專利名稱：N的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種HIV-1非核苷類逆轉錄酶抑制劑N4-取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物及其制備方法，并將該衍生物與輔料組成藥物組合物，屬于衍生物類藥物技術領域。
背景技術：
獲得性免疫缺陷綜合癥俗稱艾滋病(Acquried immunodeficiency syndromeAIDS)，是由人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus HIV)引起的嚴重傳染性疾病。HIV是一種逆轉錄病毒，分為HIV-1和HIV-2兩種類型。HIV-1逆轉錄酶(reverse transcriptase RT)在病毒生命周期中起重要作用。病毒通過逆轉錄酶將單鏈RNA逆轉錄為雙鏈DNA，隨后病毒DNA迅速整合到宿主RNA中，從而完成轉錄、翻譯等整個生命周期。逆轉錄酶在病毒生命周期中的獨特功能使其成為抗病毒治療的重要靶點。逆轉錄酶抑制劑分為兩類核苷類和非核苷類逆轉錄酶抑制劑。核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)通過與底物的相似性，競爭性地與逆轉錄酶結合，從而阻斷病毒RNA鏈的延伸，作為鏈的終止劑而抑制酶的活性；而非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)則是通過與逆轉錄酶的作用底物三磷酸脫氧核苷作用位點的附近區(qū)域非競爭性結合，改變作用位點的構象從而抑制酶的活性。近年來，由于NRTIs類藥物副作用導致臨床應用的限制以及NNRTIs類藥物高效低毒的優(yōu)勢，人們開始更多地關注NNRTIs的發(fā)展，參見周婷，謝藍，HIV非核苷類逆轉錄酶抑制劑研究進展，藥學學報，2004，39666-672。
NNRTIs是一類結構差異很大，但作用機制相似的化合物。目前已發(fā)現(xiàn)幾十類特異性抑制HIV-1 RT的NNRTIs，包括HEPT類衍生物，TIBO類衍生物，BIRG類衍生物，BHAP類衍生物，TSAO類衍生物，苯并惡唑類衍生物，吲哚類衍生物，TTDs類，喹唑啉酮]類等，并且奈韋拉平(Nevirapine)、依法韋侖(Efavirenz)和地拉夫定(Delavirdine)三種NNRTIs己通過了FDA認證，用于治療HIV-1感染，參見徐玉文，趙桂森，抗艾滋病藥物研究進展，中國藥物化學雜志，2002，12119-124。
取代的噻吩[3，4-e][1，2，4]噻二嗪類衍生物(TTDs)化合物是一類新型的HIV-1RT抑制劑，符合RT-NNRTIs“蝴蝶”模型三維結構適配性的要求，參見德克勒克，非核苷類逆轉錄酶抑制劑治療HIV-1感染的前景，藥學雜志，1999，5426-45(Erik De Clercq，Perspectives ofnon-nucleoside reverse transcriptase inhibitors(NNRTIs)in the therapy of HIV-1 infection，I1Farmaco，1999，5426-45)，其結構式如下 QM96521
TTDs先導化合物QM96521(R＝H)和RT結合的構象模型很類似于Nevirapine，不但它們的稠合環(huán)的位置發(fā)生重疊，而且QM96521分子中N4位的氰甲基也模擬了Nevirapine分子中環(huán)丙烷基的空間位置。QM96521對HIV-1表現(xiàn)出較高的活性(QM96521，EC50和CC50分別為0.18和126μM，SI＝700)。研究發(fā)現(xiàn)該類化合物不僅對核苷類抗AIDS藥物AZT(3-疊氮脫氧胸苷)耐藥病毒株(ADP141)有抑制作用，而且對其它一些非核苷類逆轉錄酶抑制劑的變異和耐藥病毒株(L100I，K103N，V106A)也有一定的抑制作用。
基于以前的構效關系分析和分子模擬實驗，得知1，1，3-三氧-2，4-二氫-噻吩[3，4-e][1，2，4]噻二嗪環(huán)的2位和4位雙取代對于保持抗病毒活性是必需的，而N2位單取代則完全失去活性，同時在N4位側鏈上用含有π電子的基團取代也是必需的。雖然已經(jīng)建立了總體的構效關系，但是N4位單獨取代是否具有活性，而且是N2位還是N4位與噻吩并噻二嗪部分形成了“蝴蝶”構型仍然需要進一步研究。

發(fā)明內容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術的不足，具體地說針對N4位單獨取代是否具有活性，是N2位還是N4位與噻吩并噻二嗪部分形成了“蝴蝶”構型這兩個問題，提供了HIV-1非核苷類逆轉錄酶抑制劑N4-取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物及其制備方法和活性篩選結果，并提供了具有活性的N4-取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物的藥物應用。
本發(fā)明的技術方案如下1.N4-取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物本發(fā)明以甲基取代的吡唑環(huán)代替噻吩[3，4-e][1，2，4]噻二嗪類衍生物(TTDs)分子結構中的噻吩環(huán)，并保持噻二嗪環(huán)不變，4位取代基則為芐基、單取代芐基、雙取代芐基或乙氧羰甲基，由此設計合成了N4-取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫-吡唑并噻二嗪類衍生物，結構通式如下 R＝芐基、單取代芐基、雙取代芐基或乙氧羰甲基。
N4-取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物的合成路線如下
式中試劑為aN2H4·H2O/EtOH，b2N HCl，NaNO2，H2O，c△/甲苯，dNaH/RX，DMF。
2.中間體7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(4)的制備方法以1-甲基-5-磺酰胺基-4-吡唑甲酸乙酯(1)為起始原料，經(jīng)肼解得1-甲基-5-磺酰胺基-4-吡唑-甲酰肼(2)，再在亞硝酸溶液中進行疊氮化反應后得到?；B氮化合物白色固體(3)，由于具有爆炸性，所以沒有提純，經(jīng)紅外光譜鑒定，2148cm-1為N3的特征吸收峰。(3)在無水甲苯中加熱回流，經(jīng)Curtius重排反應成環(huán)生成母環(huán)7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(4)。
3.N4-取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物5a-5k的制備方法(1)合成將中間體7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(4)1個當量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保護下，慢慢加入2個當量的含60％的礦物油的氫化鈉，維持溫度低于10℃，加畢，攪拌15-20min，再慢慢加入1個當量的鹵烴。反應混合物于25-60℃繼續(xù)攪拌10-24h。冷卻后減壓蒸去溶劑。殘留物用快速柱層析分離提純。
(2)快速柱層析分離提純，洗脫溶劑系統(tǒng)二氯甲烷/甲醇。有機溶劑重結晶得到晶體。上述的鹵烴是溴芐、對溴溴芐、鄰溴溴芐；對氰基氯芐、鄰氰基氯芐、間氰基氯芐；2，4-二氯氯芐、對氯氯芐、對叔丁基氯芐、間氯氯芐或溴乙酸乙酯。
上述重結晶的有機溶劑是乙醇和乙酸乙酯/環(huán)己烷的混合溶劑。
表1本發(fā)明方法合成的目標化合物5a-5k的結構 4.目標化合物的體外抗HIV-1RT活性實驗(1)原理將HIV-1RT作用的模板包被在酶標板上，在最適酶反應條件和反應體系中，HIV-1RT可將含有Biotin-dUTP底物加到反應模板上，用鏈親合素標記的辣根過氧化物酶檢測酶反應產(chǎn)物中Biotin-dUTP摻入量來反映酶的活性。在反應體系中加入樣品可用于篩選該酶的抑制劑。
(2)方法樣品HIV-1RT臨用前溶于DMSO配成適當濃度，并用雙氧水作5倍稀釋，各5個稀釋度。樣品稀釋后加入含有Biotin-dUTP和基因工程靶酶的反應Buffer中，在最佳反應條件下孵育，以親合素標記的辣根過氧化物酶系統(tǒng)顯色，測定OD450值。以QM96521和Nevirapine為陽性對照。
表2化合物對HIV-1RT的抑制活性(單位μM/ml)
由表2可以看出，所合成的目標化合物(5a-k)具有一定的抑制活性，其中5c，5d和5g表現(xiàn)出較高的抑酶活性，IC50分別為50μM/ml、90μM/ml和80μM/ml(對照QM96521和Nevirapine的IC50分別為16.4，4.5μM/ml)。
活性研究表明，N4-取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物具有TTDs相似的活性，是結構新穎的HIV-1RT抑制劑，可作為的抗艾滋病藥物的先導化合物。
一種藥物組合物，含上述N4-取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物，N4-取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪類衍生物與輔料按常規(guī)比例混合，制成不同劑型的藥物。
所述N4-取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪類衍生物的應用，作為HIV-1逆轉錄酶抑制劑用于制備治療艾滋病的藥物。
具體實施方式
實施例1.中間體7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(4)的制備在100ml燒瓶中加入1-甲基-5-磺酰胺基-4-吡唑甲酸乙酯(1)5.1g(22mmol)，85％的水合肼3.8g(66mmol)和25ml乙醇，加熱攪拌回流10h，減壓蒸除溶劑和未反應的水合肼，殘留油狀物用無水乙醇重結晶，得白色固體(2)。將2.19g(10mmol)(2)溶于50ml 2N HCl中，慢慢滴加2ml的NaNO2(0.85g，12mmol)水溶液，維持溫度低于10℃，混合物在此溫度下繼續(xù)攪拌約2h，析出白色固體(3)，過濾水洗。產(chǎn)物由于不穩(wěn)定而沒有進一步提純，但其純度足以進行下一步的反應。將8.8g(40mmol)(3)加入100ml的甲苯中，加熱攪拌回流7h，反應畢，過濾析出的白色固體，乙醇重結晶得6.78g，產(chǎn)率84％，mp 216℃。
實施例2.2-芐基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5a)的制備將實施例1制備的中間體7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪1個當量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保護下，慢慢加入2個當量的含60％的礦物油的氫化鈉，維持溫度低于10℃，加畢，攪拌15-20min，再慢慢加入1個當量的和溴芐。反應混合物于28℃繼續(xù)攪拌10h。冷卻后減壓蒸去溶劑。殘留物用快速柱層析分離提純。洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(4∶1)，有機溶劑重結晶得到晶體。產(chǎn)率65％，白色固體，mp187℃(dec)(乙醇)。產(chǎn)物譜圖數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3430(NH)，3032(Py-CH)，1594(C＝O)，1342，1141(SO2).1H-NMR(DMSO-d6)δ7.29-7.18(m，5H，Ar-H)；7.09(s，1H，Py-H)；4.90(s，2H，CH2)；3.83(s，3H，CH3).13C-NMR(DMSO-d6)δ152(C3＝O)，138(C-1′)，128.4(C-7a)，128.2(2C，C-2′，6′)，127(2C，C-3′，5′)，126(C-4′)，125(C-4a)，123(C-5)，46(CH2)，37(CH3).MS(EI)m/z 292(M+1)。
實施例3.2-(對氰基芐基)-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5b)的制備，制備方法如實施例2，所不同的是將實施例1制備的7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和對氰基氯芐30-40℃反應12h，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(4∶1)，產(chǎn)率55％，白色固體，mp 244℃(dec)(乙醇)。產(chǎn)物譜圖數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3461(NH)，2236(CN)，1598(C＝O)；1338，1143(SO2).1H-NMR(DMSO-d6)δ7.74(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)；7.41(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)；7.12(s，1H，Py-H)；4.97(s，2H，CH2)；3.84(s，3H，CH3).13C-NMR(DMSO-d6)δ152(C3＝O)，144(C-1′)，132(2C，C-3′，5′)，128(C-7a)，127(2C，C-2′，6′)，125(C-4a)，123(C-5)，118(C-4′)，109(CN)，46(CH2)，37(CH3).MS(EI)m/z 318(M+1)。
實施例4.4-(對溴芐基)-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5c)的制備，制備方法如實施例2，所不同的是將實施例1制備的7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和對溴溴芐26℃反應10h，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(3∶1)，產(chǎn)率60％，白色固體，mp 240℃(dec)(乙醇)。產(chǎn)物譜圖數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3201(NH)，1593(C＝O)；1323，1136(SO2).1H-NMR(DMSO-d6)δ7.47(d，2H，J＝8.32Hz，Ar-H)；7.20(d，2H，J＝8.28Hz，Ar-H)；7.14(s，1H，Py-H)；4.85(s，2H，CH2)；3.82(s，3H，CH3).13C-NMR(DMSO-d6)δ152(C3＝O)，138(C-1′)，131(2C，C-3′，5′)，129(2C，C-2′，6′)，128(C-7a)，125(C-4a)，123(C-5)，119(C-4′)，47(CH2)，37(CH3).MS(EI)m/z 371(M+1)。
實施例5.4-(鄰溴芐基)-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，3-e][1，2，4]噻二嗪(5d)的制備，制備方法如實施例2，所不同的是將實施例1制備的7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和鄰溴溴芐25℃反應10h，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(3∶1)，產(chǎn)率56％，白色固體，mp 135℃(dec)(乙醇)。產(chǎn)物譜圖數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3189(NH)，3059(Py-CH)，1594(C＝O)；1324，1136(SO2).1H-NMR(DMSO-d6)δ7.62(d，1H，J＝7.96Hz，Ar-H)；7.27(t，1H，J＝7.36Hz，Ar-H)；7.17(t，1H，J＝7.42Hz，Ar-H)；6.99(s，1H，Py-H)；6.81(d，1H，J＝7.57Hz，Ar-H)；4.88(s，2H，CH2)；3.86(s，3H，CH3).13C-NMR(DMSO-d6)δ152(C3＝O)，136(C-1′)，132，128.7，128.4(C-7a)，127.8，127，125(C-4a)，123(C-5)，122(C-2′)，47(CH2)，37(CH3).MS(EI)m/z 371(M+1)。
實施例6.2-(2，4-二氯芐基)-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5f)的制備，制備方法如實施例2，所不同的是將實施例1制備的7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和2，4-二氯氯芐50-60℃反應24h，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(4∶1)，產(chǎn)率54％，白色固體，mp 250℃(dec)(乙醇)。產(chǎn)物譜圖數(shù)據(jù)如下
IR(KBr，cm-1)3206(NH)，1594(C＝O)；1327，1137(SO2).1H-NMR(DMSO-d6)δ7.61(d，1H，J＝1.79Hz，Ar-H)；7.35(dd，1H，J＝1.71，8.4Hz，Ar-H)；7.04(s，1H，Py-H)；6.84(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)；4.90(s，2H，CH2)；3.86(s，3H，CH3).13C-NMR(DMSO-d6)δ151(C3＝O)，135(C-1′)，132.7，132.0，128.8，128.4，128.3(C-7a)，127，125(C-4a)，123(C-5)，44(CH2)，37(CH3).MS(EI)m/z361(M+1)。
實施例7.4-(對氯芐基)-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5g)的制，備，制備方法如實施例2，所不同的是將實施例1制備的7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和對氯氯芐50-60℃反應24h，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(4∶1)，產(chǎn)率51％，白色固體，mp 218℃(dec)(乙醇)。產(chǎn)物譜圖數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3200(NH)，1592(C＝O)；1327，1135(SO2).1H-NMR(DMSO-d6)δ7.34(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.33(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.14(s，1H，Py-H)；4.86(s，2H，CH2)；3.82(s，3H，CH3).13C-NMR(DMSO-d6)δ152(C3＝O)，137(C-1′)，131(C-4’)，128.9(2C，C-2’，6’)，128.3(C-7a)，128.1(2C，C-3′，5′)，125(C-4a)，123(C-5)，46(CH2)，37(CH3).MS(EI)m/z 327(M+1)。
實施例8.2-(4-叔丁基芐基)-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(5i)的制備，制備方法如實施例2，所不同的是將實施例1制備的7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和對叔丁基氯芐50-60℃反應24h，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(4∶1)，產(chǎn)率51％，白色固體，mp 205℃(dec)(乙酸乙酯-環(huán)己烷)。產(chǎn)物譜圖數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3225(NH)，1591(C＝O)；1329，1135(SO2).1H-NMR(DMSO-d6)δ7.29(d，2H，J＝8.23Hz，Ar-H)；7.17(d，2H，J＝8.18Hz，Ar-H)；7.13(s，1H，Py-H)；4.83(s，2H，CH2)；3.82(s，3H，Py-CH3)，1.23(s，9H，-C(CH3)3).13C-NMR(DMSO-d6)δ152(C3＝O)，149(C-4′)，135(C-1′)，128(C-7a)，126(2C，C-2′，6′)，125(C-4a)，124(2C，C-3′，5′)，123(C-5)，46(CH2)，37(Py-CH3)，34(-C(CH3)3)，31(-C(CH3)3).MS(EI)m/z 349(M+1)。
實施例9.2-(乙氧羰甲基)-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，3-e][1，2，4]噻二嗪(5k)的制備，制備方法如實施例2，所不同的是將實施例1制備的7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和溴乙酸乙酯室溫反應10h，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(4∶1)，產(chǎn)率50％，白色固體，mp 300℃(dec)(乙酸乙酯-環(huán)己烷)。產(chǎn)物譜圖數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3441(NH)，3111(Py-CH)，1732(-CH2C＝O)，1602(C3＝O)；1360，1144(SO2).1H-NMR(DMSO-d6)δ7.22(s，1H，Py-H)；4.38(s，2H，-CH2C＝O)；4.08(q，2H，J＝7Hz，-OCH2CH3)，3.84(s，3H，Py-CH3)，1.18(t，3H，J＝7Hz，-OCH2CH3).13C-NMR(DMSO-d6)δ169(-CH2C＝O)，151(C3＝O)，128(C-7a)，125(C-4a)，123(C-5)，60(-OCH2CH3)，45(-CH2C＝O)，37(Py-CH3)，14(-OCH2CH3).MS(EI)m/z 289(M+1)。
權利要求
1.N4-取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物，其特征在于，結構通式如下 R＝芐基、單取代芐基、雙取代芐基或乙氧羰甲基。
2.N4-取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物的制備方法，其特征在于合成路線如下 式中，aN2H4·H2O/EtOH，b2N HCl，NaNO2，H2O，CΔ/甲苯，dNaH/RX，DMF，中間體4為7-甲基-1，1，3-三氧-2，-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪。
3.如權利要求2所述的N4-取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物的制備方法，其特征在于，中間體7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪4的制備方法如下以1-甲基-5-磺酰胺基-4-吡唑甲酸乙酯1為起始原料，經(jīng)肼解得1-甲基-5-磺酰胺基-4-吡唑-甲酰肼2，再在亞硝酸溶液中進行疊氮化反應后得到?；B氮化合物白色固體3，經(jīng)紅外光譜鑒定，2148cm-1為N3的特征吸收峰，?；B氮化合物3在無水甲苯中加熱回流，經(jīng)Curtius重排反應成環(huán)生成母環(huán)7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪4。
4.如權利要求2所述的N4-取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物的制備方法，其特征在于，具體操作步驟如下(1)合成將1個當量的中間體7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪4，溶于干燥的二甲基甲酰胺中，在N2保護下，慢慢加入含60％的礦物油的氫化鈉2個當量，維持溫度低于10℃，加畢，攪拌15-20min，再慢慢加入1個當量的鹵烴，反應混合物于25-60℃繼續(xù)攪拌10-24h，冷卻后減壓蒸去溶劑，殘留物用快速柱層析分離提純；(2)快速柱層析分離提純，洗脫溶劑系統(tǒng)為二氯甲烷/甲醇，有機溶劑重結晶得到晶體產(chǎn)物。
5.如權利要求4所述的N4-取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中的鹵烴選自溴芐、對溴溴芐、鄰溴溴芐；對氰基氯芐、鄰氰基氯芐、間氰基氯芐；2，4-二氯氯芐、對氯氯芐、對叔丁基氯芐、間氯氯芐或溴乙酸乙酯。
6.如權利要求4所述的N4-取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中的重結晶的有機溶劑是乙醇和乙酸乙酯/環(huán)己烷的混合溶劑。
7.一種藥物組合物，含有權利要求1的N4-取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物，該衍生物與輔料混合，制成不同劑型的藥物。
8.權利要求1所述N4-取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪類衍生物的應用，作為HIV-1逆轉錄酶抑制劑用于制備治療艾滋病的藥物。
全文摘要
一種HIV－1非核苷類逆轉錄酶抑制劑N
文檔編號A61P31/18GK1740179SQ20051004429
公開日2006年3月1日 申請日期2005年8月25日 優(yōu)先權日2005年8月25日
發(fā)明者劉新泳, 陳年根, 徐文方 申請人:山東大學