專(zhuān)利名稱(chēng)：靜脈用苦參堿型生物堿的穩(wěn)定水包油乳劑及其制備方法
專(zhuān)利說(shuō)明靜脈用苦參堿型生物堿的穩(wěn)定水包油乳劑及其制備方法 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及苦參堿型生物堿，其具體涉及供靜脈用苦參堿型生物堿組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：
苦參堿型生物堿(Matrine type alkaloid)是一類(lèi)具有苦參次堿-15-酮(Matridin-15-ketone)基本化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的化合物，目前已知有近百余種化學(xué)成分，并明確了其主要有效成分是生物堿。它們廣泛存在于豆科植物苦參(Sophora flavescens Ait.)、苦豆子(sophora alopecuroides L.)及廣豆根(S.Subprostrata Chun et T.Chen)中，是這幾種常用中草藥的主要有效成分。近年來(lái)隨著分離提取技術(shù)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，已先后相繼分離了不同的苦參堿型生物堿單體。其中常用的有苦參堿(matrine)、氧化苦參堿(oxymatrine)、槐定堿(sophoridine)、苦豆堿(aloperine)、槐果堿(sophocarpine)、槐胺堿(sophoramine)、槐醇?jí)A(sophoranol)、氧化槐果堿(oxysophocarpine)等。苦參堿型生物堿均具有以苦參堿為代表的骨架結(jié)構(gòu)，即屬于四環(huán)的喹嗪啶類(lèi)(quinolizidine)，分子骨架可看作二個(gè)喹嗪啶環(huán)的稠合體。
苦參堿作為中藥苦參(sophora flavesceus AIT)或苦豆子(sophoraalopecuroides L)及其它植物中提取分離出的主要生物堿之一，經(jīng)藥理學(xué)研究證明，有多種生物活性，如抗腫瘤、抗炎、抗心率失常、防止肝纖維化、改善肝功能等作用。臨床用于對(duì)慢性肝炎患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及膽紅素恢復(fù)正常、利尿退黃、解毒和改善肝炎的癥狀與體征、退黃降酶等作用，還可抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制，以及可以用于防治腫瘤化療時(shí)所致白細(xì)胞減少等。所以對(duì)苦參堿優(yōu)良制劑的開(kāi)發(fā)則成為發(fā)揮其疾病治療的關(guān)鍵。
目前苦參堿的上市劑型包括注射用苦參堿、苦參堿氯化鈉注射液、苦參堿葡萄糖注射液、苦參堿栓。非靜脈給藥制劑如苦參堿栓劑、非靜脈用苦參堿注射劑的低生物利用度，針劑肌肉注射時(shí)明顯的局部疼痛，普通靜脈用水針劑的血管刺激性和毒性反應(yīng)等，以及藥物水溶性并不理想，穩(wěn)定性差，尤其水針滅菌后易發(fā)生降解而變黃，長(zhǎng)期貯存其質(zhì)量及安全難以控制等都影響其療效和臨床使用。
因此確切需要一種穩(wěn)定、高效、低毒副作用、良好的生物相容性且易于制備的苦參堿制劑。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及供靜脈用的含苦參堿型生物堿的穩(wěn)定的水包油乳劑組合物，還涉及把苦參堿型生物堿溶到油中并制成穩(wěn)定的水包油乳劑的方法。
該組合物包括苦參堿型生物堿，油，水和表面活性劑。苦參堿型生物堿如苦參堿以足夠供靜脈用的藥量溶至油中?？鄥A型生物堿和油的混合物在水中構(gòu)成分散相。
可用的苦參堿型生物堿例子包含苦參堿(Matrine，C15H24N20)；氧化苦參堿(oxymatrine，C15H24N202)；異苦參堿(Iosmatrine，C15H24N20)；表苦參堿；羥基苦參堿(sophor-anol)；槐果堿(脫氫苦參堿，ophocarpine，C15H22N20)；氧化槐果堿(N-oxysophocarpine，C15H22N202)；槐胺堿(sophoramine)；槐啶堿(Sophoridine，C15H24N20)；苦豆堿(Aloperine)；金雀花堿(sparteine)；N-甲基金雀花堿(N-methylcytisine)；安那吉堿(anagyrine)；膺靛葉堿(bap-tifoline)；d-苦參堿(d-Matrine)；d-異苦參堿(d-isomatrine)；d-氧化苦參堿(d-Oxymatrine)；1-臭豆堿(1-Anagyrine)；1-甲基金花堿(1-Methyleytisine)；1-穿葉贗靛堿(Baptifoline)；苦參啶(kurarid-in)；槐醇(槐醇?jí)A，Sophoranol，C15H24N202)；氧化槐醇?jí)A(SophoranholN-oxide，C15H24N203)；N-甲基野靛堿(N-methylcytisine，C12H16N20)；白金雀花堿(supanine)；脫氫苦豆堿；氧化槐定堿(Oxysophoridine)；1-乙基槐明堿(1-ethylsophoramine)；13，14-脫氫槐定堿；N-羥基槐定堿；粉防己堿(Tetrandrine)；N-甲基苦豆堿；烯丙基苦豆堿。
油為一大類(lèi)寬范圍的、具有不同化學(xué)性質(zhì)的生理可接受物質(zhì)，選自或來(lái)自如礦物油、植物油、動(dòng)物油、精油、或合成油。動(dòng)物油類(lèi)別中通常來(lái)自牛羊脂、豬油和硬脂酸的脂肪，魚(yú)油、油酸、鯨蠟油；植物油如大豆油、玉米油、花生油、芝麻油、橄欖油、亞麻籽油、棉子油、藏紅花油、桐油、蓖麻油、椰子油和棕櫚油。油還可為上述油中一種以上的混合油。液狀脂肪油如單、雙、三甘油酯、或其混合物為優(yōu)選的油。中等鏈長(zhǎng)的三甘油酯也為有用的油。
油進(jìn)一步優(yōu)選為富含甘油三酯的油如大豆油。由于苦參堿在大豆油中溶解性很好，故油最終優(yōu)選大豆油。
所用表面活性劑可為任何表面活性劑，任何適用的表面活性劑(無(wú)論天然的或合成的、傳統(tǒng)的或新型的表面活性劑，包括陰離子、陽(yáng)離子、非離子和兩性離子表面活性劑)均可單獨(dú)使用或一種以上表面活性劑復(fù)合使用，也包括可添加一種或一種以上任何適用的助表面活性劑。
乳化劑或助乳化劑，如可用蛋黃磷脂或大豆磷脂(如卵磷脂)、Pluronics(如Pluronics F68)、膽固醇、乙氧基化的膽固醇、二乙酰甘油和二烷基醚甘油等，本發(fā)明的乳劑還可含有Kaufman和Richard于1991年11月13日申請(qǐng)的美國(guó)專(zhuān)利No.791.420中描述的烷基磷酰膽堿或烷基甘油磷酰膽堿表面活性劑，具體例子有1，2-二辛基甘油-3-磷酰膽堿、1，2-雙十四烷基甘油-3-磷酰膽堿、1，2-雙十六烷基甘油-3-磷酰膽堿、雙十八烷基甘油-3-磷酰膽堿、1-十六烷基-2-十四烷基甘油-3-磷酰膽堿、1-十八烷基-2-十四烷基甘油-3-磷酰膽堿、1-十四烷基-2-十八烷基甘油-3-磷酰膽堿、1-十六烷基-2-十八烷基甘油-3-磷酰膽堿、1，2-雙十八烷基甘油-3-磷酰膽堿、1-十八烷基-2-十六烷基甘油-3-磷酰膽堿、1-十四烷基-2-十六烷基甘油-3-磷酰膽堿、2，2-雙十四烷基-1-磷酰膽堿乙烷和1-十六烷基-十四烷基甘油-3-磷酰膽堿。也可用在Kaufman和Richard于1994年4月15日申請(qǐng)的美國(guó)專(zhuān)利No.08/228.224中描述的二烷基甘油磷酰膽堿。陰離子表面活性劑包含烷基或芳基硫酸脂、磺酸脂、羧酸脂或磷酸脂。陽(yáng)離子表面活性劑包含如單、雙、三和四烷基或芳基銨鹽。非離子表面活性劑包括烷基或芳基化合物，其親水部分由聚氧乙烯鏈，糖分子，多元醇衍生物或別的親水基團(tuán)組成。兩性離子表面活性劑可以是上述陰離子或陽(yáng)離子表面活性劑的結(jié)合產(chǎn)物，其親水部分包含任何別種聚合物，如聚氧異丁烯或聚環(huán)氧丙烷。
助乳化劑還可以為碳數(shù)6～22、優(yōu)選10～20的脂肪酸和生理上可接受的鹽。此碳數(shù)6～22的脂肪酸只要是醫(yī)藥上允許的，任何一種脂肪酸都可以。脂肪酸可以是直鏈的或支鏈的，優(yōu)選的是直鏈的硬脂酸、油酸、亞油酸、棕櫚酸、亞油精酸、十四烷酸等，作為這些酸鹽可舉出其生理上可以接受的鹽，例如鈉、鉀等堿金屬鹽，鈣鹽等堿土金屬鹽等。
乳化劑優(yōu)選為磷脂如卵磷脂。
以乳劑重量為計(jì)，苦參堿的用量為0.001％至5％，油的用量為1％至40％，表面活性劑的用量為0.01％至10％。
如果需要，組合物中也可以添加多種添加劑。如添加甘油來(lái)調(diào)節(jié)組合物的滲透性。通常加入足夠量甘油(一般為0～5％)調(diào)滲透性到280～320毫滲透壓摩爾每升。也可根據(jù)所需最終用途加入更多或更少的甘油三酯以制得高滲透或低滲透的溶液。此外根據(jù)所需最終用途，還可加入組合物中的常用添加劑有葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇或乳酸鈉林格氏(Ringer’s)液。添加劑還可以為上述調(diào)節(jié)劑一種以上的混合物。
甾醇如膽固醇或長(zhǎng)鏈(C14-C22)醇、磷脂酸也可選來(lái)加入作共加溶劑。如果使用，以乳劑重量為計(jì)，這類(lèi)物質(zhì)一般用量為0～1％。
苦參堿可以多種濃度混入，典型濃度為5mg苦參堿/ml乳劑。
本發(fā)明另一方面還涉及苦參堿的穩(wěn)定水包油乳劑的制備方法，即用表面活性劑把苦參堿的油溶液分散到水中構(gòu)成穩(wěn)定的水包油乳劑的方法將苦參堿溶于一定量比例的油中至清亮；將磷脂如蛋黃卵磷脂分散到油中或均勻分散到水中，水相可選擇性包含甘油以調(diào)節(jié)所需滲透性(事實(shí)上，甘油可在制備過(guò)程中的任何時(shí)刻加到水相中)。在高速攪拌水相的情況下，將含苦參堿(和如果需要的膽固醇)的油溶液加到分散體中以形成初乳劑，初乳劑轉(zhuǎn)移入均質(zhì)機(jī)精制，制得適于靜脈用的、穩(wěn)定、粒度小、無(wú)毒的乳劑。
靜脈給藥的乳劑是定向藥物載體，屬于靶向給藥系統(tǒng)的新劑型。這種劑型的特點(diǎn)是粒子分散，呈脂微球結(jié)構(gòu)，進(jìn)入人體后可以改變被載藥物的體內(nèi)分布，主要在人的肝，脾，肺和骨髓等組織器官中分布濃度較高，有淋巴系統(tǒng)指向性，從而提高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性，并可以調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能。主要是在抗腫瘤和抗感染的治療中顯示出明顯的優(yōu)越性。因此，結(jié)合前述苦參堿現(xiàn)有制劑的諸多不足之處，以及它良好的油溶性，我們將苦參堿溶入油中并最終制成穩(wěn)定的水包油乳劑即靜脈用苦參堿脂肪乳劑，其優(yōu)勢(shì)主要在于 1.靶向性是其最突出的優(yōu)點(diǎn)，乳劑中含苦參堿的脂微球，在肝器管分布濃度相對(duì)較高，以其特有的特性易于聚集于病變部位。
2.緩釋性乳劑中被包裹的苦參堿進(jìn)入血液中循環(huán)且以較高濃度分布于靶部位，并從脂微球中緩慢持續(xù)釋放，延長(zhǎng)了作用時(shí)間。
3.高效性減少了給藥次數(shù)，發(fā)揮了更高的療效。
4.降低了毒副作用和對(duì)血管的刺激性苦參堿包裹于脂微球中，因屏障作用而顯著降低了血管刺激性和炎性反應(yīng)，該組合物均為生物相容性良好、易降解之物； 5.提高了藥物的穩(wěn)定性普通苦參堿水針劑在制備、滅菌及長(zhǎng)期貯存過(guò)程中易發(fā)生降解而變黃，難以保證用藥安全。而將其包裹于脂微球中則明顯提高了在上述過(guò)程中的穩(wěn)定性。
供靜脈用苦參堿水包油乳劑已試制成功，與同品種其它制劑相比，其易于制備、穩(wěn)定、高效、低毒副作用、良好的生物相容性顯示它確是一個(gè)很符合肝炎患者需要的優(yōu)良制劑。



圖1是本發(fā)明的苦參堿注射液和苦參堿乳劑不同時(shí)間點(diǎn)血漿中藥物濃度曲線。
圖2是本發(fā)明的苦參堿注射液和苦參堿乳劑不同時(shí)間點(diǎn)肝臟中藥物濃度曲線。

具體實(shí)施例方式 以下將通過(guò)非限定的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的一些相關(guān)目的做進(jìn)一步了解。
實(shí)施例1 苦參堿脂質(zhì)乳劑的制備 將苦參堿以0.05倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至80℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.5g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(110℃×30min)即得。實(shí)施例2異苦參堿脂質(zhì)乳劑的制備 將異苦參堿以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至75℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.1g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(120℃×30min)即得。實(shí)施例3 氧化苦參堿脂質(zhì)乳劑的制備 將氧化苦參堿以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至80℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.2g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(120℃×20min)即得。
實(shí)施例4 羥基苦參堿脂質(zhì)乳劑的制備 將羥基苦參堿以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)、膽固醇以0.04倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至80℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.5g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌60min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(110℃×30min)即得。 實(shí)施例5 表苦參堿脂質(zhì)乳劑的制備 將表苦參堿以0.03倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)、膽固醇以0.04倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至75℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.0g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(110℃×30min)即得。
實(shí)施例6 槐果堿脂質(zhì)乳劑的制備 將槐果堿以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至80℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.0g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌60min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(120℃×20min)即得。
實(shí)施例7 氧化槐果堿脂質(zhì)乳劑的制備 將氧化槐果堿以0.05倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至80℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.5g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌60min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(110℃×30min)即得。
實(shí)施例8 槐胺堿脂質(zhì)乳劑的制備 將槐胺堿以0.05倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至80℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.4g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌60min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(110℃×30min)即得。
實(shí)施例9 槐啶堿脂質(zhì)乳劑的制備 將槐啶堿以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)、膽固醇以0.04倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至80℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.5g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(110℃×30min)即得。
實(shí)施例10 金雀花堿脂質(zhì)乳劑的制備 將金雀花堿以0.05倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至80℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.0g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌55min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(120℃×20min)即得。
實(shí)施例11 N-甲基金雀花堿脂質(zhì)乳劑的制備 將N-甲基金雀花堿以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至80℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.5g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(120℃×20min)即得。
實(shí)施例12 苦豆堿脂質(zhì)乳劑的制備 將苦豆堿以0.05倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至70℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.5g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌55min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(120℃×20min)即得。
實(shí)施例13 安那吉堿脂質(zhì)乳劑的制備 將安那吉堿以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至70℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.5g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(110℃×30min)即得。
實(shí)施例14 膺靛葉堿脂質(zhì)乳劑的制備 將膺靛葉堿以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)、膽固醇以0.04倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至85℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.5g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌60min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(110℃×30min)即得。
實(shí)施例15 d-苦參堿脂質(zhì)乳劑的制備 將d-苦參堿以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至80℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.5g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌55min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(110℃×30min)即得。
實(shí)施例16 d-異苦參堿脂質(zhì)乳劑的制備 將d-異苦參堿以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)、膽固醇以0.04倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至70℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.5g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌60min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(110℃×30min)即得。
實(shí)施例17 d-氧化苦參堿脂質(zhì)乳劑的制備 將d-氧化苦參堿以0.05倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)、膽固醇以0.03倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至80℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.5g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌55min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(120℃×20min)即得。
實(shí)施例18 1-甲基金花堿脂質(zhì)乳劑的制備 將1-甲基金花堿以0.05倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)、膽固醇以0.05倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至80℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.0g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(120℃×20min)即得。
實(shí)施例19 1-臭豆堿脂質(zhì)乳劑的制備 將1-臭豆堿以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)溶入100g經(jīng)加熱至80℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.5g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(120℃×20min)即得。
實(shí)施例20 1-穿葉贗靛堿脂質(zhì)乳劑的制備 將1-穿葉贗靛堿以0.06倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至70℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.2g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(110℃×30min)即得。
實(shí)施例21 苦參啶脂質(zhì)乳劑的制備 將苦參啶以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)、膽固醇以0.02大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至70℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.4g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(120℃×20min)即得。
實(shí)施例22 槐醇?jí)A脂質(zhì)乳劑的制備 將槐醇?jí)A以0.05倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)、膽固醇以0.04倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至80℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.1g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(110℃×30min)即得。
實(shí)施例23 氧化槐醇?jí)A脂質(zhì)乳劑的制備 將氧化槐醇?jí)A以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至80℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.2g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌55min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(120℃×20min)即得。
實(shí)施例24 N-甲基野靛堿脂質(zhì)乳劑的制備 將N-甲基野靛堿以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至75℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.5g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(120℃×20min)即得。
實(shí)施例25 脫氫苦豆堿脂質(zhì)乳劑的制備 將脫氫苦豆堿以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)、膽固醇以0.03倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至70℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.0g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌45min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(110℃×30min)即得。
實(shí)施例26 氧化槐定堿脂質(zhì)乳劑的制備 將氧化槐定堿以0.05倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至80℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.0g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌20min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(120℃×20min)即得。
實(shí)施例27 1-乙基槐明堿脂質(zhì)乳劑的制備 將1-乙基槐明堿以0.06倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至70℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.4g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌30min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(120℃×20min)即得。
實(shí)施例28 13，14-脫氫槐定堿脂質(zhì)乳劑的制備 將13，14-脫氫槐定堿以0.07倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至70℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.4g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(120℃×20min)即得。
實(shí)施例29 N-羥基槐定堿脂質(zhì)乳劑的制備 將N-羥基槐定堿以0.06倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)、膽固醇以0.03倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至70℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.6g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(110℃×30min)即得。
實(shí)施例30 粉防己堿脂質(zhì)乳劑的制備 將粉防己堿以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)、膽固醇以0.04倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至70℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.4g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(110℃×30min)即得。
實(shí)施例31 N-甲基苦豆堿脂質(zhì)乳劑的制備 將N-甲基苦豆堿以0.06倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至80℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.4g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(110℃×30min)即得。
實(shí)施例32 烯丙基苦豆堿脂質(zhì)乳劑的制備 將烯丙基苦豆堿以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至70℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.1g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌60min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(120℃×20min)即得。
實(shí)施例33 白金雀花堿脂質(zhì)乳劑的制備 將白金雀花堿以0.04倍大豆油的量(w/w)、卵磷脂以0.12倍大豆油的量(w/w)分別溶入100g經(jīng)加熱至80℃的大豆油制得油相，在高速攪拌加有22.4g甘油的注射用水(約800ml)條件下將上述油相緩緩注入，攪拌50min而制得初乳(定容至1000ml)，轉(zhuǎn)入均質(zhì)機(jī)經(jīng)高壓精制，然后經(jīng)過(guò)濾、灌封和經(jīng)滅菌(110℃×30min)即得。
實(shí)施例34 苦參堿脂質(zhì)乳劑的穩(wěn)定性 對(duì)實(shí)施例1中的苦參堿乳劑做40℃加速實(shí)驗(yàn)，考察其穩(wěn)定性，主要考察指標(biāo)有苦參堿濃度，pH，滲透性，平均粒徑，顯微觀察和粘度。結(jié)果見(jiàn)表1
pH9.5 9.3 9.0 9.1 8.6滲透性(mOsm/L)349 352 351 350 352平均粒徑(μm)0.167 0.161 0.159 0.175 0.156顯微觀察無(wú)結(jié)晶或沉淀 無(wú)結(jié)晶或 沉淀 無(wú)結(jié)晶或 沉淀 無(wú)結(jié)晶 或沉淀 無(wú)結(jié)晶或 沉淀粘度(cP)3.32 3.20 3.28 3.19 3.44 從穩(wěn)定性考察結(jié)果可以看出，在40℃加速考察6個(gè)月期間，各項(xiàng)指標(biāo)均基本保持相對(duì)穩(wěn)定經(jīng)過(guò)高效液相色譜分析，苦參堿無(wú)明顯降解，有關(guān)物質(zhì)很低；游離脂肪酸水平很低，且pH相對(duì)穩(wěn)定，說(shuō)明甘油三酯及乳化劑未發(fā)生明顯水解；經(jīng)顯微檢察(1200×放大倍數(shù))證明樣品中的苦參堿無(wú)沉淀或結(jié)晶；粒度檢查結(jié)果是，平均粒徑保持相對(duì)穩(wěn)定，且無(wú)大于1μm的微粒；粘度測(cè)定結(jié)果則一直保持遠(yuǎn)低于人體血漿粘度。
需要說(shuō)明的是苦參堿的加樣量(1.0g/100ml乳劑)和加速考察穩(wěn)定性研究中所測(cè)得的差別是由于在制備小量乳劑時(shí)難以保持精確的水平衡造成的，上面的考察結(jié)果可以看出是支持該論點(diǎn)的。
總之，上述研究結(jié)果充分證明了該苦參堿水包油乳劑的穩(wěn)定性。實(shí)施例35 與臨床用流體的混合 為了確證該產(chǎn)品是否與常用添加劑如5％葡萄糖共同給藥或者混合，我們用5％葡萄糖液將實(shí)施例1中的苦參堿乳劑稀釋成三種不同濃度，并將樣品于25℃放置24小時(shí)，然后檢測(cè)其平均粒度，結(jié)果見(jiàn)表2表2混合前1∶1 1∶4 1∶10乳劑10.1660.152 0.161 0.157 結(jié)果顯示，在臨床條件下，該苦參堿靜脈用乳劑與常用流體混合非常穩(wěn)定。 實(shí)施例36 苦參堿在油脂中的包封率 將實(shí)施例1中的苦參堿乳劑經(jīng)過(guò)超高速離心(15000r/min，30min)使之分層，得到脂質(zhì)層(上)和水層(下)，經(jīng)高效液相色譜法分別測(cè)得脂質(zhì)層(上)中苦參堿含量比例，結(jié)果見(jiàn)表3表3苦參堿乳劑平行樣品號(hào)1 2 3 4分離后脂、水層體積比1∶8.7 1∶8.5 1∶8.9 1∶8.6苦參堿油包封率(％)83.9 85.2 88.7 86.6 需要說(shuō)明的是，苦參堿乳劑經(jīng)過(guò)高速離心分層后，下層水相呈輕微霧濁狀，其內(nèi)仍含有少量脂微粒，所以苦參堿的實(shí)際油脂包封率應(yīng)該大于表3中的測(cè)得值，即結(jié)果顯示苦參堿的油脂包封效果良好。
實(shí)施例37 苦參堿注射液和苦參堿乳劑(實(shí)施例1所制備)急性毒性的比較 根據(jù)預(yù)試驗(yàn)找到的Dm和Dn間按等比級(jí)數(shù)將動(dòng)物分成5個(gè)劑量組。每組10只，隨機(jī)分配。按0.1ml/10g尾靜脈注射，給藥后觀察1小時(shí)內(nèi)動(dòng)物死亡數(shù)。并計(jì)算各組的死亡率。按Bliss法計(jì)算半數(shù)致死量。結(jié)果(見(jiàn)表4)表明苦參堿乳劑可以明顯增加苦參堿的LD50，降低了毒性。 表4被試藥物苦參堿注射液(規(guī)格100mg/10ml)苦參堿乳劑(規(guī)格50mg/10ml)動(dòng)物品種昆明種小鼠動(dòng)物體重20±2給藥途徑尾靜脈給藥體積0.2ml/10g給藥劑量與死亡率劑量mg/kg 死亡率％ 劑量 mg/kg 死亡率％80.00 100 130.00 10072.00 80 117.00 9064.80 50 105.30 4058.32 30 94.77 3052.49 0 85.29 0 LD50＝64.12 104.0322 LD50的95％平均可信限＝59.69-68.88 97.242-111.2964 中毒癥狀驚跳、抽搐、痙攣、強(qiáng)直、紫紺、小便失禁、唾液分泌擠壓有血色泡沫 實(shí)施例38 大鼠藥代動(dòng)力學(xué)及藥物組織分布 1.大鼠藥代動(dòng)力學(xué) 大鼠10只，隨機(jī)分為苦參堿注射液組和苦參堿乳劑(實(shí)施例1所制)組，每組5只，禁食18h，尾靜脈給予苦參堿注射液或苦參堿乳劑30mg/kg。給藥后0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0h斷頭取血，測(cè)定血中藥物濃度(見(jiàn)表5)。所得血藥濃度觀察值用3P87藥物動(dòng)力學(xué)程序進(jìn)行曲線擬合，所得到的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及擬合曲線見(jiàn)表6、圖1。結(jié)果表明，苦參堿注射液和苦參堿乳劑在大鼠體內(nèi)的過(guò)程都符合2室開(kāi)放模型?？鄥A乳劑的消除半衰期為注射液的2.7倍，清除率為苦參堿注射液的1/2，具有一定的緩釋作用。 表5苦參堿注射液和苦參堿乳劑不同時(shí)間的血藥濃度測(cè)定值(x±s)(ug/ml)制劑Time(hr) 0.25 0.5 1.0 1.5 2 3 4 6 8苦參堿乳劑 xS 11.05 2.91 9.89 2.25 6.32 2.1 5.47 1.56 4.53 1.42 3.79 1.31 2.84 0.75 1.79 0.46 1.58 0.42苦參堿注射x液 S 11.41 2.83 9.05 1.66 5.82 2.2 4.82 1.45 4.02 1.38 2.88 0.68 1.88 0.48 0.79 0.31 0.56 0.25表6苦參堿注射液和苦參堿乳劑尾靜脈給藥后主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)參數(shù)T1/2αT1/2βCLV(c)AUC(O-T)AUC(O-infi) 單位 min min ml/min/kg L/kg ug.min/ml ug.min/ml苦參堿注射液9.3093.430.02081.721433.381464.29 苦參堿乳劑32.14253.120.01282.191834.192370.35 2.大鼠組織分布 大鼠30只，隨機(jī)分為6組，禁食18h，以苦參堿注射液和苦參堿乳劑30mg/kg尾靜脈給藥，給藥后分別于15、30，60，120，180及240min斷頭處死，取肝臟，測(cè)定藥物含量，結(jié)果見(jiàn)表7和圖2。所得血藥濃度觀察值用3P87藥物動(dòng)力學(xué)程序進(jìn)行曲線擬合，所得到的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表8。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，以相對(duì)攝取率Re＝(AUCi)m/(AUCi)s為考察指標(biāo)，進(jìn)行靶向性評(píng)價(jià)。
結(jié)果表明給藥后，苦參堿乳劑和苦參堿注射液在肝中含量都在60min時(shí)達(dá)最高?？鄥A乳劑的Cmax為苦參堿注射液的1.6倍，苦參堿乳劑相對(duì)苦參堿注射液的Re值為1.56，表明苦參堿乳劑具有一定的肝臟靶向性。
表7苦參堿注射液和苦參堿乳劑不同時(shí)間點(diǎn)肝臟中藥物濃度測(cè)定值(x±s) (ug/g)制劑 Time(hr) 15 30 60 120 180 240苦參堿乳劑 xS苦參堿注射 x液S 22.3 8.1 18.9 7.9 26.1 8.6 20.5 8.6 40.6 12.1 25.4 10.5 36.5 10.2 24.4 12.5 34.4 11.3 20.3 11.3 30.8 12.5 15.2 7.1表8苦參堿注射液和苦參堿乳劑尾靜脈給藥后肝臟中主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和相對(duì) 攝取率參數(shù)TmaxCmaxAUC(O-T)Re單位minug/gug.min/ml 苦參堿注射液6025.45153.09 苦參堿乳劑6040.68060.851.5權(quán)利要求
1.一種供靜脈用的含苦參堿型生物堿的穩(wěn)定水包油乳劑的組合物，其包含苦參堿型生物堿；
油；
水；和
表面活性劑，
其中所述苦參堿型生物堿以靜脈用的藥量被加溶到所述油中，所述苦參堿型生物堿和油在水中形成穩(wěn)定的分散相。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述苦參堿型生物堿選自苦參堿；氧化苦參堿；異苦參堿；表苦參堿；羥基苦參堿；槐果堿；氧化槐果堿；槐胺堿；槐啶堿；苦豆堿；金雀花堿；N-甲基金雀花堿；安那吉堿；膺靛葉堿；d-苦參堿；d-異苦參堿；d-氧化苦參堿；l-臭豆堿；l-甲基金花堿；l-穿葉贗靛堿；苦參啶；槐醇；氧化槐醇?jí)A；N-甲基野靛堿；白金雀花堿；脫氫苦豆堿；氧化槐定堿；l-乙基槐明堿；13，14-脫氫槐定堿；N-羥基槐定堿；粉防己堿；N-甲基苦豆堿；烯丙基苦豆堿。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述苦參堿型生物堿是苦參堿。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述油是指任何生理可接受的油。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述油優(yōu)選為富含甘油三酯的油。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述富含甘油三酯的油選大豆油。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述表面活性劑是磷脂。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述磷脂是卵磷脂。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其還可含有滲透性調(diào)節(jié)劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述滲透性調(diào)節(jié)劑可選自甘油，葡萄糖，甘露醇，山梨醇，木糖醇，乳酸鈉林格氏液以及這些調(diào)節(jié)劑一種以上的混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述滲透性調(diào)節(jié)劑為甘油。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其還可以包含選自甾醇、C14-C22醇或磷脂酸的添加劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述甾醇為膽固醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中以乳劑重量計(jì)，所述苦參堿型生物堿的用量為0.001％～5％。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中以乳劑重量計(jì)，所述油的用量為1％～40％。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中以乳劑重量計(jì)，所述表面活性劑的用量為0.01％～10％。
17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中以乳劑重量計(jì)，所述甘油的用量為0％～5％。
18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中以乳劑重量計(jì)，所述膽固醇的用量為0％～1％。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述苦參堿型生物堿以50mg/10ml乳劑的濃度混入所述乳劑中。
20.一種靜脈用苦參堿型生物堿的穩(wěn)定水包油乳劑的制備方法，包括以下步驟將苦參堿型生物堿混合到油中，用表面活性劑將所述苦參堿型生物堿和油溶液分散在水中形成穩(wěn)定的水包油乳劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述苦參堿型生物堿選自苦參堿；氧化苦參堿；異苦參堿；表苦參堿；羥基苦參堿；槐果堿；氧化槐果堿；槐胺堿；槐啶堿；苦豆堿；金雀花堿；N-甲基金雀花堿；安那吉堿；膺靛葉堿；d-苦參堿；d-異苦參堿；d-氧化苦參堿；l-臭豆堿；l-甲基金花堿；l-穿葉贗靛堿；苦參啶；槐醇；氧化槐醇?jí)A；N-甲基野靛堿；白金雀花堿；脫氫苦豆堿；氧化槐定堿；l-乙基槐明堿；13，14-脫氫槐定堿；N-羥基槐定堿；粉防己堿；N-甲基苦豆堿；烯丙基苦豆堿。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的方法，其中所述苦參堿型生物堿是苦參堿。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述油是指任何生理可接受的油。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述油優(yōu)選為富含甘油三酯的油。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述富含甘油三酯的油優(yōu)選為大豆油。
26.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述表面活性劑是磷脂。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述磷脂是卵磷脂。
28.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其還可包括添加甘油的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及供靜脈用的、在穩(wěn)定水包油乳劑中的苦參堿型生物堿組合物。本發(fā)明還涉及將苦參堿型生物堿摻入到油中并形成穩(wěn)定的水包油乳劑的方法。該組合物包括苦參堿型生物堿，油，水和表面活性劑。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，苦參堿型生物堿為苦參堿，油為大豆油，表面活性劑為卵磷脂。通過(guò)將苦參堿型生物堿溶解在油中形成生物堿的油溶液，用表面活性劑將該油溶液分散在水中，形成靜脈用的穩(wěn)定的水包油乳劑。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1679560SQ200510038179
公開(kāi)日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2005年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月20日
發(fā)明者張喜全, 晏彩霞, 蔡紫陽(yáng), 張來(lái)芳 申請(qǐng)人:江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司