難溶性藥物載體的三元組合物，其特征是它由聚維酮、磷酯和膽酸鹽組成，它們的質(zhì)量比為聚維酮∶磷酯∶膽酸鹽＝0.2～0.8∶1∶0.3～1.8。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三元組合物，其特征是所述的聚維酮是聚維酮-K30。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三元組合物，其特征是所述的膽酸鹽是膽酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三元組合物，其特征是所述的難溶性藥物是水飛薊賓、水飛薊素、阿司匹林、紅霉素、尼群地平、羅紅霉素或利福西明。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三元組合物，其特征是它與難溶性藥物組成復(fù)合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的三元組合物，其特征是它與難溶性藥物組成的復(fù)合物能加工制成多種藥物劑型。
全文摘要
一種用作難溶性藥物載體的三元組合物，它由聚維酮、磷酯和膽酸鹽組成，它們的質(zhì)量比為聚維酮∶磷酯∶膽酸鹽＝0.2～0.8∶1∶0.3～1.8。三元組合物能改善難溶性藥物的溶解情況和增加難溶性藥物的生物利用度。
文檔編號A61K45/00GK1683015SQ200510037848
公開日2005年10月19日 申請日期2005年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月25日
發(fā)明者徐希明, 余江南, 朱源 申請人:江蘇大學(xué)