專(zhuān)利名稱(chēng)：治療外感發(fā)熱的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療外感發(fā)熱的藥物組合物及其制備方法，具體為治療小兒外感發(fā)熱的口服藥物組合物及其可工業(yè)化應(yīng)用的制備方法。
背景技術(shù)：
外感發(fā)熱是一種常見(jiàn)病，尤其是嬰幼兒時(shí)期，其發(fā)病率占兒科疾病的首位。小兒外感發(fā)熱的特點(diǎn)是因父母溺愛(ài)，往往過(guò)食肥甘生冷，致脾胃運(yùn)化功能受損，食滯內(nèi)停，郁而化熱，陽(yáng)氣偏盛，所以一旦外感六淫之邪，易化熱生火生痰，成風(fēng)熱外感兼內(nèi)傷食滯之證。風(fēng)熱時(shí)邪客留肺胃，內(nèi)傷食滯阻于腸胃，故呈現(xiàn)高熱持續(xù)不退，腹脹納呆，大便秘結(jié)、咽喉腫痛等多種癥狀。目前兒科臨床常用的疏風(fēng)解表藥有小兒雙清顆粒(由人工牛黃、羚羊角、水牛角濃縮粉、厚樸、板藍(lán)根、連翹、拳參、石膏、菜菔子(炒)、等藥制成)；常用退熱藥有小兒金丹(由朱砂80g 橘紅40g 川貝母40g 膽南星30g 前胡30g 玄參30g等藥制成；常用通便導(dǎo)滯藥有小兒清熱導(dǎo)滯沖劑(由大青葉寒水石薄荷山楂草豆蔻前胡等藥制成)。羚羊角為常用中藥，今市售正品的原動(dòng)物為賽加羚羊，國(guó)內(nèi)產(chǎn)量不大，進(jìn)口價(jià)格較昂貴。朱砂主要成分為HgS，2000版《中國(guó)藥典》規(guī)定朱砂用量每次0.3～1.5g，多入丸散，外用適量，并提示朱砂有毒，不宜大量久服。朱砂的毒性主要來(lái)源于其含有的游離汞，Hg+主要毒性靶器官是肝和腎，其在腎臟的蓄積是在其他組織中濃度的150倍以上。肝腎功能不良者、幼兒、兒童更易造成蓄積性汞中毒。寒水石屬礦物類(lèi)藥物，蒙醫(yī)把它分為方解石、石膏、石筍、榍石、纖維狀石膏等5種。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是研制一種既能疏風(fēng)解表，又能清熱導(dǎo)滯，對(duì)退熱、改善感冒臨床癥狀有顯著療效的中藥藥物組合物，其不但要具有良好的清熱、消炎、鎮(zhèn)痛、抑菌、抗病毒和調(diào)理腸胃的功能，而且效好價(jià)廉、無(wú)毒副作用。另外還要考慮到藥物組合物的口感，以便于患者尤其是嬰幼兒患者服用。
本發(fā)明還要研發(fā)適宜制備所述治療外感發(fā)熱藥物組合物的可工業(yè)應(yīng)用的方法，以達(dá)到療效確切、質(zhì)量穩(wěn)定的優(yōu)良效果。
為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案。
一種治療外感發(fā)熱的藥物組合物，其特征在于基本由下述重量份的原料藥制得連翹3-5份 淡豆豉3-4份 薄荷1-3份 荊芥1-3份 柴胡1-3份 梔子(炒)1-2份 大黃1-2份 青蒿3-4份 赤芍1-3份 檳榔1-2份 厚樸3-4份 黃芩3-4份 半夏3-4份 甘草1-2份。
所述藥物組合物，其中原料藥用量為連翹4.4-4.5份 淡豆豉3.3-3.4份 薄荷2.2-2.3份 荊芥2.2-2.3份 柴胡2.2-2.3份 梔子(炒)1.8-1.9份 大黃1.8-1.9份 青蒿3.3-3.4份 赤芍2.2-2.3份 檳榔1.6-1.7份 厚樸3.3-3.4份 黃芩3.3-3.4份 半夏3.3-3.4份 甘草1.8-1.9份。
前述治療外感發(fā)熱的藥物組合物的制備方法，包括如下步驟1)按處方量稱(chēng)取連翹 淡豆豉 薄荷 荊芥 柴胡 梔子(炒)大黃 青蒿 赤芍 檳榔 厚樸 黃芩 半夏 甘草，備用；2)取處方量連翹、薄荷、荊芥、柴胡提取揮發(fā)油；揮發(fā)油用藥學(xué)上適用輔料包結(jié)；提取過(guò)揮發(fā)油的藥渣留用；3)取淡豆豉 梔子(炒) 大黃 青蒿 赤芍 檳榔 厚樸 黃芩 半夏 甘草和步驟2)中提取過(guò)揮發(fā)油的藥渣合并，用水提取后，濾取水提液；4)將步驟3)的水提液濃縮后，加乙醇使含醇量達(dá)60-70％，放置后，過(guò)濾，得濾液；5)取步驟4)的濾液濃縮成稠膏，與藥學(xué)上可接受輔料混合，常規(guī)制成各種口服制劑。
該制備方法中，步驟2)中取處方量連翹、薄荷、荊芥、柴胡提取揮發(fā)油的方法有水蒸汽蒸餾法、有機(jī)溶劑提取法、超臨界CO2萃取法、微波萃取法；揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包結(jié)或β-羥丙基環(huán)糊精進(jìn)行包結(jié)；步驟5)中的口服制劑為顆粒劑、膠囊劑、口服液、片劑。
較好治療外感發(fā)熱的藥物組合物的制備方法，其中步驟2)中取處方量連翹、薄荷、荊芥、柴胡用常規(guī)水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油，提取時(shí)間為2-5小時(shí)；揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包結(jié)；步驟3)中1克藥材用12-18毫升水煎煮；加水煎煮2-3次，每次1-3小時(shí)；步驟4)中水溶液濃縮至55℃時(shí)相對(duì)密度為1.05-1.10的清膏，加乙醇使含醇量達(dá)65％，靜置后過(guò)濾，得濾液；步驟5)中濾液濃縮至55℃時(shí)相對(duì)密度為1.30-1.35的稠膏，與藥學(xué)上可接受口服制劑輔料混合，制成普通顆粒劑、泡騰顆粒劑、口服液、普通片、分散片、泡騰片、咀嚼片。
較好的制備方法中水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油時(shí)間為3-4小時(shí)；揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包結(jié)時(shí)，揮發(fā)油1毫升用β-環(huán)糊精8-12克包結(jié)，包結(jié)時(shí)間為4-8小時(shí)；1克藥材用14-17毫升水煎煮。
優(yōu)選的制備方法中揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包結(jié)時(shí)，揮發(fā)油1毫升用β-環(huán)糊精10克包結(jié)，包結(jié)時(shí)間為6小時(shí)；1克藥材用15毫升水煎煮。
優(yōu)選的制備方法中揮發(fā)油1毫升用β-環(huán)糊精8-12克包結(jié)；β-環(huán)糊精1克用4-8毫升水加熱溶解，放冷至40～50℃，將揮發(fā)油1毫升用6-10毫升50-70％乙醇混溶后，加入到β-環(huán)糊精的水溶液中，攪拌4-8小時(shí)進(jìn)行包結(jié)，靜置，過(guò)濾，干燥后得到揮發(fā)油包結(jié)物；取淡豆豉、梔子(炒)、大黃、青蒿、赤芍、檳榔、厚樸、黃芩、半夏、甘草和蒸餾過(guò)揮發(fā)油的藥渣合并，加水煎煮二次，第一次按1克藥材加水8毫升的比例加水，煎煮1.5小時(shí)，第二次按1克藥材加水6毫升的比例加水，煎煮1小時(shí)；合并水煎液和蒸餾后水溶液，于55℃條件下減壓濃縮，真空度0.096MPa，濃縮至55℃時(shí)相對(duì)密度1.05～1.10的清膏；藥液加乙醇使含醇量達(dá)65％，靜置，濾過(guò)；取濾液于55℃減壓回收乙醇，真空度0.098MPa，濃縮至55℃時(shí)相對(duì)密度1.30～1.35的稠膏；按重量比取稠膏2份，蔗糖1份，糊精1份，以及矯味劑。矯味劑中包括甜味劑適量，真空干燥，粉碎后與揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包結(jié)物混勻，制成顆粒，60℃以下真空干燥得顆粒1000g，包裝，即得。開(kāi)水沖服。6個(gè)月-1歲每次1-2g；1-3歲每次2-3g；4-6歲每次3-4g；7-9歲每次4-5g；10歲以上每次6g；一日三次。
更優(yōu)選治療外感發(fā)熱的藥物組合物的制備方法，其中揮發(fā)油1毫升用β-環(huán)糊精10克包結(jié)；β-環(huán)糊精1克用6毫升水加熱60℃使其溶解為澄明溶液，放冷至40～50℃，將揮發(fā)油1毫升用8毫升60％乙醇混溶后，滴入β-環(huán)糊精的水溶液中，攪拌6小時(shí)，靜置冷藏，自然過(guò)濾，45℃干燥后得到揮發(fā)油包結(jié)物；矯味劑選自阿斯巴甜、甜菊甙和/或檸檬酸；藏，自然過(guò)濾，45℃干燥后得到揮發(fā)油包結(jié)物；矯味劑選自阿斯巴甜、甜菊甙和/或檸檬酸，矯味劑用量為制劑重量的0.8-4％。優(yōu)選矯味劑用甜菊甙和檸檬酸，其中甜菊甙的用量是制劑重量的0.5-2.5％，檸檬酸用量是制劑重量的0.3-1.5％。例如制備1000克顆粒劑(或者制備5000毫升口服液)需要甜菊甙25克和檸檬酸15克。
本發(fā)明方中淡豆豉辛、甘、微苦、入肺胃二經(jīng)。《本草綱目》“主治時(shí)痰熱病，解熱除煩”。具有疏散宣透之性，它不僅能透解表邪，且能宣泄郁熱，故可用于風(fēng)熱外感及熱病后余熱內(nèi)擾胸中煩悶等癥。本品功能雖解表卻有散而不傷陰的特點(diǎn)，故凡溫邪初感或伏邪內(nèi)發(fā)欲其外透之癥，最為常用之藥。連翹味苦性寒，輕清易浮，功能透達(dá)表里，長(zhǎng)于清心瀉火，解散上焦之熱，故常用于外感風(fēng)熱，發(fā)斑發(fā)疹，或外感風(fēng)熱病煩熱神昏之癥。以上兩藥借其辛開(kāi)苦降之性，以達(dá)疏解表里之意，應(yīng)視為君藥。實(shí)驗(yàn)表明柴胡疏解表里不可忽缺；青蒿、赤芍協(xié)同黃芩、半夏，以消肝膽濕熱，和胃化痰，以資解除外感濕熱留戀不解之邪。薄荷、荊芥、梔子、大黃，辛涼與辛溫并用，以助疏風(fēng)解表之功，用其苦寒沉降性緩下行之味，以促其清熱導(dǎo)滯之功。上述之藥，共奏疏風(fēng)解表，清熱導(dǎo)滯之功。甘草味甘，緩急止痛入十二經(jīng)，調(diào)和諸藥，并解藥毒，在本方中必不可少。
中藥之秘在于量，尤其對(duì)于復(fù)方制劑，其組方與用量配比范圍都對(duì)療效產(chǎn)生重要影響。
本發(fā)明藥物組合物的功能是疏風(fēng)解表，清熱導(dǎo)滯。據(jù)此，需提取方中連翹、薄荷、荊芥和柴胡中的揮發(fā)油(即揮發(fā)性成分)，可用常規(guī)水蒸汽蒸餾法提取，亦可采用其它適合方法如有機(jī)溶劑提取(如用95％乙醇、乙酸乙酯提取揮發(fā)油)、超臨界CO2萃取、微波萃取揮發(fā)油。用常規(guī)水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油時(shí)，提取時(shí)間為2-5小時(shí)，優(yōu)選3-4小時(shí)。
為使制劑質(zhì)量穩(wěn)定，揮發(fā)油需要被包結(jié)，可用β-環(huán)糊精包結(jié)，亦可選用其它合適包結(jié)材料β-羥丙基環(huán)糊精進(jìn)行包結(jié)。在揮發(fā)油包結(jié)工藝的優(yōu)選試驗(yàn)中，本發(fā)明選擇對(duì)考察指標(biāo)影響較大的多種因素進(jìn)行了正交實(shí)驗(yàn)。正交實(shí)驗(yàn)表明，揮發(fā)油與β-環(huán)糊精的配比是影響揮發(fā)油包結(jié)的最主要因素，其次為包結(jié)時(shí)間。本發(fā)明用揮發(fā)油1毫升β-環(huán)糊精8-12克，優(yōu)選揮發(fā)油1毫升β-環(huán)糊精10克。本發(fā)明揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包結(jié)時(shí)間為4-8小時(shí)，優(yōu)選6小時(shí)。可用揮發(fā)油1毫升β-環(huán)糊精8-12克；揮發(fā)油1毫升用6-10毫升50-70％乙醇溶解；β-環(huán)糊精1克用4-8毫升水加熱60℃使其溶解；β-環(huán)糊精包結(jié)時(shí)間4-8小時(shí)。優(yōu)選揮發(fā)油1毫升β-環(huán)糊精10克；揮發(fā)油1毫升用8毫升60％乙醇溶解；β-環(huán)糊精1克用6毫升水加熱60℃使其溶解；β-環(huán)糊精包結(jié)時(shí)間6小時(shí)。
包結(jié)效果試驗(yàn)取包結(jié)物、揮發(fā)油和β-環(huán)糊精的混合物及β-環(huán)糊精進(jìn)行差示熱分析試驗(yàn)，表明包結(jié)效果良好。
包結(jié)物穩(wěn)定性考察將包結(jié)物研細(xì)過(guò)篩，測(cè)定含油量，將其置于80℃的烘箱中，每天測(cè)定一次含油量，共測(cè)定五次，結(jié)果見(jiàn)表1。由表中可見(jiàn)，包結(jié)物在五天內(nèi)含油量無(wú)變化，說(shuō)明穩(wěn)定性良好。
表1、β-環(huán)糊精包結(jié)物穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)

提取過(guò)揮發(fā)油的藥渣和其它藥材合并后再用水提取。本發(fā)明提取工藝研究過(guò)程中，以黃芩苷、梔子苷含量為考察指標(biāo)，根據(jù)處方量計(jì)取100g，按所設(shè)計(jì)的正交工藝條件提取藥材，制成干膏，稱(chēng)重，通過(guò)測(cè)定其中黃芩苷、梔子苷的含量，來(lái)篩選本發(fā)明的制備方法。正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果是影響提取的主要因素為溶劑的用量和溶劑選擇，提取溶劑的用量1克藥材用12-18毫升溶劑提取，優(yōu)選1克藥材用14-17毫升溶劑提取。單純以黃芩苷、梔子苷含量為考察指標(biāo)篩選的合適溶劑為水或稀乙醇，例如用65％乙醇作提取溶劑。但是，藥效學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)表明(巴豆油所致小鼠耳腫)，在其它條件相同情況下，用水(工藝I)作溶劑提取后濃縮得到的浸膏不但有效，而且呈現(xiàn)一定的量效關(guān)系。但是，用65％乙醇(工藝II)作溶劑提取后濃縮得到浸膏無(wú)療效。見(jiàn)表2。因此，最終本發(fā)明確定用水作提取溶劑。為提高療效、減小劑量，本發(fā)明制備方法中采用乙醇沉淀除去雜質(zhì)。
表2、提取溶劑對(duì)巴豆油所致鼠耳水腫的影響

本發(fā)明藥物組合物治療外感發(fā)熱，在疏風(fēng)清熱的同時(shí)調(diào)理脾胃，一則是通調(diào)脾胃消除積滯，再則健運(yùn)脾胃而達(dá)運(yùn)藥力，使藥物充分發(fā)揮作用，促進(jìn)疾病早日痊愈。本發(fā)明藥物組合物治療小兒外感發(fā)熱，不但辛涼解表，清熱解毒，而且辟穢化濁，可促進(jìn)脾胃之升降，氣化之運(yùn)轉(zhuǎn)，達(dá)到表解、熱清、食消、滯祛、病愈效果。本發(fā)明藥物組合物的適應(yīng)癥為燒熱持續(xù)不退，少感惡寒畏冷，精神煩擾，納呆便秘、口苦唇干、咽紅腫痛、舌質(zhì)紅、苔白膩而垢，脈象浮數(shù)或弦數(shù)的表實(shí)里熱癥，而象素質(zhì)陰虛，陽(yáng)虛和陰陽(yáng)兩虛，以及體弱復(fù)感的病兒用之多為不宜。
本發(fā)明藥物組合物由既能疏風(fēng)解表、又能清熱導(dǎo)滯的中藥復(fù)方的提取物組成，對(duì)退熱、改善感冒臨床癥狀有顯著的療效，其不但同時(shí)具有良好的清熱、消炎、鎮(zhèn)痛、抑菌、抗病毒和調(diào)整腸胃多種協(xié)同作用，而且效好價(jià)廉，無(wú)毒副作用。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明本發(fā)明藥物組合物的療效比小兒雙清顆粒劑要好，對(duì)細(xì)菌性感染的降溫作用比小兒金丹的作用更明顯，且通便導(dǎo)滯作用不亞于小兒清熱導(dǎo)滯沖劑。
臨床試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明藥物組合物對(duì)小兒感冒(上呼吸道感染)具有較好療效，療程3天的痊愈+顯效率為68.33％，高于小兒雙清顆粒的56.92％愈顯率，經(jīng)Ridit分析，差異有顯著性意義。提示試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組。試驗(yàn)藥對(duì)發(fā)熱、鼻塞流涕、咳嗽、咯痰、口渴、尿黃等風(fēng)熱感冒癥狀，腹部脹滿(mǎn)、惡心嘔吐、大便不調(diào)等夾滯癥狀，以及異常舌脈等均有較好的治療效果，其中對(duì)食欲不振的療后恢復(fù)率明顯高于對(duì)照藥，充分證實(shí)了本發(fā)明藥物組合物具有疏風(fēng)解表、清熱導(dǎo)滯的功效。
本發(fā)明藥物組合物口服給藥，在50g生藥/kg、25g生藥/kg和12.5g生藥/kg的劑量下，對(duì)巴豆油所引起的小鼠耳腫和角叉菜膠所致的大鼠足腫均有非常顯著的抑制作用，在這兩個(gè)模型上的抗炎作用與陽(yáng)性對(duì)照藥消炎痛無(wú)顯著性差異。
本發(fā)明藥物組合物對(duì)酵母引起的大鼠發(fā)熱和牛奶所造成的家兔非感染性發(fā)熱也具有非常顯著的解熱作用，其中對(duì)細(xì)菌性感染的降溫作用比小兒金丹的作用更明顯。
體外試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物組合物有明顯的抑菌作用，其中對(duì)金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌的最小抑菌濃度(Mic)為0.5％，對(duì)肺炎雙球菌的Mic為1.0％。在最大無(wú)毒濃度下對(duì)小兒麻痹病毒和流感病毒(PoilroIII型)有抑制作用。
本發(fā)明藥物組合物口服給藥還有導(dǎo)滯和鎮(zhèn)痛作用，在50g生藥/kg、25g生藥/kg、12.5g生藥/kg的劑量下，對(duì)小鼠化學(xué)刺激和溫?zé)岽碳さ逆?zhèn)痛作用均非常顯著，并且顯示出起效快，作用時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)。
本發(fā)明藥物組合物制成的口服制劑口感良好，便于患者尤其是嬰幼兒患者服用。
本發(fā)明制備所述藥物組合物的方法，適于工業(yè)化應(yīng)用，制得的藥物組合物療效確鑿、質(zhì)量穩(wěn)定。
具體實(shí)施例方式
所用原料藥及藥用輔料均為市售，且符合藥典相應(yīng)項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)。梔子(炒)即炒梔子。
實(shí)施例一處方連翹444g 淡豆豉333g 薄荷222g 荊芥222g 柴胡222g 梔子(炒)189g 大黃189g 青蒿333g 赤芍222g 檳榔167g 厚樸333g 黃芩333g 半夏333g 甘草189g顆粒劑制備方法按處方量取連翹、薄荷、荊芥、柴胡四味藥材用常規(guī)水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油3小時(shí)。按1毫升揮發(fā)油用10克β-環(huán)糊精的重量比包結(jié)提取的揮發(fā)油。按1克β-環(huán)糊精加6毫升水的比例，將β-環(huán)糊精加水，60℃加熱攪拌使溶解，制成澄明的β-環(huán)糊精的水溶液，放冷至40～50℃，置于帶攪拌的三口瓶中。按1毫升揮發(fā)油用8毫升60％乙醇的比例混溶后，制得揮發(fā)油乙醇液，在攪拌條件下緩緩滴入β-環(huán)糊精的水溶液中，攪拌6小時(shí)，使揮發(fā)油被β-環(huán)糊精包結(jié)，靜置冷藏24小時(shí)，自然過(guò)濾，干燥(45℃)。
蒸餾過(guò)揮發(fā)油后的水溶液另器收集。其余淡豆豉等十味與上述蒸餾過(guò)揮發(fā)油的藥渣合并，加水煎煮二次，第一次按1克藥材加水8毫升比例加水煎煮1.5小時(shí)，第二次按1克藥材加水6毫升比例加水煎煮1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液與上述蒸餾后的水溶液合并后，溶液濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.10(55℃)的清膏，加乙醇使含醇量達(dá)65％，攪拌，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.30-1.35(55℃)的稠膏。
取稠膏2份(稠膏重600克，約合干膏粉340克，下同)，蔗糖1份(300克)，糊精1份(300克)，甜菊甙25克、檸檬酸15克后，真空干燥，粉碎后與揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包結(jié)物混勻，制成顆粒，60℃以下真空干燥得顆粒1000克，包裝，即得。開(kāi)水沖服。6個(gè)月-1歲每次1-2g；1-3歲每次2-3g；4-6歲每次3-4g；7-9歲每次4-5g；10歲以上每次6g；一日三次。
實(shí)施例二處方連翹300克 淡豆豉300克 薄荷100克 荊芥100克 柴胡100克 梔子(炒)100克 大黃100克 青蒿300克 赤芍100克 檳榔100克 厚樸300克 黃芩300克 半夏300克 甘草100克。
片劑制備方法取薄荷、連翹、荊芥、柴胡用水蒸汽蒸餾提取揮發(fā)油4小時(shí)。按1毫升揮發(fā)油用10克β-環(huán)糊精的重量比包結(jié)提取的揮發(fā)油。按1克β-環(huán)糊精加6毫升水的比例，將β-環(huán)糊精加水，60℃加熱攪拌使溶解，制成澄明的β-環(huán)糊精的水溶液，放冷至45℃，置于帶攪拌的三口瓶中。按1毫升揮發(fā)油用8毫升60％乙醇的比例混溶后，制得揮發(fā)油乙醇液，在攪拌條件下緩緩滴入β-環(huán)糊精的水溶液中，攪拌6小時(shí)，使揮發(fā)油被β-環(huán)糊精包結(jié)，靜置冷藏24小時(shí)，自然過(guò)濾，干燥(45℃)。蒸餾后水溶液濾出，另器存放。取其余藥味與提取揮發(fā)油后的藥渣加水煎煮二次，第一次加水8倍量，煎煮1.5小時(shí)，第二次加水6倍量，煎煮1小時(shí)。合并水煎液和蒸餾后水溶液，減壓濃縮，控制溫度在55℃，真空度-0.096MPa，至相對(duì)密度1.08～1.10(55℃)。藥液加乙醇使乙醇含量達(dá)65％，攪勻，靜置過(guò)夜，濾過(guò)。取濾液減壓回收乙醇，控制溫度55℃以下，真空度-0.098MPa，至相對(duì)密度1.32～1.35(55℃)的稠膏。取稠膏600克(約合干膏粉340克)，真空干燥后研成細(xì)粉。取細(xì)粉與揮發(fā)油包結(jié)物混勻，常規(guī)方法加入羧甲基淀粉鈉或淀粉100g，加入2.5％聚維酮乙醇溶液(純乙醇配制)制成顆粒，60℃以下真空干燥后，加入硬脂酸鎂20g及羧甲基淀粉鈉20g，壓片即得。
實(shí)施例三處方連翹500克 淡豆豉400克 薄荷300克 荊芥300克 柴胡300克 梔子(炒)200克 大黃200克 青蒿400克 赤芍300克 檳榔200克 厚樸400克 黃芩400克 半夏400克 甘草200克。
分散片制備制法取薄荷、連翹、荊芥、柴胡用水蒸汽蒸餾提取揮發(fā)油2小時(shí)。按1毫升揮發(fā)油用8克β-環(huán)糊精的重量比包結(jié)提取的揮發(fā)油。按1克β-環(huán)糊精加4毫升水的比例，將β-環(huán)糊精加水，60℃加熱攪拌使溶解，制成澄明的β-環(huán)糊精的水溶液，放冷至50℃，置于帶攪拌的三口瓶中。按1毫升揮發(fā)油用6毫升70％乙醇的比例混溶后，制得揮發(fā)油乙醇液，在攪拌條件下緩緩滴入β-環(huán)糊精的水溶液中，攪拌4小時(shí)，使揮發(fā)油被β-環(huán)糊精包結(jié)，靜置冷藏24小時(shí)，自然過(guò)濾，干燥(45℃)。蒸餾后水溶液濾出，另器存放。取其余藥材與提取揮發(fā)油后的藥渣加水煎煮3次，總加水量為藥材重量的12倍量，每次煎煮1小時(shí)。合并水煎液和蒸餾后水溶液，減壓濃縮，控制溫度在55℃，真空度-0.096MPa，至相對(duì)密度1.10(55℃)。藥液加乙醇使乙醇含量達(dá)60％，攪勻，靜置過(guò)夜，濾過(guò)。取濾液減壓回收乙醇，控制溫度55℃以下，真空度-0.098MPa，至相對(duì)密度1.35(55℃)的稠膏。將上述稠膏600克(約合干膏粉340克)，加微晶纖維素350g，羧甲基淀粉鈉200g，甜菊糖甙25g、低取代羥丙基纖維素10g、硫酸鈣10g，混合后真空干燥后研成細(xì)粉。取細(xì)粉與揮發(fā)油包結(jié)物混勻，加80％乙醇常規(guī)制粒，60℃以下真空干燥后，加入滑石粉50g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15g壓片即得。
實(shí)施例四處方連翹300克 淡豆豉300克 薄荷100克 荊芥300克 柴胡300克 梔子(炒)200克 大黃100克 青蒿300克 赤芍100克 檳榔100克 厚樸400克 黃芩400克 半夏400克 甘草200克。
膠囊劑制備方法取薄荷、連翹、荊芥、柴胡用常規(guī)水蒸汽蒸餾提取揮發(fā)油3小時(shí)。超臨界CO2萃取揮發(fā)油(萃取壓力30MPa，萃取溫度35℃，解析壓力6.7MPa，解析溫度50℃，粉碎度0.55mm)。按1毫升揮發(fā)油用12克β-環(huán)糊精的重量比包結(jié)提取的揮發(fā)油。按1克β-環(huán)糊精加8毫升水的比例，將β-環(huán)糊精加水，60℃加熱攪拌使溶解，制成澄明的β-環(huán)糊精的水溶液，放冷至40～50℃，置于帶攪拌的三口瓶中。按1毫升揮發(fā)油用10毫升50％乙醇的比例混溶后，制得揮發(fā)油乙醇液，在攪拌條件下緩緩滴入β-環(huán)糊精的水溶液中，攪拌8小時(shí)，使揮發(fā)油被β-環(huán)糊精包結(jié)，靜置冷藏24小時(shí)，自然過(guò)濾，干燥(45℃)。取其余藥材與提取揮發(fā)油后的藥渣加水煎煮2次，總加水量為藥材重量的17倍量，每次煎煮3小時(shí)。合并水煎液和蒸餾后水溶液，減壓濃縮，控制溫度在55℃，真空度-0.096MPa，至相對(duì)密度1.05～1.10(55℃)。藥液加乙醇使乙醇含量達(dá)70％，攪勻，靜置過(guò)夜，濾過(guò)。取濾液減壓回收乙醇，控制溫度55℃以下，真空度-0.098MPa，至相對(duì)密度1.30～1.35(55℃)的稠膏。將上述稠膏600克(約合干膏粉340克)，真空干燥后研成細(xì)粉。取細(xì)粉與揮發(fā)油包結(jié)物混勻，常規(guī)方法加入羧甲基淀粉鈉或淀粉100g，加入1.0％聚維酮乙醇溶液(純乙醇配制)制成顆粒，60℃以下真空干燥后，加入適量硬脂酸鎂60g，分裝于膠囊中即得。
實(shí)施例五處方連翹500克 淡豆豉400克 薄荷300克 荊芥100克 柴胡300克 梔子(炒)100克 大黃200克 青蒿400克 赤芍100克 檳榔100克 厚樸300克 黃芩300克 半夏300克 甘草200克。
泡騰片制備方法取薄荷、連翹、荊芥、柴胡用水蒸汽蒸餾提取揮發(fā)油5小時(shí)。按1毫升揮發(fā)油用8克β-環(huán)糊精的重量比包結(jié)提取的揮發(fā)油。按1克β-環(huán)糊精加6毫升水的比例，將β-環(huán)糊精加水，60℃加熱攪拌使溶解，制成澄明的β-環(huán)糊精的水溶液，放冷至40～50℃，置于帶攪拌的三口瓶中。按1毫升揮發(fā)油用6毫升70％乙醇的比例混溶后，制得揮發(fā)油乙醇液，在攪拌條件下緩緩滴入β-環(huán)糊精的水溶液中，攪拌4小時(shí)，使揮發(fā)油被β-環(huán)糊精包結(jié)，靜置冷藏24小時(shí)，自然過(guò)濾，干燥(45℃)。蒸餾后水溶液濾出，另器存放。取其余藥材與提取揮發(fā)油后的藥渣加水煎煮3次，總加水量為藥材重量的18倍量(1克藥材用18毫升水)，每次煎煮1小時(shí)。取濾液減壓回收乙醇，控制溫度55℃以下，真空度-0.098MPa，至相對(duì)密度1.30～1.35(55℃)的稠膏。將上述稠膏600克(約合干膏粉340克)，加蔗糖85g，糊精85g，檸檬酸85g，甜菊糖甙25g和檸檬酸15克真空干燥后研成細(xì)粉。取細(xì)粉與揮發(fā)油包結(jié)物、碳酸氫鈉85g混勻，常規(guī)方法加2.5％聚維酮乙醇溶液制成顆粒，60℃以下真空干燥后，加入硬脂酸鎂65g，控制相對(duì)濕度不超過(guò)30％，壓片即得。
實(shí)施例六處方連翹440克 淡豆豉330克 薄荷220克 荊芥220克 柴胡220克 梔子(炒)180克 大黃180克 青蒿330克 赤芍220克 檳榔160克 厚樸330克 黃芩330克 半夏330克 甘草180克。
泡騰顆粒劑制備方法取薄荷、連翹、荊芥、柴胡提取揮發(fā)油。將1毫升揮發(fā)油以10克的β-環(huán)糊精包結(jié)，方法同實(shí)施例一。蒸餾后水溶液濾出，另器存放。藥渣和其他藥一起煎煮。取其余藥味與提取揮發(fā)油后的藥渣加水煎煮二次，第一次加水8倍量(1克藥材加8毫升水，下同)，煎煮1.5小時(shí)，第二次加水4倍量，煎煮1小時(shí)。合并水煎液和蒸餾后水溶液，減壓濃縮，控制溫度在55℃，真空度-0.096MPa，至相對(duì)密度1.05～1.10(55℃)。藥液加乙醇使乙醇含量達(dá)65％，攪勻，靜置過(guò)夜，濾過(guò)。取濾液減壓回收乙醇，控制溫度55℃以下，真空度-0.098MPa，至相對(duì)密度1.30～1.35(55℃)的稠膏。將上述稠膏600克(約合干膏粉340克)，加蔗糖235g，糊精235g，阿斯巴甜10g、檸檬酸10g、適量真空干燥后研成細(xì)粉。取細(xì)粉與揮發(fā)油包結(jié)物、碳酸氫鈉135g混勻，加2.5％聚維酮乙醇溶液(純乙醇配制)制成顆粒，50℃真空干燥后即得。
實(shí)施例七處方連翹450克 淡豆豉340克 薄荷230克 荊芥230克 柴胡230克 梔子(炒)190克 大黃190克 青蒿340克 赤芍230克 檳榔170克 厚樸340克 黃芩340克 半夏340克 甘草190克。
咀嚼片制備方法取薄荷、連翹、荊芥、柴胡提取揮發(fā)油3小時(shí)。按1克揮發(fā)油以12克的β-環(huán)糊精比例包結(jié)。揮發(fā)油1毫升用6毫升50％乙醇混溶后，加入β-環(huán)糊精水溶液中，進(jìn)行攪拌包結(jié)8小時(shí)。蒸餾后水溶液濾出，另器存放。藥渣和其他藥一起煎煮。取其余藥味與提取揮發(fā)油后的藥渣加水煎煮二次，第一次加水8倍量，煎煮1.5小時(shí)，第二次加水6倍量，煎煮1小時(shí)。合并水煎液和蒸餾后水溶液，減壓濃縮，控制溫度在55℃，真空度-0.096MPa，至相對(duì)密度1.07(55℃)。藥液加乙醇使乙醇含量達(dá)65％，攪勻，靜置過(guò)夜，濾過(guò)。取濾液減壓回收乙醇，控制溫度55℃以下，真空度-0.098MPa，至相對(duì)密度1.32(55℃)的稠膏。將上述稠膏600克(約合干膏粉340克)，加蔗糖50g，乳糖50g，甘露醇50g真空干燥后研成細(xì)粉。取細(xì)粉與揮發(fā)油包結(jié)物混勻，2.5％聚維酮乙醇溶液(純乙醇配制)制成顆粒，45℃真空干燥后，加入硬脂酸鎂10g，壓片即得。
實(shí)施例八處方連翹444g 淡豆豉333g 薄荷222g 荊芥222g 柴胡222g 梔子(炒)189g 大黃189g 青蒿333g 赤芍222g 檳榔167g 厚樸333g 黃芩333g 半夏333g 甘草189g口服液制備方法取薄荷、連翹、荊芥、柴胡提取揮發(fā)油3小時(shí)。按1毫升揮發(fā)油用10克β-環(huán)糊精的重量比包結(jié)提取的揮發(fā)油。按1克β-環(huán)糊精加6毫升水的比例，將β-環(huán)糊精加水，60℃加熱攪拌使溶解，制成澄明的β-環(huán)糊精的水溶液，放冷至40℃，置于帶攪拌的三口瓶中。按1毫升揮發(fā)油用8毫升60％乙醇的比例混溶后，制得揮發(fā)油乙醇液，在攪拌條件下緩緩滴入β-環(huán)糊精的水溶液中，攪拌6小時(shí)，使揮發(fā)油被β-環(huán)糊精包結(jié)，靜置冷藏24小時(shí)，自然過(guò)濾，干燥(45℃)。蒸餾后水溶液濾出，另器存放。藥渣和其他藥一起煎煮。取其余藥味與提取揮發(fā)油后的藥渣加水煎煮二次，第一次按1克藥材加水8毫升比例加水煎煮1.5小時(shí)，第二次按1克藥材加水6毫升比例加水煎煮1小時(shí)。合并水煎液和蒸餾后水溶液，減壓濃縮，控制溫度在55℃，真空度-0.098MPa，至相對(duì)密度1.05(55℃)。藥液加乙醇使乙醇含量達(dá)65％，攪勻，靜置過(guò)夜，濾過(guò)。取濾液減壓回收乙醇，控制溫度55℃以下，真空度-0.098MPa，至相對(duì)密度1.30(55℃)的稠膏。將上述揮發(fā)油加入適量吐溫80研磨，加適量水?dāng)嚢枋谷芙?，將上述稠?00克(約合干膏粉340克)及蔗糖50g，甜菊甙25克和檸檬酸15克，加水至5000ml，過(guò)濾，分裝，流通蒸汽滅菌30分鐘，即得。
實(shí)施例九藥效學(xué)試驗(yàn)本發(fā)明藥物組合物口服給藥，在50g生藥/kg、25g生藥/kg、12.5g生藥/kg劑量下，對(duì)小鼠巴豆油性耳腫和大鼠角叉菜膠足腫均有非常顯著的抗炎作用。在上述給藥條件下，該藥對(duì)酵母引起的大鼠發(fā)熱和消毒牛奶所引起的家兔非感染性發(fā)熱，也均有非常顯著的解熱作用。體外試驗(yàn)對(duì)5種細(xì)菌和2種病毒具有抑制作用，其中2種細(xì)菌的最小抑菌濃度為0.5％。此外，口服給藥還有導(dǎo)滯和鎮(zhèn)痛作用。上述試驗(yàn)結(jié)果為該藥臨床用于治療小兒感冒退熱提供了依據(jù)。
本發(fā)明藥效學(xué)中藥物組合物是按實(shí)施一方法制備的流浸膏，濃度為5g生藥/ml。冰箱中保存，于試驗(yàn)前取出，用蒸餾水稀釋成一定濃度(一般稀釋4倍)，供小鼠灌胃給藥，大鼠和家兔灌胃給藥直接用放至室溫的原液。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物用本院動(dòng)物室生產(chǎn)提供的昆明種小鼠(體重20～24g，雄性)、Wistar種大鼠(體重150～200g，雌、雄性)和大耳白種家兔(2～3kg雌雄各半)，飼養(yǎng)在有中央空調(diào)的觀察室中，飼以中國(guó)藥檢所生產(chǎn)的塊料，飲自來(lái)水，合格證號(hào)津動(dòng)001。
具體實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果數(shù)據(jù)如下。
一、抗炎作用1.對(duì)鼠耳水腫的影響本試驗(yàn)使用50只雄性小鼠，隨機(jī)分成5組，每組10只。每天灌胃給藥1次，連續(xù)給藥3天，對(duì)照組給生理鹽水。于末次給藥后30分鐘，向每只小鼠左耳滴巴豆油致炎劑0.05ml，2小時(shí)后處死小鼠，剪下左右耳片。用直徑9mm打孔器打下同部位耳片，稱(chēng)重，以?xún)啥亓恐钭鳛槭蠖[程度。取平均數(shù)與對(duì)照組比較，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)測(cè)驗(yàn)，結(jié)果(見(jiàn)表3)表明本發(fā)明藥物組合物對(duì)鼠耳水腫的抑制作用非常顯著，在這個(gè)模型上其抗炎作用與消炎痛無(wú)顯著性差異。
表3、本發(fā)明藥物組合物對(duì)鼠耳水腫的影響

*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.0012.對(duì)大鼠足腫的影響本試驗(yàn)使用50只雄性大鼠，隨機(jī)分成5組，每組10只。每天灌胃給藥1次，連續(xù)給藥3天。于末次給藥后30分鐘，在每只大鼠右后足墊部皮下注射1.0％角叉菜膠漿0.05ml致炎。分別在致炎前和致炎后1，2，3和4小時(shí)，用投影儀(放大6倍)測(cè)量每只大鼠右后肢踝關(guān)節(jié)下0.5cm處直徑，用致炎前后的差值作為腫脹度。取平均數(shù)與對(duì)照組比較，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)測(cè)驗(yàn)，結(jié)果(見(jiàn)表4)表明本發(fā)明藥物組合物對(duì)大鼠足腫的抑制作用非常顯著，在這個(gè)模型上其抗炎作用也不低于消炎痛。
表4、本發(fā)明藥物組合物對(duì)大鼠角叉菜膠足腫的影響

*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001二、解熱作用1.對(duì)酵母引起大鼠發(fā)熱的影響本試驗(yàn)使用50只大鼠，隨機(jī)分成5組，每組10只，雌雄各半。分別灌胃給藥3天，每天1次。于末次給藥后立即皮下注射5％干酵母粉混懸液1ml/100g感染性發(fā)熱，在末次給藥前一天和致熱后4、6和8小時(shí)分別測(cè)肛溫1次。以致熱前后的肛溫差，作為大鼠體溫變化的指標(biāo)。取平均數(shù)與對(duì)照組比較，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)測(cè)驗(yàn)，結(jié)果(見(jiàn)表5)表明本發(fā)明藥物組合物對(duì)細(xì)菌性感染的降溫作用非常顯著，比小兒金丹的降溫作用更明顯。
表5、本發(fā)明藥物組合物對(duì)酵母引起大鼠發(fā)熱的影響

*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.0012.對(duì)家兔非感染性發(fā)熱的影響本試驗(yàn)使用30只家兔，隨機(jī)分成5組，每組6只，雌雄各半。經(jīng)胃管灌胃給藥，每天1次，連續(xù)給藥3天。于末次給藥后立即皮下注射消毒牛奶5ml/只，引起非感染性發(fā)熱，在給藥前和致熱后3、4和6小時(shí)分別測(cè)肛溫，以致熱前后肛溫差，作為家兔體溫變化的指標(biāo)。取平均數(shù)與對(duì)照組比較，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)測(cè)驗(yàn)，結(jié)果(見(jiàn)表6)表明本發(fā)明藥物組合物對(duì)家兔非感染性發(fā)熱的降溫非常顯著，但不如阿斯匹林的降溫作用明顯。
表6、本發(fā)明藥物組合物對(duì)家兔非感染性發(fā)熱的影響

*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001三、便秘小鼠通便作用的影響本試驗(yàn)使用50只小鼠，隨機(jī)分成5組，每組10只，雌雄各半。將藥稀釋成不同濃度灌胃給藥，給藥體積相同(1ml/只)，對(duì)照組給生理鹽水。每天給藥1次，連續(xù)給藥3天，在此3天中每組小鼠只給塊料，不給飲水，以造成便秘模型。在第3次給藥后30分鐘灌胃服碳素墨水，觀察藥后6小時(shí)內(nèi)每組排黑便動(dòng)物數(shù)和排黑便數(shù)。取平均數(shù)與對(duì)照組比較，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)測(cè)驗(yàn)，結(jié)果(見(jiàn)表7)表明本發(fā)明藥物組合物確有通便作用，能顯著增加便秘小鼠排黑便數(shù)量，其作用不亞于小兒清熱導(dǎo)滯沖劑。
表7、本發(fā)明藥物組合物對(duì)小鼠排黑便的影響

*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001四、鎮(zhèn)痛作用對(duì)小鼠醋酸扭體反應(yīng)的影響實(shí)驗(yàn)用本發(fā)明藥物組合物是按本發(fā)明實(shí)施一方法制備的流浸膏，濃度為5g生藥/ml。試驗(yàn)前用蒸餾水稀釋成一定濃度(1.25g生藥/ml)，供小鼠灌胃給藥。用本院動(dòng)物室生產(chǎn)提供的昆明種小鼠(體重20-22g)，雌雄各半。飼養(yǎng)在有中央空調(diào)的觀察室，飼以中央藥檢所生產(chǎn)的塊料，飲自來(lái)水，合格證號(hào)為津動(dòng)001。試驗(yàn)用50只小鼠，隨機(jī)分成5組，每組10只，雌雄各半。每天灌胃給藥1次，連續(xù)給藥3天。于第3次給藥后30分鐘，給每只小鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液0.2ml，10分鐘后用記數(shù)器記錄第二個(gè)10分鐘內(nèi)每只小鼠的扭體次數(shù)。計(jì)算出每組動(dòng)物的平均扭體次數(shù)，與對(duì)照組比較進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)測(cè)驗(yàn)，結(jié)果(見(jiàn)表8)發(fā)現(xiàn)在這個(gè)模型上，本發(fā)明藥物組合物的鎮(zhèn)痛作用非常顯著，12.5g生藥/kg、25g生藥/kg和50g生藥/kg三個(gè)劑量組與對(duì)照組比較的P值均小于0.001，表明本發(fā)明藥物組合物對(duì)小鼠醋酸扭體反應(yīng)和水浴甩尾反應(yīng)有非常顯著的鎮(zhèn)痛作用。
表8、本發(fā)明藥物組合物對(duì)小鼠醋酸扭體反應(yīng)的影響

***P＜0.001(與對(duì)照組比較)對(duì)小鼠水浴甩尾反應(yīng)的影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、分組情況和給藥劑量同上。于給藥前和第3天給藥后1、2和3小時(shí)，分別在55±0.5℃水浴中測(cè)小鼠甩尾反應(yīng)潛伏期，作為痛閾指標(biāo)。取平均數(shù)與對(duì)照組比較，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)測(cè)驗(yàn)，結(jié)果(見(jiàn)表9)表明本發(fā)明藥物組合物能非常顯著地提高小鼠水浴甩尾的痛閾值，其鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)3小時(shí)，尤其是25g生藥/kg組的鎮(zhèn)痛效果非常穩(wěn)定且作用時(shí)間長(zhǎng)，3小時(shí)與對(duì)照組比較P值小于0.001。
表9、本發(fā)明藥物組合物對(duì)小鼠水浴甩尾反應(yīng)的影響

*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001(與對(duì)照組比較)五、抑菌作用在瓊脂培養(yǎng)基中加入藥液，混勻使成不同濃度，高壓滅菌后傾注平板。取18～24小時(shí)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌培養(yǎng)物，用生理鹽水配制成濃度1億/ml菌液，和取4-6小時(shí)肺炎雙球菌、乙型溶血性鏈球菌的10％血清肉湯培養(yǎng)物，備用。
取0.1ml菌液，接種于含藥及不含藥的瓊脂培養(yǎng)板上，陽(yáng)性對(duì)照藥(青霉素)用肉湯培養(yǎng)液稀釋?zhuān)尤?.1ml菌液混勻。放入37℃溫箱中培養(yǎng)18～24小時(shí)，取出觀察結(jié)果(見(jiàn)表10、11)?？梢?jiàn)本發(fā)明藥物組合物抑菌作用明顯，其中對(duì)金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌的最小抑菌濃度(Mic)為0.5％，對(duì)肺炎雙球菌的Mic為1.0％，對(duì)大腸桿為2.5％和對(duì)乙型溶血性鏈球菌的Mic為3.0％。
表10、本發(fā)明藥物組合物的抑菌作用

表11、青霉素的抑菌作用

表12、本發(fā)明藥物組合物抑菌試驗(yàn)結(jié)果(Mic％)

六、抗病毒作用采用細(xì)胞病變抑制法進(jìn)行本發(fā)明藥物組合物對(duì)小兒麻痹病毒、腺病毒和流感病毒的抗病毒試驗(yàn)，采用細(xì)胞培養(yǎng)液稀釋藥物，在不同稀釋的細(xì)胞培養(yǎng)液中感染10TCID50的病毒，在36℃培養(yǎng)3～4天，觀察細(xì)胞病理變化，從表13中可以看出本發(fā)明藥物組合物在0.967％濃度下，對(duì)小兒麻痹病毒和流感病毒(PooilroIII型)有抑制作用，但對(duì)腺病毒(APC 7型)確無(wú)抑制作用。
表13、本發(fā)明藥物組合物的抗病毒作用

實(shí)施例十本發(fā)明藥物組合物臨床試驗(yàn)中共觀察病例435例，剔除5例。列入統(tǒng)計(jì)430例(其中試驗(yàn)組300例、對(duì)照組130例)。試驗(yàn)前，兩組病例在性別、年齡、病程、病情，主癥以及一般癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室檢查等方面比較，差異均無(wú)顯著性意義，具有可比性。
試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明藥物組合物對(duì)小兒感冒(上呼吸道感染)具有較好療效，療程3天的痊愈+顯效率為68.33％，高于小兒雙清顆粒的56.92％愈顯率，經(jīng)Ridit分析，差異有顯著性意義。提示試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組。試驗(yàn)藥對(duì)發(fā)熱、鼻塞流涕、咳嗽、咯痰、口渴、尿黃等風(fēng)熱感冒癥狀，腹部脹滿(mǎn)、惡心嘔吐、大便不調(diào)等夾滯癥狀，以及異常舌脈等均有較好的治療效果，其中對(duì)食欲不振的療后恢復(fù)率明顯高于對(duì)照藥，充分證實(shí)了小兒本發(fā)明藥物組合物具有疏風(fēng)解表、清熱導(dǎo)滯的功效。其中，試驗(yàn)組與對(duì)照均顯示出輕型病例的療效優(yōu)于重型病例。此外，不同性別、年齡、病情、病程對(duì)兩藥的療效均無(wú)明顯影響。
實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果表明兩組部分病例，療前血白細(xì)胞呈異常增高或降低，隨著病情的好轉(zhuǎn)，在療后大部分恢復(fù)療前兩組共有115例進(jìn)行咽拭子細(xì)胞培養(yǎng)，其中27例有致病菌生長(zhǎng)，試驗(yàn)組流感病毒A陽(yáng)性率為30％，治療后以陽(yáng)性病例進(jìn)行復(fù)測(cè)，流感病毒A消失率66.67％。說(shuō)明本試驗(yàn)藥物對(duì)流感A病毒有較好療效，參照II期臨床試驗(yàn)結(jié)果，提示該藥比較適合治療病毒感染所致的本病證。小兒感冒以風(fēng)熱型居多，由于“脾常不足”，感冒時(shí)易出現(xiàn)嘔吐、厭食、腹脹等挾滯現(xiàn)象，小兒本發(fā)明藥物組合物以疏風(fēng)清熱的同時(shí)，兼能消食導(dǎo)滯，有利于熱退滯消，使感冒痊愈。2例療前白細(xì)胞降低者，療后仍降低，與療程較短有一定關(guān)系。
本次試驗(yàn)共有300例患兒服用小兒本發(fā)明藥物組合物，在治療過(guò)程中有2例服藥后出現(xiàn)嘔吐，1例出現(xiàn)大便溏，均未停藥也未做特殊處理，癥狀于1天后自行消失，考慮到藥物較苦、小兒服藥困難及藥物有清熱導(dǎo)滯作用有關(guān)，不考慮為藥物毒副反應(yīng)。復(fù)查常規(guī)體檢項(xiàng)目和血尿便常規(guī)、心電圖、肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目均未發(fā)現(xiàn)與用藥有關(guān)的異常改變。說(shuō)明該藥毒副作用較低，臨床應(yīng)用比較安全。
權(quán)利要求
1.一種治療外感發(fā)熱的藥物組合物，其特征在于基本由下述重量份的原料藥制得連翹3-5份 淡豆豉3-4份 薄荷1-3份 荊芥1-3份 柴胡1-3份 梔子(炒)1-2份 大黃1-2份 青蒿3-4份 赤芍1-3份 檳榔1-2份 厚樸3-4份 黃芩3-4份 半夏3-4份 甘草1-2份。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中原料藥用量為連翹4.4-4.5份 淡豆豉3.3-3.4份 薄荷2.2-2.3份 荊芥2.2-2.3份 柴胡2.2-2.3份 梔子(炒)1.8-1.9份 大黃1.8-1.9份 青蒿3.3-3.4份 赤芍2.2-2.3份 檳榔1.6-1.7份 厚樸3.3-3.4份 黃芩3.3-3.4份半夏3.3-3.4份 甘草1.8-1.9份。
3.權(quán)利要求1或2治療外感發(fā)熱的藥物組合物的制備方法，包括如下步驟1)按處方量稱(chēng)取連翹 淡豆豉 薄荷 荊芥 柴胡 梔子(炒) 大黃 青蒿 赤芍 檳榔 厚樸 黃芩 半夏 甘草，備用；2)取處方量連翹、薄荷、荊芥、柴胡提取揮發(fā)油；揮發(fā)油用藥學(xué)上適用輔料包結(jié)；提取過(guò)揮發(fā)油的藥渣留用；3)取淡豆豉 梔子(炒) 大黃 青蒿 赤芍 檳榔 厚樸 黃芩 半夏 甘草和步驟2)中提取過(guò)揮發(fā)油的藥渣合并，用水提取后，濾取水提液；4)將步驟3)的水提液濃縮后，加乙醇使含醇量達(dá)60-70％，放置后，過(guò)濾，得濾液；5)取步驟4)的濾液濃縮成稠膏，與藥學(xué)上可接受輔料混合，常規(guī)制成各種口服制劑。
4.權(quán)利要求3治療外感發(fā)熱的藥物組合物的制備方法，其中步驟2)中取處方量連翹、薄荷、荊芥、柴胡提取揮發(fā)油的方法有水蒸汽蒸餾法、有機(jī)溶劑提取法、超臨界CO2萃取法、微波萃取法；揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包結(jié)或β-羥丙基環(huán)糊精進(jìn)行包結(jié)；步驟5)中的口服制劑為顆粒劑、膠囊劑、口服液、片劑。
5.權(quán)利要求3治療外感發(fā)熱的藥物組合物的制備方法，其中步驟2)中取處方量連翹、薄荷、荊芥、柴胡用常規(guī)水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油，提取時(shí)間為2-5小時(shí)；揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包結(jié)；步驟3)中1克藥材用12-18毫升水煎煮；加水煎煮2-3次，每次1-3小時(shí)；步驟4)中水溶液濃縮至55℃時(shí)相對(duì)密度為1.05-1.10的清膏，加乙醇使含醇量達(dá)65％，靜置后過(guò)濾，得濾液；步驟5)中濾液濃縮至55℃時(shí)相對(duì)密度為1.30-1.35的稠膏，與藥學(xué)上可接受口服制劑輔料混合，制成普通顆粒劑、泡騰顆粒劑、口服液、普通片、分散片、泡騰片、咀嚼片。
6.權(quán)利要求5治療外感發(fā)熱的藥物組合物的制備方法，其中水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油時(shí)間為3-4小時(shí)；揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包結(jié)時(shí)，揮發(fā)油1毫升用β-環(huán)糊精8-12克包結(jié)，包結(jié)時(shí)間為4-8小時(shí)；1克藥材用14-17毫升水煎煮。
7.權(quán)利要求6治療外感發(fā)熱的藥物組合物的制備方法，其中揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包結(jié)時(shí)，揮發(fā)油1毫升用β-環(huán)糊精10克包結(jié)，包結(jié)時(shí)間為6小時(shí)；1克藥材用15毫升水煎煮。
8.權(quán)利要求6治療外感發(fā)熱的藥物組合物的制備方法，其中揮發(fā)油1毫升用β-環(huán)糊精8-12克包結(jié)；β-環(huán)糊精1克用4-8毫升水加熱溶解，放冷至40～50℃，將揮發(fā)油1毫升用6-10毫升50-70％乙醇混溶后，加入到β-環(huán)糊精的水溶液中，攪拌4-8小時(shí)進(jìn)行包結(jié)，靜置，過(guò)濾，干燥后得到揮發(fā)油包結(jié)物；取淡豆豉、梔子(炒)、大黃、青蒿、赤芍、檳榔、厚樸、黃芩、半夏、甘草和蒸餾過(guò)揮發(fā)油的藥渣合并，加水煎煮二次，第一次按1克藥材加水8毫升的比例加水，煎煮1.5小時(shí)，第二次按1克藥材加水6毫升的比例加水，煎煮1小時(shí)；合并水煎液和蒸餾后水溶液，于55℃條件下減壓濃縮，真空度0.096MPa，濃縮至55℃時(shí)相對(duì)密度1.05～1.10的清膏；藥液加乙醇使含醇量達(dá)65％，靜置，濾過(guò)；取濾液于55℃減壓回收乙醇，真空度0.098MPa，濃縮至55℃時(shí)相對(duì)密度1.30～1.35的稠膏；按重量比計(jì)取稠膏2份，加入蔗糖1份，糊精1份，以及矯味劑，混合，干燥，粉碎后與揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包結(jié)物混勻，制成顆粒，60℃以下真空干燥顆粒，包裝，即得。
9.權(quán)利要求8治療外感發(fā)熱的藥物組合物的制備方法，其中揮發(fā)油1毫升用β-環(huán)糊精10克包結(jié)；β-環(huán)糊精1克用6毫升水加熱60℃使其溶解為澄明溶液，放冷至40～50℃，將揮發(fā)油1毫升用8毫升60％乙醇混溶后，滴入β-環(huán)糊精的水溶液中，攪拌6小時(shí)，靜置冷藏，自然過(guò)濾，45℃干燥后得到揮發(fā)油包結(jié)物；矯味劑選自阿斯巴甜、甜菊甙和/或檸檬酸，矯味劑用量為制劑重量的0.8-4％。
10.權(quán)利要求9治療外感發(fā)熱的藥物組合物的制備方法，矯味劑選自甜菊甙和檸檬酸，甜菊甙用量為制劑重量的0.5-2.5％，檸檬酸用量為制劑重量的0.3-1.5％。
全文摘要
一種治療小兒外感發(fā)熱的藥物組合物，基本由連翹、淡豆豉、薄荷、荊芥、柴胡、梔子(炒)、大黃、青蒿、赤芍、檳榔、厚樸、黃芩、半夏和甘草制成，既能疏風(fēng)解表、又能清熱導(dǎo)滯，并具有抗菌、抗病毒、鎮(zhèn)痛作用，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明其療效優(yōu)于小兒雙清顆粒劑，對(duì)細(xì)菌性感染的降溫作用優(yōu)于小兒金丹，通便導(dǎo)滯作用不亞于小兒清熱導(dǎo)滯沖劑，口感良好，適宜嬰幼兒患者服用；本發(fā)明包括適合工業(yè)化應(yīng)用的制備方法，制得的各種口服制劑療效確鑿、質(zhì)量穩(wěn)定。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1733182SQ20051004151
公開(kāi)日2006年2月15日 申請(qǐng)日期2005年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月17日
發(fā)明者曹龍祥 申請(qǐng)人:江蘇濟(jì)川制藥有限公司